فارماکوکینتیک

صفحه 1:
فارماک و کینتیک رسول جنتی 

صفحه 2:
معد مه **فارماکو کینتیک و فارماکودینامیک دو اصل اولیه در فارماکولوژی می فارماکو کینتیک: ” به كليه اتفاقاتى گفته می شود که بدن بر روی دارو انجام. مى دهده از زمان ورود دارو به يدن تا زمان خروج أن از بدن * فارماکودینامیک: لابه كليه اثراتى گفته می شود که دارو بر بدن مى گذارد ار ار فاماه کتک رامطالیه ‎ees‏ ‏برای شناخت ابزارهای لازم جهت رساندن دارو به محل اثر (نحوه مصرف دارو) برای ایجاد غلظت مناسب از دارو در محل اثر ( تعیین دوز دارو) ۷تعیین فواصل مصرف دارو (۲69106۳ 009299 

صفحه 3:
اجزای فارماکوکینتیک * کلیه فرایند هایی که در بدن بر روی دارو اتفاق می افتد (فارماکوکینتیک) شامل موارد زیر است: (absorption) ‏جذب‎ .١ distribution) «335 Y ‎eee‏ سس ‏۴ دفع ‎(excretion)‏ ‏حذف 1 

صفحه 4:
جذب ‎(Absorption)‏ ‏** جنب «طمنامموطلم): ” به کلیه مراحلی گفته می شود که دارو بعد از مصرف وارد گردش خون سیستمیک می شود % اکثر دارو ها توسط مکانیسم انتشار (06015101) ( در جهت شیب غلظت) جذب گردش خون می شوند. سایر مکانیسم های جذب شامل انتقال فعال ( با مصرف انریٍی) و پینوسیتوز می باشد. * فاکتور های موثر دٍ جذب: ” میزان حلالیت دارو در جربى ‎dipid solubility)‏ ” 211 محيط لا بسیاری ار داره‌ها اسید با باز ضعیف می باشند. بتابراین ۳ یونیزه و غیریونیزه آن ها بستگی به 211 محیط دارد Q فرم غيريونيزه دارو مى تواند از غشا عبور کند و جذب شود. 

صفحه 5:
5 2 جذب (4125011211012) ‎(als) sgt. cla gst‏ وزن مولکولی دارو ۷سطح جذب (2۳68 طمتامتمعطع) * مساحت معده در انسان حدودا ۲ متر مربع و مساحت روده حدودا ۲۰۰ متر مربع می باشد. بنابراین روده محل جذب أضلى كارو ها ‎atl‏ ۲ تحرک (02013[11177) دستكاه 1 © * در حالت های تهوع و استفراغ و اسهال . مصرف خوراكى دارو توصيه نمى شود جریان خون (1107 01000 و شیب غلظتی دارو * هر چه جریان خون محل جذب بیشتر باشد. شیب غظتی دارو نیز بیشتر شده و دارو بیشتر و سریع تر جذب می شود 

صفحه 6:
راه های تجویز دارو ‎Routes of drug)‏ ‎(administration‏ ۳ + ‎a‏ طور کلی هدف از مصرف دارو رسیدن به اثر موضعی یا سیستمیک می باشد. برای اهداف موضعی از راه های تجویز موضعی و برای اهداف سیستمیک از راه های تجویز سیستمیک استفاده می شود ‏** در رسيدن به اثرات موضعی به دنبال جذب دارو به گردش خون نیستیم ولی در مورد اثرات سیستمیک . دارو می بایستی و کر ون دود 

صفحه 7:
‎١‏ ستراه هاي تجويز دارو ‎(Routes of drug administration)‏ ‏۶ راه های تجویز موضعی: ۲ از طریق پوست: آنتی سپتیک هاء کرٍم های نرم کننده و ... ‎ ‏از طریق غشاهای مخاطی: مخاط دهانی (دهان شویه ها)» مخاط بینی ( قطره ضد احتقان)» مخاط چشم ( پماد و قطره چشمی), مخاط تنفسی ( اسپری های ضد آسم)» مخاط واژینال (کرم های واژینال) ‏* شیاف (511۳0005110177) از طریق رکتال استفاده می شود ولی کاربرد سیستمیک دارد چون دارو وارد گردش خون می شود ‏** راه های تجویز سیستمیک: شامل راه های انترال (612671) و پارنترال ‎wal. (parenteral)‏ 

صفحه 8:
**راه انترال شامل راه خوراکی ([012)» ;2 ‎«sublingual ct;‏ بوکال ‎cu! Jes, 5 (buccal)‏ مزایای راه خوراکی: راحتی و سادگی, عدم نياز به مهارت خاص و هزینه کمتر ولاعمات ری 0 شروع اثر کند © جذب متغير )4 ‎GI otto motility cle‏ . تداخل با غذا یا سایر داروها) © عبور اول كبدى ‎dirst pass effect)‏ © احساس شدن مزه و طعم ید مارو 0 تحریک دستگاه گوارش و ایجاد تهوع و استفراغ 0 احتمال أسبيره شين هارو © تخريب آنزيمى در افرادى كه تهوع و استفراغ دارند و يا بيهوش مى باشند, راه ركتال جايكزين خوبی برای راه خوراکی است. راه رکتال و زیر زبانی و بوکال» عبور اول كبدى ندارند. v 

صفحه 9:
59 ms v ‏راه پارنترال (تزریقی) شامل:‎ dntradermal 25 Usb 3,3 (subcutaneous) 253 »; a) dntramuscular, IM) dia ‏تزریق داخل‎ dntravenous, 11/( ‏تزریق داخل وریدی‎ dntra arterial) ‏تزریق داخل سرخرگی‎ dntraspinal) ‏تزریق داخل نخاعی‎ 1 ‏سرعت اثر بیشتر‎ 2 ‏“ل نياز به دوو كمتو‎ GAS ‏عدم وجود عبور اول‎ SHALE ob cele ‏<نیاز به استریلیتی‎ ‏نیاز به مهارت برای تزریق‎ < ‏درد و احتمال ایجاد عفونت‎ ۶ 5 A ۲ 2 8 َ v ‏راه 117 سريع ترين راه مصرف دارو است و مراحل جذب به کلی حذف می شود.‎ ‏البته راه 1۷ خطرناک ترین راه تجویز نیز می باشد‎ 2 

صفحه 10:
‎(Distribution) @ 555‏ ** دارو بعد از جذب در مایعات بدن "توزیع می شود. مایعات بدن در سه محفظه مجزا قرار می گیرند: ‎١‏ مایعات درون عروق (پلاسماء ‎(Vascular fluid)‏ به حجم حدودا ۳ لیتر ۲ مايعات ميان 230 ) ‎(interstitial fluid‏ به حجم حدودا ۴ لیتر ‎Gntracellular fluid) Jos [sock +‏ به حجم حدود! ‎۲٩‏ لیتر ‏**“حجم توزيع ظاهرى (70آ ,015631111010 02 مصصنله۷ اصمتهوهش : معيارى است كه مشخص مى كند دارو جكونه در بدن توزيع می گردد و از رابطه زیر محاسبه امي شود ‎= Dose Concenti@in ‎: ۷ ‏**فاكتور هاى موثر بر روی‎ gb tissue solubility.,.., ,,! Protein binding .1 ‏® حجم توزیع داروهای مختلف متفاوت است و در مورد بعضی از داروهاء ۷0 عددی غیر واقعی است و معادل فیزیکی واقعی ندارد. در اين كونه موارد » توزیع دارو با غلظت یکسان صورت نگرفته است. ‎ 

صفحه 11:
(Distribution) @ 54 & * بعضی از عوامل توزیع غیر یکسان دارو در بدن عبارتند از: سد خونی-مغزی ‎blood-brain barrier, BBB)‏ سد خونی-جفتی ‎dblood- placenta barrier)‏ بافت چربی ۲ بافت ماهیچه ای 

صفحه 12:
متابولیسم شک -متابولنسه شاخ ردي اس نه مجلولس بینر ۳۱ داشته باشند تا راحت تر از بدن دفع شوند. ae معمولا دارو ها بعد از متبولیزه شدن خاصیت فارماکولوژیکی خود را از دست می دهند. اما بعضی از دارو ها در اثر متابولیسم » فعال می شوند؛ به اين دارو ها ييش دارو (01001110) كفته مى شود مثل داروى ضد صرع يريميدون كه در بدن تبديل به فنوباربيتال مى شود. ۳ ** کبد مهمترین مکان متابولیسم در بدن است. واکنش های متابولیسمی دارای دو فاز می باشند: 1 خر ره ای شكل يولار ثر در مي آيد. اين كار بوسيله سيستم آنزيمى سيتوكروم 8450 انجام مى شود. ۲ فاز 11 : دارو با تركيباتى نظير سولفات. گلوکورونات و ... کانژوگه (مزدوج) می شود تا حلالیت آن در آب افزایش یابد و دفع آن تسهیل شود 

صفحه 13:
نمونه هایی از واکنش های مرحله ] متابولیسم دارو TABLE 4-1 Examples of phase | drug-metabolizing reactions. Typical Drug Substrates Amphetamines, barbiturates, phenytoin, warfarin Caffeine, morphine, theophyline Codeine Acetaminophen, nicotine Chlorpromazine, cimetidine thioridazine Amphetamine, diazepam Epinephrine Chlorel hydrate, ethanol Chloramphenicol, clonazepam, dantrolena, naloxone Aspirin, clofibrate, procaine, suecinylchoiine Indomethacin idceaine, procainamide Reaction Type ‘Oxidations, Paso dependent Hydroxylation n-deatkylation deallyation N-oxidation S-oxidation| Deamination ‘Oxidations, P450 independent ‘Amine oxidation Dehydrogenation Reductions Hydeotys Esters Amides 

صفحه 14:
نمونه هابی از واکنش های مرحله متابولیسم دارو TABLE 4-2 Examples of phase Il drug-metabolizing reactions. Reaction Type ‘Typical Drug Substrates Glucutonidation Acetaminophen, diazepam, digoxin, morphine, sulfamethiazole Acetylation Clonazepam, dapsone, isoniazid, mescaline, sulfonamides Glutathione conjugation _Ethacrynic acid, reactive phase | metabollte of acetaminophen Glyeine conjugation Deonycholic acid, nicotinic acid (niacin), salicylic acid Sulfation ‘Acetaminophen, methyldopa Methylation Dopamine, epinephrine, histamine, norepinephrine, thiouraci 

صفحه 15:
متابولیسم دو پدیده مهم در مبحث متابولیسم: ‎“enzyme inductiony 23) ct‏ بعضی داروها نظیر فنوباربیتال بیان ژن ‎ ‏سیتوکروم 0450 را افزايش می دهند. در نتیجه متابولیسم خود و سایر داروهایی که ‏ند افزایش پیدا می کند. ‎ ‏همزمان مصرف می برای رسیدن به حداکثر القا و همچنین برگشت به حللت اولیه چند روز زمان ‏ارت ‎ ‎“enzyme inhibition) 23) ks‏ بعضى دلرو ها نظير سا ی توانند آنزيم هاى متابوليزه كننده را مهار كرده و از اين طريق مانع از متابوليزه شدن خود و ساير داروهاى همراه شوند ‏يديده القايا مهار آنزيمى باعث تداخل دلرويى مى شود و ملاحظلتى نظير قطع دارو يا تعديل دوزاز دارويى بايستى انجام بكيرد. ‎ 

صفحه 16:
برخى از دارو هابى كه متابولیسم دارو توسط 10 را در انسان به شدت القا مى كنند TABLE 4-3 A partial list of drugs that significantly induce P450-mediated drug metabolism in humans, CYP Family Induced Important inducers Drugs whose Metabolism is induced ۸2 ۱۵۲29۵۵۱۲۵۲۵ from tobacco smoke! carbamazepine, Acetaminophen, clozapine, haloperidol, theophylline, tricyclic —prenobarbral, amps, omepraraie antidepressants, (S-varfarin a 29 Barbiturates especially phenobarbital phenytoin, _Barbiturates, celecoxib, chloramphenicol, doxorubicin, buprofen, 0007۵15 ۱ steroids, rolbutamice, S-warfarin 29 Carbamazepine, phenobarbital phenytoin, rifampin Diazepam, phenytoin, toplramate, treyclic antidepressants (F-warfann ‎Ethanol isoniazid ‘Acetaminophen, enfluane, ethanol (minor, halothane‏ اع ‎Barbiturates carbamazepine, corticosteroids, Antartythmics, antidepressants, azole antifungals, benzodiazepines,‏ مد ‎efavicena, phenytoin, fain pioglitazone, caldum channel blockers. cyclosporine delavidine, doxorubicin efavirenz,‏ ‎‘St John’s wort | estrogens HV protease Inhibtors,nefazodone, pacitaxe,‏ ‎proton pump inhibitors, HMG-Co8 reductase inhibitors, rfabuti, nifampin, sikdanafi, SR, tamoxifen, trazodone, vnea akaoids ‎ ‎ 

صفحه 17:
برخی از دارو هاپی که متابولیسم دارو توسط 10 را در انسان به شدت مهار می کنند TABLE 4-4 A partial list of drugs that significantly inhibit P450-mediated drug metabolism in humans. Drugs Whose Metabolism Is Inhibited ‘Acetaminophen, clozapine, haloperidol, theophylin,ticycic antidepressants (f-rarfatin ] celecoxib, chleramphenico, dexorubicn, aupafen, henytain, chlorpromazine, steroids, tolbutamide, (3-warfarin Diazepar, phenytoin topiramate, ‏ماهس‎ ‘Antiarrhythmics, antidepressants, beta-blockers, clozapine, leainide, lidocaine, meniltine, opioids ‘Antanthythmics, antidepressants, azole antifungals, benzodiazepines, ‘calcium channal blockers, cyclosporin, delaviedine, doxorubicin, efavirenz, erythromycin, estrogens, HV protease inhibitors, nefazodone,nacltavel, proton pump Inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, ifabuti, arp, ‘sidenafi, SSRs, amesifen trazodone, vinca alkaloids Inhibitors Cimetidine fluoroquinolones, grapefruit juice, macrolides, isoniazid leu Amiodarone, chloramphenicol, cimetidine, ionize, metronidazole, SSRIs, zaflukast Fluconazole, omeprazole, SSRs ‘Amiodarore, cimetidine, quinidine, SSRs Amiodarone, azole antifungals cimetidine, arthromyen,cyclosaorina, ditiszem, ‘erythromycin, fluoroquinolones, orepetult juice, HIV protease inhbitots, metronidazole, quini SSRIs tacrolimus CYP Family Inhibited 102 20 2۴9 206 4 

صفحه 18:
فاکتور های موثر بر متابولیسم: Sj cb ols ‏مابولیسم داروی ضد سل ایزونیازید از طریق استیلاسیون است. بعضی‎ a» 5 fast acetylator) ‏افراد سریع دارو را استیله می کنند‎ به آهستگی دارو ,| ‎(slow acetylator) aus <2 abou!‏ متابولیسم سوکسینیل کولین (شل کننده عضلانی) توسط کولین استراز پلاسمایی در بعضى افراد به كندى صورت مى كيرد متابوليسم در افراد كهن سال و نوزادان به خوبى صورت نمى كيرد. بنابراين نسب به ساير افراد نياز به دوز كم ترى از دارو دارند. سن تفاوت جنس فقط براى برخى مواد نظير اتانول مهم است. متابوليسم عبور اول الکل در زنان کمتر از مردان است 

صفحه 19:
متابولیسم =F ‏فاکتور های موثر بر متابولیسم:‎ * ۲ بیماری ها "بيمارى كبد: سنتز آنزیم های سیتوکروم 04:00 کاهش می یابد *بیماری قلبی: جریان خون به کبد کم تر می شود و در نتيجه متابولیسم دارو ها کاهش می یابد "بیماری غده تیروئید: در پرکاری تیروئید متابولیسم عمومی بدن افزایش یافته و در کم کاری تیروئید متابولیسم عمومی بدن کاهش می یابد. 

صفحه 20:
متابولیسم دوز بالای استامینوفن (نمونه آی از متابولیسم سمی) (Phase Il) (Phase ll) <tc Ac-glucuronide Ac-sulfate | P450 indicteg —@— | cytochrome p450 ‏تسم‎ (Phase |) Reactive electrophilic ‘compound (Act) cs Call macromolecules wit Le a 0 0 Ac-mercapturate Hepatic cell death N-acetylcysteine :,> % 

صفحه 21:
دفع (۳20۲61101) 0 : 5 * ارگان های اصلی دفع دارو: کلیه اصلی ترین)» ‎GI ws‏ وريه % 5 ۲ كك از * راه های فرعی دفع دارو: تعریق, بزاق» شیر و مو ‎pte ۳‏ ** سه پروسه مهم در کلیه که برآیند آنها باعث تولید ادرار می شود عبارتند از ‎.١‏ فیلتراسیون گلومرولی -١أهواد‏ بر اساس وزن مولكولى و به صورت 0885116 فيلترمى شوند > پروتئین های پلاسما و داروی متصل به آن فیلتر نمی شود ترشح توبولق - مواد به صورت فعال و با مصرف لنرژی به درون لوله های ادرلری ترشح می شوند ۴ _بازجذب توبولی — مواد به صورت انتقال فعال يا انتشار از وله های ادلری به درون خون بازجذب می شوند ‎ -‏ ترکیبات چربی دوست به میزان زیادی توانایی بازجذب بواسطه انتشار از لوله های ادراری دارند. با قلیایی و اسیدی کردن ادرار می توان به مانع بازجذب داروهای لسیدی ضعیف و بازی ضعیف شد و به اين ترتیب دفع آن ها را افزایش داد. از این اصل در سم رخا بعمی فارو هامی توان استفلده کرد 

صفحه 22:
دفع (۳20۲61101) ** موادى كه به علت بزركى سايز در كليه فيلتر نمی شوند, توسط کبد گرفته شده واز طريق مجارى صفراوى و كيسه صفرا به روده تخلیه شده تا از طریق مدفوع دفع شوند ۳ اگر داروی دفعی از طریق کبد دارای چربی دوستی بالایی باشد, قبل از دفع. از دبواره روده جذب شده و از طریق ورید باب مجددا به کبد بر می كردد. به اين فرايند ‎sus entero-hepatic recycling‏ شود و باعث افزايش زمان ماندكارى دارو در بدن مى شود ريه مهمترين نقش در دفع داروهاى بيهوشى استنشاقى (نظير هالوتان) دارد. * عمدتا داروهایی از طریق شیر مادر دفع می شوند که دارای چربی دوستی بالایی باکت ریا این درو ها می تواانه هر چری شیر ماهر حل شون مصرف دارو ها در دوران شیودهی بایه با مراقبت ویژه ای همراه باشد 

صفحه 23:
Bioavailability) x; ..a|,3 ** ‏با جذب دارو دارد.‎ oop Se ۷ کسری از دارو است که به گردش خون سیستمیک می رسد. این کسر در تجویز داخل وریدی برابر یک (۱۰۰/) و در تجویز از سایر راه ها بین صفر تا یک متفیر می باشد. ۳ عواملی نظیر عبور اول كبدى ويا هر كونه توزيع دلرو به ساير بافت ها قبل از ورود به كردش خون سيستميك باعث كاهش فراهمى زيستى دارو مى شود. - ‏داسك‎ 5 ees AUC B bility, (F)=——“ 5 ioavaibbility,(F) AUC, AUC: area under curve 

صفحه 24:
95 a متغیر های مهم فارماکو کینتیکی حجم توزیع ظاهری ‎Apparent volume Of)‏ ‎(distribution, Vd‏ “" این متغیر مربوط به فاز توزیع دارو در بدن مى باشد ” حجم توزيع مقدار دارو وبوم(ر/ با غلظت يلاسمابي ارتباط مى دهد: مه 008660 ” اكر دارويى قويا به بافت هاى محیطی متصل شود. غلظت پلاسمایی بسیار كاهش مى يابد و در نتيجه حجم توزيع حتى ممكن است از حجم كل بدن نيز بیشتر شود. به همین خاطر به ۷0 حجم توزیع ظاهری گفته می شود ۷ _در مورد داروهایی که تمایل زیادی به اتصال با پروتئین های پلاسما دارند. ۷/0 تقریبا برابر با حجم پلاسما خواهد بود ‎a‏ برلعهر دارو در هر فرد مشخصعقنارئ ابنلستو ولبسته به مقدار مصرفدارو ( در دوز هایس عمولی‌دیمانی) نمی‌باشد 

صفحه 25:
متغیر های مهم فارماکو کینتیکی % کلیرانس 6 ,6مصعتع16)) ۲ این متغیر مربوط به مرحله حذف (متابولیسم+دفع) دارو از بدن مى باشد ‎are Pn Le bee ee‏ پلاسما که در باحد رمان (متل یک دقیقه) از یک داروی مشخص پاک می شود. کلیرانس از رابطه زیر به دست ‎ah ‎drugliminatiorate(mg/mi ‎druglasmeoncentreh(mg/m ‎ ‎CL(ml/min} ‏7 کلیرانس برای هر دارو در هر فرد مشخص مقداری ثابت است و وابسته به مقدار مصرف دارو ( در دوزهاى معمولى درمانى) نمى باشد ‎ 

صفحه 26:
متفیر های مهم فارماکوکینتیکی ‏ . . ——— SoM as cl Sle; ‏رظي دري عدت‎ v ‏نیمه عمر از رابطه زیر به دست می آید:‎ 0 tip cr ‏ارانجای که ۷۵ و )رای هر داروی حا در عرف د لفكت د علطت‎ ۳ های معمولی درمانی مقادیری ثابت می باشند. پس وربا نیز برای هر داروی خاي ود رف اقا ها مسا مار 

صفحه 27:
2 * : رزيم تجويز دارو ** یک رژیم دارویی. طرحی برای تجویز دارو در یک دوره زمانی است که که مرت ون در ل ae 5 پنجره درمانی: ۲ فاسله ایمتی است که بین حداقل غات درمانی و سداقل غلظت سمي یک درو وجوه دارد. ‎minimum toxe concentration |‏ پنجره درمانی ] ‎é‏ ‏5 ‎i‏ minimum effective concentration ‏ل‎ 

صفحه 28:
رژیم تجویز دارو * در تعیین رژیم دارویی باید به دو سوال پاسخ داد: ‎ae.)‏ مقدار دارو در واحد رمان دهیم تا غلظت درمانی مورد نظر از دارو در خون 5200-2 ۲ این مقدار دارو در چه فواصل زمانی داده شود؟ (هر ۸ ساعت یا ۱۲ .ساعت ** براى باسخ به سوال اول. اطلاع داشتن از متغیر هاى فارماكوكينتيكى (مثل ‎ee ee eo 7‏ و مورا ور ‎bioavailality‏ ‏° برای پاسخ به سوال دوم اطلاع داشتن از حداقل غلظت درمانی و حداقل سمى دارو لازم مى باشد هر جقدر دارو داراى ينجره درمانى باريك ترى باشد. فواصل تجويز مى بايست کمتر باشد تا غلظت دارو دچار نوسانات شدید نشود و از پنجره درمانی خارج نشود v