تحلیل داده ها در کارآزمایی بالینی

صفحه 1:
Issue in data analysis 

صفحه 2:
outline 1. Introduction 2. Fundamental Point 3. Which Participants Should Be Analyzed? 3.1 Ineligibility 3.2Nonadherence 4. Missing or Poor Quality Data 5. Competing Events 6. Composite Outcomes 7. Covariate Adjustment 

صفحه 3:
outline 8. Surrogates as Covariates 9. Baseline Variables as Covariates 10. Subgroup Analyses 11. Not Counting Some Events 12.Comparison of Multiple Variables 13.Use of Cutpoints 14.Meta-Analysis of Multiple Studies 15.Rationale and Issues 16.Statistical Methods 

صفحه 4:
=~ Issues in Data Analysis تحلیل داده ها معمول اسان و سر راست وبازمند رمان و تاش کم است.ولی با این وجود تحلیل دقیق نیازمند سرمایه گذاری در همه زمینه هاست. و باید با نگرانی و دقتی که در زمان جمع آوری و طراحی داده داریم تسیل رازانجام دشیم يحلل ناماس متیر ايان قا گرا که ورس برن ار کارآزمایی می شود. روشهای تحلیل که در اينجا بحث مى شوند بیشتر در فازهای پایانی کارآزمایی کاربرد دارند(فاز3و4).روشهای تحلیلی ف ممکن است در فازهای اولیه مطالعه تبر بکار روند که هدف از أن بدست آوردن اطلاعات و بینشی برای طراحی بهتر زیرگروههای آزمایش است. 

صفحه 5:
Ge) ۳ Fundamental Point در نظر نگرفتن تصادفی سازی برای شرکت کنندگان پا نتایج مشاهده شده از تحلیل زیرگروهها و یا متغیرهای پاسخ دیگر به نتایج اریب منتهی می شود.این اریبی می تواند از نظر بزرگی یا جهت مجهول باشد. 

صفحه 6:
Which Participants Should Be Analyzed? حتی کارآزمایی با بهترین طراحی و مدیریت ممکن است کاملا اجرا ‎é‏ ۱ نشود. ود منفاوت-درباره-شت کت ‏0 ترجیح می دهند بعصی از شرکت کنندگانی که معيارهاي ورود زا نداشته اند يا كاملا از يروتوكول بيروى نكرده اند را ان مطالعه حذف كنند ‏2- وقتى شركت كننده اى تصادفى سازى شد بايد در تحليل وارد شده و پیگیری شود. ‎intention-to-treat Lol -3 ‎ICH(International Conference on Harmonisation) ‏راهنمای‎ -4 FDA 5 ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 7:
ت اصطلاحات بکار رفته توسط 2۵۲0 و همکاراتش ساف طبفه بندی کردن شرکت کنندگان براساشس طبیعت و وسعت مشارکت 5 به لفرادی‌که 567660 شده لند مانند شرکت‌کننده های پنهانی-رلییکک ارآ زماییصادفیس ازی‌شده که همه معیا‌هایورود را ‎etd yn esteem Le,‏ ی رد ‎Goalies paler od + gwar begs 21g oe ۶۸۶ ‏دلیل مجرومیت‎ ‏مشارکت و یا عوامل تعیین کننده بیشماری که قبل از تصادفی سازی ارزیابی ‏ونر به شرکسکننده هایی‌که تخصادفی‌سازی‌شده لند ولی بطور عمد از تحلیل‌محروم مانده لن د گفته می‌شود. نکته اصلی در اینجا از قلم انداختن شرکت کننده هایی است که نتایج مطالعه را ‎ull‏ هی کنند.اگر شرکت كتزه ها ار مطالعه حارج شده باشند متفاعد گردن جامعه پرشکی برای باباس نبودن تحلیل بعهده محقق است كه امرى مشكل مى بانتند. ‎Which Participants Should Be Analyzed? 7 

صفحه 8:
: به عنوان یک ‎amt‏ کین تک ا ای ارف ار :دلایل زیادی برای انصراف(خروج) شرکت کنندگان از تحلیل وجود دارد Ineligibility(1 Nonadherence(2 Which Participants Should Be Analyzed? 8 

صفحه 9:
Ge) 1 Ineligibility ‏دوه تسلو مره صلاحیت ممکن است منجر به چند نوع خطا شودء‎ رستريسن.خطاهاى ديكر از تفسير اشتباه از مطالعات تشخيصى ‎yr‏ د دفترى مانند شنید نم عنال 2: ۱ در مطالعه اى از بين 649 نفر 64 نف رآنها بعلت عدم صلاحيت" از مطالعه خارج شدند. صنال 2 010085 6۵0۵6۲۵۲1۷6 63۳066۲ ب صورتق لفنیی | | اکترونیکی‌شرلیط صلاحینوا چک موكردند FIST. TT Participants ‘Should id Be Ai هیشتر فاقد صلاحیت بودند. 

صفحه 10:
GO é با در نظرگرفتن مراقبت های دقیق تر در زمانهای تصادفی تعداد شرکت کنندگانی که فاقد صلاحیت هستند به درصد بسیار کوچکتری کاهش می یابند. اخیرا سیستم های مبتنی بر ۷۷6۵و سیستم های صدای تعاملی ضبط صدا ‎sly (Interactive Voice Recording Systems)‏ کارآزمایی ها ی چند مرکزی و چند ملیتی بکار می روند. طراجی مطالعه ممکن است نیازمند ثبت نام در یک ذوره زمانی تعریف شده بدنبال 6۷6۳۴ های مقدماتی باشد. بخاطر این محدودیت زمانی اطلاعات مربوط به شرکت کنندگان واجد شرایط جمکن است در دسترس ناهد یاتصميم درست در آن زمان تبت نام از آنها باشد.(6.کارآزمایی بتابلاکر) وضعیت پیچیده بر ژمانی رخ می دهد که اطلاعات مورد نباز برای ثبت نام تا ساعت ها و یا بعد از گذشت روزها بدست نیاید و هنوز طراحی مطالعه نبازمتد شروع مداخله قیل ‎ol jl‏ است,(6.بروپراتولول) Which Participants Should Be Analyzed? 10 

صفحه 11:
‎aga‏ آی از بآباس صلت خروج شرکت کتنرگان فاقد صلاعیت در یک کارا مایی که 2006 5۱۱00۷۲۵ را با دارونما در شرکت کنندگانی که دچار حمله قلبی شده بودند مقایسه می کرد ‎ ‎Table 17.1, Mortality by study group and eligibility status in the Anturane Reinfarction ‎Trial ‎Percent Percent Percent ‎Randomized mortality Ineligible mortality Eligible mortality Sulfinpyrazone 813 1 38 263 ۰ 5 83 Placebo 816 10.9 33 121783109 ‎Which Participants Should Be Analyzed? 11 ‎ ‎ ‎ 

صفحه 12:
om, ۴ G i سیاست های طراحی آزمایش مربوط به انصراف افراد ارائه شده توسط 6۱0 و همکارانش سیاست اول: از شرکت کنندگان ثبت نام بعمل نیاید تا تست های تشخیصی همه معیارهای ورود را که بدقت چک شده اند را تثبیت کنند. سیاست دوم : به افرادی که بعلت تشخیص اشتباه ثبت نام کرده اند در صورتی اجازه خروم داده می شود که تصمیم به کناره کبری مبتی بر داده ای چمع آوری شده قبل از ثبت نام باشد. سیاست سوم: به افرادی که بعلت تشخیص اشتباه ثبت نام کرده اند بهیچ عنوان اجازه خروج داده نمی شود. این سیاست ها همیشه معتبر است چون در آن محقق به مقایسه دو گروه تصادفی که در 0256۱106 قابل مقایسه بودند می پردازد. - هر تصمیمی پس از خروج شرکت کنندگان از یک گروه مطالعه باید کور باشد Which Participants Should Be Analyzed? 12 

صفحه 13:
اشتباه ثبت نام کرده اند در 0 بکناره گری مبتنی ابر داده های جمع آورى شده قبل از ثبت نام سياست سوم: به افرادى كه عنوان اجازه خروج داده نمى شود. - اين سياست ها هميشه معتبر است چون در آن محقی تصادفی که در 0256۱106 قابل مقایسه بودند می پردازد. Which Participants Should Be Analyzed? 13 

صفحه 14:
=~ sa! Nene) @ - هرسیاستی برای خروح افراد باید در پروتوکول مطالعه قبل از شروع مطالعه بیان شود. - تصمیم واقعی برای خروج شرکت کنندگان خاص باید بدون دانشی درباره ‎eileste lta‏ اد - خروج بايد در اوایل دوره ‎follow Up‏ 90 گیرد قبل از اینکه متغیر پاسخ لح دهد و بين محفق و قرد شركت كتتده براى جروج تال داد سور کیره قواتین خروج نايد مبتدى بر داتس حاصل از نتابج مطالعة باشد. ا ددر رت عا ل ل ا ك0 6 ها در شرکت کننده هایی که انصراف داده اند بين گروها متفاوت باشد ابن سوال مطرح مى شودهآيا باياس در تصميم براى خروج شرکت کنندگان Which Participants Should Be Analyzed? 14 

صفحه 15:
Nonadherence دم پاسندی ‏ دا تجویز شده پا رتم کرو كل ار دلیل ‎De‏ ‏كردن افراد از تجزيه م J تصمیم به عدم پاییندی به مداخله ممکن است توسط: 1-شرکت کنندگان 2-پزشک مراقبت های اولیه BS See Gib gies Which Participants Should Be Analyzed? 15 

صفحه 16:
Ge) 7 دلایل پاسند نبودن به مطالعه: -عوارض جانبی در گروه کنترل یا مداخله -از دست دادن علاقه شرکت کنندگان یا درک منافع -تغییر در شرایط زمینه ای شرکت کنندگان و. © عدم بابيندي در نتايج كاز آزمايى بر مقايسه يذيرى بين كنترل و مداخله تأثيز مى گذارد و کارآزمایی را ضعیف تر ازاون چیزی که برنامه ریزی شده است ميسازد . * خارج کردن شرکت کنندگان از تجزیه و تحلیل بعلت پایبند نبودن باعث بوجود آمدن باياأس ميشود. * مهمترین دلیل پایبند نبودن افراد به مداخله مربوط به مداخله است. تعریف عدم پایبندی می نواند در تحلیل ناثیر ذاشته باشد Which Participants Should Be Analyzed? 16 

صفحه 17:
=> se ‏رب‎ @ منال: دریک کارآزمایی که درباره بیماران مبتلا به سرطان سینه انجام شد.یک رژیم درمانی پیچیده را با دارونما به عنوان داروی کمکی بعداز عمل جراحی مقایسه کردند و ‎(disease-free survival)s lox jl syle sl,‏ را به عنوان پیامد اصلی در نظر ‎filled circle - Good (>85%);‏ Method | Method 100 filled triangle - Moderate (65-84%); Open circle - Poor (<65%) 80 2 60 ۶ 8 20 - ۱۱5۸89 - 0 6 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 ‘Years Postmastectomy Which Participants Should Be Analyzed? 17 

صفحه 18:
om, ۴ G i - نوع شرکت کنندگانی که در گروه ‎control 5 intervention‏ از مطالعه خارج مى شوند مختلف هستند و در تجلیل گروههایی از پاییندی های غیر قابل مقایسه نتیجه می شوند. - پایبندی یک پاسخ به مداخله است.اگر شرکت کنندگان به یک مداخله پایبند باشند مقایسه ضعیفی با شرکت کنندگان در گروه کنترل دارند. - عدم پاسندی های محدید با متوسظ را با آفزایش حجم نمونه می توان جبران کرد Missing or Poor Quality Data درمواردی که شرکت کنندگان فادر به حقظ برنامه درمانگاه نباشند.قادر به انجام با عهده گرتن روشها با تالیت خاص تيسق وبا در مواردی بيكيرى شرکت کنندگان امکان پذیر نباشد برای پاسخ های مختلف داده گم شده پیدا ‎RUBIA aoe‏ از داده های گم شده تصادفی : در صورتی که داده ها با دلابل ‏غیرمرتبط با اندازه هایی که مشاهده شده اند گم شده باشند در اینصورت «داده ها کاملا تصادفی گم شده اند». ‎18 ‎ ‎ 

صفحه 19:
۳ ت 1)خارج کردن شرکت کننده هایی با این دادها بطور کامل از تحلیل است. 2( "۱۳00۱۳۵" (نسبت دادن یا پرکردن داده های گم شده بطوریکه امکان انجام تحلیل (G82. ‏روشهای‎ :جایگذایک لا جایگذاری های ‎(multiple)alfuz‏ 394 تر از جایگذاری های چم سبعم ههب#خرين مقدار مشاهده شده بيشين اسكمده ار مقدار سوسط راد همه شركت کنندگان با داره های موجود استفاده از روشهاى ركرسيونى براى بيش بينى داده ‎ats‏ های چندگانه با استفاده از روشهای ركرسيونى و انجام تحلیل های استاندارد برای هر چرخه Missing or Poor Quality Data 19 

صفحه 20:
Ge) ۳ بهترین راهکار ارائه شده : انجام تحلیل هایی برای روشهای مختلف جایگذاری.درصورت توافق نظر از نتایچ بدست آمده , ‎Ga‏ توان تتایع بدست آمده را منطقی تلقی کرد؛همه تحلیل ها باید انجام شوند نه فقط یکی از نتایج كه ارجح تر است در آزمایشات طولانی مدت شرکت کنندگان ممکن است 0۱۱0۷۷-۵۳] ‎lost to‏ شوند که در اینحالت وضعیت شرکت کنندگان با در نظر گرفتن هر متعیر پاسحی مق مک است قادر نباشد هر اطلاعاتی درباره بعضی از انواع متغیرها ی پاسخ بدست آورد (6.فشار خون) اگر تعداد شرکت کنندگانی که ۵ا-/0۱۱0۷] 10 ۱05۶ می شوند در گروههای مطالعه متفاوت باشد در تحلیل دادم ها باباس يوجود من ابد ترصوري برابرف هم ممكن بست اناس بوجو يايد جون دلابل متعددى وركير مسقل Missing or Poor Quality Data 20 

صفحه 21:
3 ت Competing Events ۵ وقایع رقابتی آنهایی هستند که مانع ارزیابی متغیر پاسخ اولیه می شوند.آنها می توانند با کاهش شرکت كننده هاى 25750 ‎follow-up sly‏ توان کارآزمایی را کاهش دهند. ۰ اگر مداخله روی وقایع رقابتی هم تأثیر بگذارد باعث بوجود آمدن بایاس می شود. 9 تا ما تن اس یت ول جاع دك أو عار اس مرگ بعلت سکته قلبی یامرگ ناگهانی نسبت به مرگ و 1 كيرت مرك آر کت وی که الق متیر کرف ار 0 + نيست مى تواند نتايج را رقيق (كم توان كند.) Competing Events 21 

صفحه 22:
© 0 مثال: داروی مورد مطالعه ممکن است ‎wld Sho 9 wil (antiarrhythmic) wots] x2‏ تاگهاتی به عنوان متفیر پاسخ در ‎ais 8 pbs‏ شود.علل 581 ‎stile S50‏ سرظان و تصادفات بعنوان وقابع رقابتی در نظر گرفته می شوند خقی؛اگر متقیر پات علتك:خاصن مرگ و هیر قباشة مرک معکن است, یک عامل در تجزیه و تحلیل مورد استفاده قرار گیرد.اين موضوع در مطالعات طولانی مدت برای افراد مسن و پا جمعیت های در معرض خطر زیاد اتفاق می افتد.اگر شرکت کننده ای بمیرد اندازه های بعدی گم شده محسوب می شوند Competing Events 22 

صفحه 23:
Composite Outcomes در سال هاى اخير بسیاری از کارآزمایی هایی که مورد استفاده قرار گرفته اند ترکیباتی از پیامدهای بالینی و پیامدهای دیگری بوده اند که بعنوان 60۳0005166 ۷۵7۵06 ۲6500056 مورد استفاده قرار می گيرند. انگیزه های انجام اینکار: 1)افزایش نرخ رویدادها و بنابراین کاهش حجم نمونه 2)داشتن فرض علت مشترک و بنابراین دریافت یک تخمین کلی از اثر 1 در استفاده از برآمدهای 0۳۳0۵05/06 چالش وجود دارد. -مولفه ها ممکنه وزن یا اهمیت بالینی یکسانی نداشته باشند مخصوصا اگه بعنوان 6 های بیزحمت وارد تحلیل شوند هت نات است در جهت مخالف باشند وبا حداقل در نشان دادن اثر مداخله سازگار Composite Outcomes 23 

صفحه 24:
=~ 4 مثال: اكر 01700516© مركى.سكته قلبى,ءنارسايى قلبى يا مغزى بسترى شده در بيمارستان باشد. در تجزيه وتحليل مرى با سكته قلبى يا مرى با نارسايى كلب و مفرق يسترى بقدة در بتمارستان را مورد تررنى قرار فى دهيم در اینحالت همه 6۷606 ها در یک جهت هستند ولی هميشه اینگونه نیست. ۷۵۲2016 ۲65۵۵056 60۳0۵056 باید با احتیاط مورد لستفاده قرار گیرند و ف قط ضامل‌آن‌دسته از حولفه هایی‌هشتند که دارا: اهمیتب النیف راوان‌و پاسخ هایپ یش ب ینیب رایف رض‌های‌عملکرد Composite Outcomes 24 

صفحه 25:
Covariate Adjustment - هدف از کارآزمایی بالینی داشتن گروههای مطالعه ایست که مقایسه پذیر هستند بجز برای مداخله که قراراست مطالعه شود. - درصورتى كه 300010123681007 صورت گرفته باشد همه عاملهای پیش بینی کننده نباید کاملا 0۵۱3066 باشند مخصوصا در مطالعات کوچکتر. در هر موردی ‎sl VS po wi we sl» covariate adjustment‏ اختلافات مورد استفاژه فرار كيرد ولى براق حذف كردن أبن اثرات مناسب نيسك؟ Covariate Adjustment 25 

صفحه 26:
=~ x ‏رب‎ 1 اگر 0۷3۲1366 ها هم بستگی بالایی با 0۱0۲60۳06 داشته باشند تحلیل حساسی را تولید می کنند. نوع 0۵۷۵۲۱۵۲6 که قراره اصلاح شود :نوع تعدیل بستگی دارد ‎a‏ نوع متغیر پاسخ که قراره آنالیز شود اگر نوع 0۷3۲126 گسسته و یا پیوسته (تبدیل می شود به متغیر فاصله ای و گسسته)باشد تحلیل ‎iol we "Stratified" | yl‏ ‎bare adlhasle ori 4S, : stratified analysis‏ به گروهها و لیه های کوچکتر و همگنت رت قسیم میشوند ‎Covariate Adjustment 26 

صفحه 27:
=> se ‏رب‎ @ مقایسه گروههای مطالعه درون هر لایه صورت میگیرد و سپس متوسط همه لایه نتایج خلاصه ای بر متغیر پاسخ است اک با نم فره مار \ منتل هنزل ‎JS] Stratified analysis‏ پیوسته باشد به فرم تحلیل ‎Lol: ‏یک 6۷60۲ متغیر‎ elo ‏كوا‎ ae ‏پاسخ اصلی بانند روش آنالیز بقا‎ ‏0۷۵26 ها باید در 9256۱06 اندازه گرفته شوند.ب جز عولملی‌مانند سره جسو نراد هرا متفیزیکه بعداز آغاز مداخلة انداية كرفته شود نايد بعنوانمتغیر پاسخ در نظر گرفته شود. ‎ ‎ ‎Covariate Adjustment 27 ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 28:
G) NDC Ss Surrogates as Covariates SURROGATE OUTCOMES ule sl outcome sly le SURROGATE OUTCOMES VS cJb,> ‏اصلى منافع‎ outcome KG ‏معنی دار ژنتیکی پا پزشکی اندازه گیری می شوند.‎ ‏بالینی را اندازه گیری می کند در مقابل ۵60۳06 5۱1۳۲۵9366 ها پیشرفت با‎ ‏وسعت بیماری را اندازه گیری می کنند.‎ یک 0۱60۳۱6 5۱1۲۲۵9816 خوب نیازمند اینست که بطور متقاعد کننده ای با پاسخ های بالینی اصلی همبستگی داشته باشند به همین دلیل می توانند بعنوان یک جایگزین مناسب بکار روند. محققان زمانی ‎IS L surrogate outcome Si‏ 2 برند که ۷۲60۲06 اصلی هزینه و زمان خیلی زیادی ببرد و به سختی اندازه گیری می شود.(کا۲۵ ‎Clinical‏ ‎(a methodologic perspective‏ Surrogates as Covariates 28 

صفحه 29:
مثال: در یک مطالعه گزارش داده شده است که شرکت کنندگانی که کاهش زیادی در کلسترول سرم دارند بهبودی بالینی بیشتری دارند. با این وجود کاهش ول نا حد زيادي به باببتدى اقراد به وزيم مداخله يستكي دارد 3 همانطور که قبلا گقته شد پایبندی در یک گروه با گروه دیگر متفاوت است.تحلیل هابی که رای :یایند می ‎veo whl dar‏ شود شنت نو تخنیا ‎N=997‏ Mortality= 110۲۲۵۱۱۲۷ 220.6 Surrogates as Covariates 29 

صفحه 30:
<250mg/dl <=250 <250mg/dl <=250 Baseline mg/dl mg/dl cholester ol Mortality 20.0% 17.5% 19.9% 20.6% ۳ A insignificant Surrogates as Covariates 30 

صفحه 31:
Ge) 7 Table 17.4 Percent 5-year mortality in the clofibrate group, by baseline cholesterol and change in cholesterol in the Coronary Drug Project Baseline cholesterol <250 mg/dl >250 mg/dl Total 20.0 17.5 Fall in cholesterol 16.0 18.1 Rise in cholesterol 15.5 بهترین نتیجه در گروه دارو در شرکت کنندگانی ظاهر شد که کلسترول پابه پایینی داشتند و کاهش بافت وبا در آنهایی که کلسترول پایه بالایی داشتند و افزايش يافت.بايندى از راههاى غيرقابل انتظار روی 6 تأثیر می گذارد وبرای جانشین پایبندی نیز همین شرایط برقرار است. Surrogates as Covariates 31 

صفحه 32:
Ge) ۳ , های رگرسیونی هازارد نسبی (۵۵6۱ ‎(Cox proportional hazards regression‏ , تحلیل دلده های بقا به 0۷۵۲1216 ها احازه می دهند که با زمان تغییر کنند (یک راه برای تعدیل ندی و سطوح پاسخ است) Baseline Variables as Covariates ۰ برای مطالعات بزرگ تصادفی سازی طبقه بندی شده توصیه نمی شود زیرا تعادل کلی هميشه بدست می آید. * اگر در تصادفی سازی طبقه بندی بکار برده شود تجزیه و تحلیل باید طبقه بندی شده باشد. ۶ در چنین مواردی تجزیه وتحلیل شامل نه فقط آن دسته از 00۷۵۳/366 هایی باشد که در بین دو گروه متفاوتند بلکه باید شامل آنهایی نیز باشد که در طول تصادفی سازی طبقه بندی شده اند. اگر در تصادفی سازی هیچ طیقه بندی ای صورت نگرفته باشد تعلبل نهابی کم نر پیچیده است و فقط شامل 0۷۵71216 هایی است که در عدم تعادل نقش دارند یا منافع خاصى در اربياط با نتايج دارند. * تصادفی سازی منجر به تولید گروههای مقایسه پذیر برای ‎awl slCovariate‏ ‎oy‏ 5 2 ‎Baseline Variables as Covariates 32‏ 

صفحه 33:
اثر متقابل 60۷3/1286 و ۳6۵0۳۱60۴ وقتی تعریف ‎no‏ شود که پاسخ به درمان براساس مقدار (ارزش) 60۷۵/66 متفاوت باشد دیدگاه 06۷0 درباره اثر متقابل 60۷۵7۵46 و 6۵0۳06۴ : 1 اثر متقابل کمی 2) اثر متقابل کیفی Baseline Variables as Covariates 33 

صفحه 34:
a Quantitative Response Rate x دهد که میزان اثر درمان با 0۷۵/1۵16 ها Baseline Variables as Covariates 34 

صفحه 35:
Qualitative ov Response Rate 6 است. Baseline Variables as Covariates 35 

صفحه 36:
SO 0 Subgroup Analyses درحالی که تحلیل کواریانس یا تحلیل طبقه بتدی شده همه مقایسات ‎outcome‏ ‏های اصلی متغیرهای ‎baseline‏ )| انجام می دهد یکی دیگر از روشهای معمولی تحلیل زیرگروهها پا تقسیم بندی شرکت کننده های ثبت نام کرده است. در اينجا محقق مقایسه ببن گروه کترل و مداحله را درون یک با ببشتر زبرگروه خاص تسبت به همه مقایشات را مدظر قرار می دهد ee ee ee ee ۶ وفتی تعداد زبر گروهها افزایش می یابد با توجه به مقایسات متعدد شانس یافته ها افزایش مي یابد. < رسته بندی کردن شرکت کننده ها براساس متغیر 0۱0660۳06 به نتایج اریب منتهی می شود.فقط عوامل ۵356106 برای تعریف زیرگروهها مناسب هستند. Subgroup Analyses 36 

صفحه 37:
1) فرضیه های زیر گروه ممکن است در پروتوکول مطالعه مشخص شود 2) اگر آزمون معنی داری روی تعداد زیادی از زیرگروهها انجام دهیم باعث افزایش نتایج مثبت کاذب (005[۷6 56ا؟) می شود. 3 زبرگره‌ها ممكنة مربوط به زيرك روههات اشنافت شد از فبل باشد (مشکلی كه اينجا رخ مى دهد مربوط به مقايسه يذير بودن تعريف هاست) tas Sj ons sla Se ‏<نتايج مشابه بدست آمده در چندین مطالعه‎ ‏<وابستگی (تناسب) داخلی درون یک مطالعه‎ خلاصه تحلیل زیرگروههارمهم است :و آنهارباید با استفاده ازرداده‌های Subgroup Analyses 37 

صفحه 38:
=> x ‏رب‎ 1 Not Counting Some Events در مطالعات پیشگیری در شمردن 6۷6۲۲ هایی که در دوره ‎follow UP‏ بلافاصله بعد از تصادفى سازى(05161300101236105م ‎orlue (immediate‏ شده اند حساسيت نداريم. مثال : در یک آزمایش پیشگیری سرطان شرکت کنندگان بصورت تصادفی در دو گروه ویتامین و دارونما قرار گیرند 6۷6۴ های سرطان بلافاصله بعد از تسااتی سازی مساهه شده اه قابل پیشگری مستند رمانی که ‎ile ple‏ سرطان را قبل از ورود دارد.زيرا مداخله نمى تواند از اين حالت جلوكيرى كند و ث آذ طراحی باعث کم شدن ‎oa. hei‏ شود آثرمنفن-نداخلات که-ممکن است:پسبرعت خود را نشان دهد.پا این روش :به آسانی نادیده گرفته شود Not Counting Some Events 38 

صفحه 39:
Goo) 1 یک حالت افراطی از حذف 6۷60۲ های اولیه در کارآزمایی های جراحی است. شرکت کنندن های اختصاص یافته به این روش ممكن است در خطر بالاتری از مرگ یا وقایع بازگشت ناپذیر باشند. این خطرات اولیه برای شرکت کنندگان بخشی از اثر کلی مداخله است و نباید از تجزیه و تحلیل حذف شوند؛ برخی از کارآزمایی ها قوانین شمارش مختلف تعریف شده ای برای شرکت کنندگانی که یکبار در مطالعه شرکت کرده اند و يا به بعضی سطوح عدم پایبندی رسیده اند دارند. برای مثال: در یک کارآزمایی ۸8 پيشنهاد داد که هیچ 6۷6۳۲ ی 7 روز پس از عدم مصرف داروی مطالعه نباید بحساب ‎wad‏ مشخص نیست که چه طولی از زمان برای حذف 6۷6۳۲ ها برای از بین بردن باياس مناسب ات Not Counting Some Events 39 

صفحه 40:
Gee) 0 Comparison of Multiple Variables بسیاری از کارآزمایی های بالینی دارای بیشتر ازیک متغیر پاسخ هستند و بقینا چندین متغیر پایه اندازه گیری می شوند.و بنابراین تعدادی مقایسات آماری انجام می شوند که شامل آزمون برای اختلاف در ویژگی ‎baseline slb‏ مانند تحلیل زیرگروهها. در مواردی که آزمون های آماری بصورت شانسی معنی دار مي شوند در تفسیر نتایج بايد با احتیاط عمل کرد یا سطح اطمینان محافظه کارانه تری را بكار برد. 1 کاهش سطح اطمینان باعث کم شدن توان کارآزمایی می شود که یک راه مقابله با آن افزایش حجم نمونه است. بطور تقریبی اگر محقق ‏ مقایسه داشته باشد هر مقایسه باید در سطح معنی داری 3/1 ساخته شود.(تصحیح بنفرونی) تصحیح بنفرونی در کنترل یک سطح کلی یا میزان خطای مثبت کاذب محافظه کارانه عمل می کند. Comparison of Multiple Variables 40 

صفحه 41:
2 i منطقی تر است که اندازه نمونه را برحسب یک متغیر پاسخ اصلی (محدود كردن تعداد مقایسات) بدست آوریم و در بیان نتایج معنی داری برای مقایسات دیگر با احتياط عمل كنيم. زوشها قكتترل ستلح معتى دلرى: فرض ميكنيمكه بطور مختصر (1] فرض بايد امتحان شود كه شامل نتايج جندكاقه زيرك ررههاى چندگانه و یا ترکییات چدگانه است هدف کنترل سطح کلی »ه است. Comparison of Multiple Variables 41 

صفحه 42:
Ge) 7 Holm procedure » P(1)> p(2)> ...> p(m) ‏لدم‎ H(1), H(2), ..., H(m) reject H(1), if p(1) > a/m. If and only if H(1) is rejected can we consider the next hypothesis H(2) can be rejected if p(2) > a/(m — 1). Comparison of Multiple Variables 42 

صفحه 43:
در روش ۲۷۵/0 می توان فرضیات ر/ براساس اهمیتشان مرتب کرد.مثلا مهمترین فرضیه (۸۷1 ‎eae‏ رد می شود که 0-۷316 مربوط به آن کمتر از 51 باشد وبهمین Hochberg procedure names ‏نیازمند اینست که ۲۱ فرضیه از قبل مشخص باشند‎ . ‏<(1)م‎ p(2)> ...> p(m) mae H(1), H(2), ..., Him) ‏این روش اجازه می دهد که تمام فرضیه ها رد شوند اگر 3/0 ۶ (6)177. اكر اين‎ 0) - 1( ۶ ‏حالت رخ ندهد پس 1-(7 فرضیه باقی مانده رد می شوند اگر‎ (1 - 2/109 این فرایند برای همه 0 فرضیه ادامه مي بابد تا رد صورت گیرد و یس متوقف ‎boil) oo‏ Comparison of Multiple Variables 43 

صفحه 44:
Ge) ۳ هر کدام از اين روشها الگوی رد یکسانی را نمی دهند بنابراین مهم است که از کدام روش استفاده می شود Use of Cutpoints شکستن متغیرهای پیوسته به دو رسته برای مثال با استفاده 51 ‎Cutpoint‏ ‏معمولا در تحلیل داده ها انجام می شود. اگر ۲۵010۴ بوسیله داده ها پیشنهاد شود می تواند گمراه کننده باشد. Use of Cutpoints 44 

صفحه 45:
om, G ii Tuble 17.6. Differences in pre-and posterapy Near rae, i beas per minute (HR), fr groups ‏ثا‎ ‎Observation B ‏مت‎ hunter ‏عاسم‎ Pow HR Changein HR ۳۵ Poa HR Change in HR 1 7 72 0 72 70 2 2 4 B 1 n 6 3 The average 3 7 7 6 15, 7 1 changes 4 8 27 5 2 n 3 5 70 66 4 7 7 = between 6 2 %6 4 a 78 ‏ی‎ 7 n n ° 7 9 2 groups A and & 8 8 76 2 70 74 4 are not 5 n 9 ۳ 3 3 1 1 10 7 7 7 020 4 sufficiently 1 2 70 6 3 3 different from 2 2 7 4 2 2 a 0 7 2 2 2 n 1 each other 14 73 79 ‏مو‎ 72 6 3 = i 15 76 %6 ° nom 8 (p = 0.75) using 16 4 76 ‏و‎ 7 7 4 2 17 7 o 2 7 2 2 5 18 72 a 1 15 15 0 standard test 19 os 2 “a n 70 1 20 7» %5 3 7 4 4 2 76 76 03 15 5 3 2 7 a 7 7 72 2 76 70 6 7 7 ° 45 

صفحه 46:
om, ۴ G ii اگر اين دادها با تقسیم شرکت کنندگان به دو گروه «باپاسخ» و «بی پاسخ» با توجه ‎a‏ میزان کاهش ضربان قلب دوباره تحلیل صورت گیرد نتایج متقاوت خواهد بود “able 17.7. Comparison of change in han ate ‏تمدق‎ 4 Group B up A versus by tree choices of cup این مثال نشان می دهد ‎wo Cutpoint 52 puss L oS‏ توان سطح معنی داری کمتر از 005 را مشاهده کرد وقتی که واقعا بنظر نمی رسد که تقاوتی وجود دارد: 46 

صفحه 47:
47 GO 7 Meta-Analysis of Multiple Studies متاانالیز: بکارگیری روش های آماری خاص برای خلاصه کردن نتایج مطالعات مستقل جهت یافتن دقیق ترین شکل رابطه بین متغیرهای مورد بررسی با توجه به مستندات موجود اغلب در یک منطقه از تحقیقات بالینی ,چندین کارآزمایی مستقل که بعضی از آنها ممکن است آزمایشات بزرگ چندمرکزی باشند در طول یک دوره از چند سال انجام می شوند. بعضی از آنها ممکن است خیلی کوچک باشند و به عنوان مطالعات 00ا[0 برای مطالعات بزرگتر پس از آن استفاده شوند. محققان از تغییر پذیری رشته های پزشکی اغلب احساس میکنند مجبورند ‎ob‏ هاى تدمعى در آرمایسات مشاه را با استاده از شرکت کننده ها و استرائزى مشابه براق مداخله مرور كللذ و يراق رسيدن مه اجماع در تایه كلى سعى مى شود 

صفحه 48:
Ge) ۳ Rationale and Issues مهمترین دلیل برای انجام متاآنالین با مرور سپسستمانیی بدست آوردن برآوردهای دقیق تر از اثرات مداخله و افزایش توان برای مشاهدات کوچک است.دلیل دیگر ارزیابی تعمیم نتایج در سراسر آزمایشات ,جمعیت ها و مداخلات خاص است. یک رویکرد معقول در متا آنالیز اینست که بسیاری از جنبه های طراحی را روی خلاصه همه داذه های موجود پایه ریزی کنیم که!شامل تعریف هایی از مداخله: جمعیت ‏ میزان های باسح کروه کنترل . انداره مورد انتظاز اثرات مداخله و طول دوره 0:ا-0۱۱0۷۷]است. متا آنالیز ترکیبی از نتایج شرکت کنندگان مشابه ارزیابی شده بوسیله پروتوکول و مداخلات مشابه است ایده ال ترین متا آنالیز تجزیه و تحلیل استانداردی از آزمایشات چندمرکزی بزرگ است که بوسیله مراکز بالینی طبقه بندی شده آند. Rationale and Issues 48 

صفحه 49:
Ge) 7 در متا آنالیز تفاوت های با اهمیتی در درمان واقعی,جمعیت مطالعه, طول مدت ۲۵۱۱0۷۷-۱۷۲ ,اندازه گیری 0۳96لاه ها و کیفیت داده ها وجود دارد. مهم: همه مطالعات انجام شده باید در دسترس باشد مثال : 8۳۵6۲9 مروری از 7 متا آنالیز درمورد آزمایشات کاهش چربی فراهم کرد. هر مقاله معیازهای ورود مختلف مانند تعداد شرکت کنندگان با درجه کاهش گلسترول را نشان دادند. 7 ایکا و استفاده ‎ooo Sia‏ پرو کول آرمایسات ‎Fadl‏ ‏سوالات و معبارها بايذ از قبل بان شود 49 

صفحه 50:
Ge) 7 انواع بایاس در مطالعات متاآنالیز: 1- بایاس انتشار همه کارآزمایی هایی که شروع می شوند تمام نمی شوند یا منتشر نمی شوند و آزمایشاتی که منتشر می شوند با احتمال زیاد مثبت هستند(05->0) آزمایشاتی که به ای عدم تفاوت منجر مى شود كمتر منتشر ميشوندء 2- بایاس محقق به این بستگی دارد که چه متفیر های ۱0160۳06 گزارش داده می شوند. چند مشکل: متاآنالیز معمولا یک 0-۷۵۱6 در نتایج قرار می دهد ولی باید با احتیاط استفاده شود. ممکنه مطالعه ای از بین رفته باشد. کیفیت داده ها ممکته از مطالعه ای به مطالعه دیگر متفاوت باشد. داده ها از بعضی مطالعات ممکنه ناقص باشند با حتی نتوان آنها را به رسمیت outcome sla ‏و مير و ... نايد نراق مقا باليز مهرد استفاده هران‎ 

صفحه 51:
Ge) 3 Statistical Methods یکی از روشهای عمومی متاآنالیز ترکیب موفقیت ها و شکست ها بوسیله گروه مطالعه در آزمایشات جدا است.یکی از روشهای ارائه شده توسط to summarize each study with an odds ratio, or a relative risk, along with a 95% confidence interval Result Group Ss 3 TOTAL Treatment a 0 a+b Control 9 4 ‏جع‎ ‎TOTAL, m 51 

صفحه 52:
Gs) @ .هر مطالعه میزان موفقیت در گروه کنترل و مداخله را باهم مقایسه می کند میزان‌موفقیندر گروه مداخله (۶) | میزان‌موفقیتدر گروه کنتر(0ع) ‎Pl= ala + b)‏ | 4 +ع)ه دعم ‎RR = Pi/PC RR=a(c + d)/B(c + d)‏ ‎OR=ad/bc‏ قه [ للج الاجم الكفغ ]مكو ‎the 95% confidence interval is‏ 52 

صفحه 53:
=~ x ‏رب‎ 1 Example single estimation of the OR be obtained,combining all studies. 523 

صفحه 54:
=~ sa Go a (Redniionn moval ‎xs “forest plots,”‏ وى جر ‎ ‎ ‎ ‎Kin ‎sur ‏ولو هه جر‎ Fst European NS. ‏مرا شیر‎ NS. European Golaborative 5 IN. German Collaborative NS. Valore NS tetas NS Frank NS Uk Colaborstios NS isan NS Wnts hs Lippechute KS Assan NS Second European pt 0.02 Gomeen p— ‏وه‎ NS usin ‏یم يم‎ Dowar NS. Third European" p44 peor Second ‏ليم الات‎ 20 Brochier ‏و‎ ‎Lasers NS. Sehreber NS. ‏و‎ Ns ‘OVERALL RESULT > 0001 ‏سپس سوبس سپس ‎BE‏ ‏۹ ‎ ‎54 

صفحه 55:
TZ, @ روشهای تکنیکی پیشنهاد شده توسط 060۲۵۴ : 1 ۱۱6۱۱۵۵ ۲داود۳۵۲۵-۷ : اگر همه آزمایشاتدر تحلیل‌متا آناز وارد شوند برآورد ی کسان‌درست(مجهول)ً از لثر ثابتمداخله می‌دهد.»» در ولقع مشابه روش!0985! يا اع136052-ا113066 با مقدارىتغيير است اكر فرض شود كه آزمايشات داراى اثرات مداخله مخالف يا ناهمكن باشند اثرات بوسیله مدل اثرات تصادفی توضیح داده می شود. 55 

صفحه 56:
ey P| Peto-Yusuf method روش ‎Cochran-Mantel-Haenszel jus, 5! Peto-Yusuf‏ پیروی می ‎Let O.=a, £, be the expected value of O, and V, be the variance, Then, 4‏ 0,=4, (a, +¢,a, +b.) m, (a, +6, Nb, +d, \a; + bc, +4,) m:(m,—1) 56 

صفحه 57:
om, G ii andlet O=¥,0,, E=E,E,.and V= SV, . where i= 1, 2,3, ..., N. As shown in Chap. 15, the statistic Zug. WV has a standard normal distribution ‘The Peto-Yasuf [73] method estimates the pooled odds ratio, OR,, as OR, =exp[(O-E)/V] and the 95% confidence interval as ‎oo‏ كلامت ‎57 

صفحه 58:
58 method of DerSimonian and Laird ميزان تفاوت درون هر مطالعه را مقايسه مى كند و براورد ميزان خطا ارا مانند خطاى استاندارد بدست مى آورد.برآورد حاصل از ميزان تفاوت , ميانكين وزنى هر كدام از مطالعات است. لوزن :مفكوس مجموع مولقة هاى واريانس اثر مداخله در بين و درون مطالعه است.) اكر مطالعات در اثر مداخله مشابه يا همكن باشد استفاده از دو روش نتایج خيلى مشابهى دارد. اگر مطالعات در اثر مداخله مشابه با همگن نباشد استفاده از دو روش نتایج متفاوتی تولید می کنند گر ناهمگنی کیفی باشد بطوری که برخی از برآوردهای 08 بزرگتر از یک و برخی دیگر کوچکتر از یک باشند بدست آوردن یک برآورد نقطه ای واحد عاقلانه نیست. 

صفحه 59:
=~ Nene) ۳ بنابراین متاآنالیز بعنوان جایگزینی برای تلاش و هزینه زیادی که برای مطالعات مجزا لازم است كار می رود بجای ارائه یک راه حل . باید بعنوان یک روش خلاصه کردن اطلاعات موجود «شنأسایی نقاط قوت و ضعف با دید انتقادی بررسی شود. متانالیر در ترکیب منایع آینده نگر و شریک شدن در مطالعات منفرد بررگ سودمند باشد. مطالعات نمی تواند جایگزین کارآزمایی های منفرد پا چند مرکزی خوپ اجرا شده 59 

صفحه 60:
60 هرگز کسی که پیوسته در حال پیشرقت است را دلسرد تکنید ولو ایتکه آن پیشرفت به کتدی صورت گیرد.