صفحه 1:
موضوعا ات سمینا oy
مها موه اسلا له عل)
ای (Pohortrable Porc
یواوه بط
ملس مسا
له رال فطاظ)
له 00)
REDO مه
تلو با تلم بطلمتا ۵۵
(Golvaics ceded tr stcvuktiog:
مطل یجوم
اجه مامت مام3)
Quast ماه سمل اجان
Quest Ovate Core
Ordeteryedt skrukiion
موی مس و مطلج9)
Qxaobuiorobate stmukatics
OOO computer;
Ocnlysts wih wolemuar dyocnics stvuktica Dora Orde
.. معرفي و طرز کار با برنامه اي شبیه سازي مونت کارلو انجام دهد و
صفحه 2:
عا مدا
كاربرد رايانه در مدلسازي
ادا
ع
هت
صفحه 3:
مقدمه
میدان نیرو
حداقل سازي (۱۷) يا بهینه سازي هندسي
شبیه سازي دینامیک مولكولي(1/]0)
کاربردها و چالش sl شبیه سازي دینامیک
مولكولي
آشنايي با برنامه گرومکس
شبیه سازي مونت کارلو()
هومولوژي مدلینگ
آشنايي با روش هاي مدل سازي
(Docking) SuSl> 1
صفحه 4:
مقدمه
Medicinal
Chemistry
«٠
[Ligands from Natural
Ny 4 LSources or Synthesis
Preparative Biochemistry
Expression Assay, Characterization
CD, NMR
|
Organic chemistry
se ‘Simulation by
EM, MD,
‘Knowledge - Based_“f
1
Gene Crystallization
‘ Cloning | X-Ray
Gene Nc
synthesis Computer Graphics
Modelling and Design
Biophysics
Biocomputing
‘Natural Organisms
i
Protein-Ligand
Site-Directe Complex
Mutagenesis
Sequence Databa:
3D Structure
Molecular Biology
صفحه 5:
هدل : یک زیز مجموعه یا زیر سیستم از سیستم اضلي کهساده تر آز ستيستفي است که
از آن الگو مي گیردو باعث درک بهتر از آن و پيشگويي خواص ورفتار آن سامانه مي شود.
مدل سازي مولكولي: تقلید رفتار یک مولکول در غالب رياضي و فيزيى
Exveriment Molecular Simulation
مار Moose
شبیه سازي با مدل سازي
مشاهده پذیر ( ورود: مشاهده پذیر
هاي دیگر( خروجي )
ی (هم رفتاري یا هم کرداري):در مطالعه پدیده ها شرايطي (آزمايشگاهي یا رایانه اي) ایجاد مي S
عي است, باشدمثلا مطالعه زندگي پنگوئن ها در شهرکرد, برخلاف مدل سازي , شبيه سازي مي تو
رد مطالعه باشد.
ظير به نظين
8
صفحه 6:
متناظر : دما , فشار, تعداد متفیر ها , ..
اطلاعات حاصل از شبیه سازي هم از لحاظ تحقيقاتي و هم از لحاظ صنعتي سودمند اند
زیرا انجام آزمایش هاي تجربي در
آن شرایط شبیه سازي شده یا غیر ممکن است یا هزینه بر است.
تعداد بسیار زيادي از پدیده ها را از مقیاس اتمي تا مقیاس کهکشان مي توان با شبیه سازي
مطالعه کرد.
براي شبیه سازي مولكولي سیستم مورد مطالعه ابتدا براي آن مدلي پیشنهاد مي کنیم و
مشاهده پذیر هاي uf انتخاب مي شود
سپس شبیه سازي انجام مي شود تا پیکر بندی های مختلف از یک سیستم یا مولکول را
توليد مي كنيم و ويزكي هاي
منکروسکوییبیک ساماله ( مقل,جرم؛اقم ها یرهم کتاهای اثبرهاد سافتاز هندسي
مولکول و ... ) را به خواص
ماكروسكديي سامانة ( مكل وما واقسان ::حجم وانزژي دزونی....) ارتباط مب دهیم.
مراحل کلي مک شبیه سازي بجعت
1- تعیین یا ساختن مدل
2- محاسبه مسیر هاي مولكولي یا پیکر بندي هاي مختلف از مولکول
3-جزیه و تحلیل مسیر ها و محاسبه خواص ترموديناميكي
انواع شبیه سازی ها از نظر قطعیت :
صفحه 7:
چند تا از اهداف مهم مدلسازي پروتئین ها
- يزكزدن شكاف بين بانى اطلاعاتي ترادف و 2
بانى اطلاعاتي
ساختار سه بعدي بروتئين ها
- پیدا کردن ساختار سه بعدي پروتئین هايي که
براي کريستالوگرافي اشعه ایکس با رزنانس ]
مغناطيسي هسته خيلي بزرگ هستند
- بيشكوبي ساختار سه بعدي بروتئين ها با همان
دقت روشهاي تجربي
- بدست آوردن نقطه ذوب یک پروتئین و بررسي ۱
پايداري در اثر تغییرات داخلي یا خارجي و ..
- درک علت رخ دادن پدیده هاي زيستي و
نيوشيمهايي و يتشكوري تسین
Structural biology*}--Gorniutatiotetlschbmist
3 :
أحي داروهاي جد
كارايو] و سرعت بیشترو هزینه کمتر مزاياي روشهاي محاسباتي و
مدلسازي:
- نظر منفي روشهاي محاسباتي
قاطع است.
wis Biochemistry ————Medicinal مثبت ت روشهاي محاسباتي به
chemist:
ws ایا سوه دی گم 7
ترين روشها نسبت به ساير روشها
صفحه 8:
چند مثال از کاربرد هاي صنعتي شبیه سازي
Crop ۳
For O,,/(0,, separtion دمم فا
®r Prod & Okew موی رم
لس سس beware
سا وال وی weer
kilos, codes ۱[ میت
وله رس له امه مه رم 00 مسج
| ات 6 rover
Werates oysaccharide revi
3
صفحه 9:
دورد
1950
1960
1970
1980
1990
1995
2000
2005
2010
2015
درصد هزینه کرد
کاربرد روشهاي محاسباتي در
داء ه سا: >
Commi
تحفی و توسعه
صنایع دارويي
آزمایشگاه محاسباة آزمایشات
2 2
000,10 0 100
000,10 0 100
000,15 2 98
000,20 4 96
000,30 8 92
000,40 12 88
000,50 20 80
000,70 30 70
000,100 40 50
000,140 50 50
000,000,2
000,300
000,100
000,50
000,20
000,10
00,5
000,2
دامنه امكان
كاربرد
محاسبات
صفحه 10:
Guess Cres مه وم
Type 1 سس( -۴ ماس بعص)
مورا مطا)
سای ممطل۳
Ring et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3583-
3587 (1993)
PO WO Revs tobbtors
Bodian et al., Biochemistry, 32, 2967-3978
(1993)
MAO Tt POR teterartios tober
Filikov et al. J. Comput-Aided Mol. Des. 12, 229-
240 (1998)
COP-D1LO V1 thbtors
Gao et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 73-78
(1997)
1110 wR tobbtors
Debnath et al.; J. Med. Chem, 42, 3203-3209
(1999)
سای ممنممجد
B. de Groot & H. Grubmiiller,Science 294: 2353
)2001( 2357
صفحه 11:
CADD Success Stories
اد اجه رس لصو pee
+ docking and QSAR
+P. Burkhard etal, J. Mol. ESol. 287, 853-858, 1999
+ on channel blocker
+ structural based discovery
+G. Sctmeiier ef al, J. Computer-Aided Mol. Design 14, 487-494, 2000
+ Ca? antagonist / T-channel Hocker
+ chemical descrigtorbased discovery
+G_ Sctmeiier et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 39, 4130-4133, 2000
+ Glyceraltehyde-gnosphate DH inhibitors
+ combinatortal docking
+ J.C. Bressiet &., J. Med. Chem. 44, 2080-2093, 2001
+ Thrombin inhibitor
+ docking, de-nove design
+ HJ. Bohm ef al, J. Computer-Aiied Mol. Design 13, 51-56, 1999
+ HINT RNA TAR inhipiior
+ docking. database search
+A, Filkovet al, J. Computer Akied Mol Design 14,593-610, 2000
+ Aldose reductase inninitors
database searching
+ ¥. Iwata et al, J. Med. Chem. 44, 1718-1728, 2001
+ DNA gyrase inniptor
+ structure-based screening
+ HJ. Boehm et all, J. Med. Chem. 43, 2664-2674, 2000
00
صفحه 12:
:وتات ورد
ection of Biology and Computation
matics : This includes management of biological databases, data mining and
\g, as well as IT-tools for data visualization
tational Biology : This includes efforts to solve biological problems with com;
uch as modeling, algorithms, heuristics)
ymputing and nano-engineering : This includes models and experiments to
her) molecules to perform computations
tations in living organisms : this is concerned with constructing computatid
ents in living cells, as well as with studying computational processes taking p
g organisms.
tational chemistry:
صفحه 13:
شيمي محاسباتي :
استفاده از روشهاي رياضي, آماري, محاسبات عددي و رايانهاي در حل معادلات تعادلي و
معادلات حركتي مربوط به پديدههاي فيزيكي و شيميايي
ابزار شیمی محاسباتی را مي توان به چهار دسته کلی تقسیم کرد که عبارتند از :
1- روشهای مکانیک مولکولی (2۸۳1) : فقط هسته اتم ها را در نظر مي گیریم و
هدفمان پیدا کردن صورتبندي است که کمترین انرژي پتانسیل را دارد مثلا به کمک برنامه
مار
2 روش مونت کارلو(00): انتخاب محتملترین توزیع ها از بین توزیع کاتوره اي ذرات
در
3-روشهای دینامیک مولکولی (310): فقط هسته اتم ها را در نظر مي گیریم و هدف
بررسی تغییرات هندسه سیستم در طول زمان و بر اساس مکانیک کلاسیک وحل عددی
قانون دوم نیوتن می باشد.
4- روشهای ساختار الکترونی: هر دوي الکترون ها و هسته اتم ها در نظر مي گیریم
به بررسی توزیع الکترونها را در یک مولکول می پردازد و متکی بر حل معادله شرودینگر
است و سه بخش آن عبارتند از : روشهای از آغاز aos sles) (ab inititio)
تجربی((56۳۱۱6۳۱۵6۲۱6۵۱ و نظربه تابعيتي ((Density function theory Wik
©0 مثلا به کمک برنامه گوسین يا برنامه مه يا برنامه © يا ..
صفحه 14:
اي مولکول
نم) و فنر( پیوند) تشکیل شده است eo
جمع شدن پیوند ها انرژي پتانسیل مولکول تغیبر مي کند
ولکول همیشه در حال ارتعاش هستند بنابراین مولکول هميشه داراي انرژي پتانسیل و جنبشي مي
له صفر 21 انرژي جنبشي مولکول در اثر ارتعاش پیوند ها در صفر کلوین )
ر حالت طبيعي طول بيوندها و يا قاصله اتم ها را از هم طوري تعیین مي کنند که مولکول در کمتر,
ار بگیرد» البته مولكول هاي واقعي بعلت ارتعاش دائمي بيوند ها در كمترين انرژي پتانسیل قرار نه
آن قرار مي كيرند و شماري از تراز هاي انرزي را اشغال مي كنفر. -
مان همه پیوند ها در یک مولکول یک سطح چند بعدي بدست مي آيد كه به آن سطح انرژي پتانسیل
۱
|
|
|
1
صفحه 15:
میدان نیرو(8610 ۳0۲66): عبارت رياضي براي انواع بر هم کنش هاي موجود در
یک سامانه که میدان نیروسنگ بناي شبیه سازی رایانه اي است..
((نر- سوم + 1 4 +00 - بط DO + 0-۱0۵ 5 و
bonds ~ angles ~ torsions ~
2 [(2) - () هو وود
0 0 يجيد يمت مي توان Dunia 9۳6 1010191۳1
لهل هاي دی لاد حك الاو كلت
سس ليا woot WY
انسیل هاي ویژه وس سامير یس رن باه سه
+ Lien بللا 3
0
60 اسع
(mde Wai) اس
صفحه 16:
انسیل کشش پیوند: ۱
تسیل هامیبیگ با همامتک ود )پا < لا
تانسیل مورس:
o(l) = De{1 — exp[-a(l - “([(ما
Fig 4.6: A cubic bond-sretching potential pases Hough a maximurn but gives «better approximation to the Morse
curve close tothe equilibrium siructure than the quadratic form
صفحه 17:
ae
fay esi)
صفحه 18:
تسا
پتانسیل چرخش يا زاویه
بهد راك متعا درول : 9
زاویه بین صفحه ۸86 و صفحه 80 یا زاویه
حاصل از چزخش پیوند کووالانستن:۵0 که تعیین
کننده ساختار پروتئین ها (صورتبندی یا
کونفورماسیون ) ۸
تانسیل چرخشي مربوط به چرخش پیوند 4 در چهار تايي 8-0-0)-0) مي باشد
[ضصوه) -1]ماع ولا
0-6
۵ زاویه چرخشیو » چندگانگی(بوطهج) لست
ETHANE ۵۸۸
. n=3 ethane
0 "1 30 n=2 ethylene
+ ORS =1 butane
وه دوه 2
صفحه 19:
Improper torsions and out of plane 5 5
bendina motions پتانسیل چرخش نامتعارف
2 وج Out-of-plane variable definitions
Tro ways fo mde the out-of plane bending conditions.
v(w) = k(1 — cos 2w)
پتانسیل هاي تركيبي
از ترکیب دو نوع پتانسیل پيوندي بوجود مي آید , مثل کشش - کشش, کشش-
خمش, کشش- پیچش و .. در بعضي از ميدانهاي نیرو از جمله هاي تركيبي نیز
مواستفاده مي كنند
صفحه 20:
هاي غير بيوندي:
, ها یا دو ذرهاي و یا چند ذره اي باشددر ميدانهاي نيروي فعلي فقط ميان كنش هاي دو ذره اي در
فو اسان لت :همسایگی:فحاتنبهمي شود
نیل كولني و پتانسیل واندروالسي ( یا لندني یا پراكندگي (سسمط))
پیوند واندر والسی : . دوقطبي شدن لحظه ای اتم های غیر قطبی ۰ : رابطه لنارد جوتز : دوری و دوستی
ضعیف و غیر اختصاصی isl 1 کیلوکالری بر مول راحت می شکند.
اترزى بتافسيل
بین همه اتواع اتم ها و مولکولها : قطبی و غیر قطبی وجود دارد تانب ety ۸
جاقیه يانه
جح ea وار وه موسایت نوی
U,,
fee
وعت lA ye Bae]
فاصله بهينه دو ا
= عمق جاه بتانسيل ۱
foam =Veoaf on ۱
خر زب مت iin
صفة جهةة- Kam
2 م age سو واج ارون يديل نت
صفحه 21:
‘Table 3.1. Typical paramecers of van der Waals interaction potentials
Interaction Fy (kcalmol') ro (A) rao (A) Minimum van der Waals
wusofatom(A) ح
Ox
فواصل بین 26 — یت
HoH oz 24 1" 00
18-6 Ol 29 قم us | dons
Cot oz 34 fo گرم
9۰0 023 30
4.0
ما ؛انرزي واندر والسي بین دو انم کربن و نیتروژن وقتي در فاصله الف- 5 انگستروم هستند و ب- در فاصله 2 انگستروم هستند را
حساب کنید.
fo
باكينكهام : واقعي تر و انعطاف يذير از رابطه لئونارد جونز است ولي .
oa را سنگین تز مي: کند
ry (aye قيقد
[oe [oa Us 6G exphx(1- mr Oo 1 ©
a
9
چاه پتانسیل و ,« فاصله تعادلي و 0 یک عدد ثابت است
دل براي پتانسیل واندروالسي عبارتند از پتانسیل ترسوف, پتانسیل مدل کره سخت ف و پتانسیل بر
eq
6
صفحه 22:
تعریف ما :0 ای که در آن نيمي از از جايكاههاى كروه قابل تيتر بروتونه هستند ونيم ديكر بدون بروتون
© + غلك
wo پچسته
fella H = pKa + log ((A- HAD}
pH = pKa + log {1.44 مه K, مس 1
KS toy [wo]
ثاب تفکیک
اكر lee 0م باشد : بار سيد ضعيف صفر مي 992 THA] = [O]
تقوم پیت آوردن ۳8 + ون متحتی فیترام یوق
اگر ۲ محیط > ,70 اشد : بار اسید منقي مي شود (60 < THA]
اگر م2 محیط < ,766 باشد : بر اسید مثبت مي شود [60] < [1۸
,۳ آسپلیتیک گلونامیک حدود 4
AK, لسیزین آرنین حدود 1۱
) هیستیدین 6.5 : علنلستفاده از هیستیدیندر
اکتیوسایت
> محلي ,16 یکلسید لمینه در ینکمحیط خاص
نکته : در اثرهیدروفوب شدن محیط اطراف یک اسید آمینه ممکن است
۵ محلي آن عوض شود. دوسرور در ینترنت که ۳٩۳0 محلي اسید آمینه هام
یک پروتئین دلخواه را محاسبه مي کنند propa Wj) abe
صفحه 23:
روش محاسیه بار () با اسید آمینه یا یک Gite
بار یک اسید آمینه - محیط ۳11
17 یز اکتریکی کلسید آمینه -
بار پروتئین - جمع جبری بار رزیدو های در پروتئین
(PM pag aS aS eS gal :4 لوکه سار پروتنیرهر آصفر میشود و پسوبمیکن و در یر کنریکی
متوففمیشود
بار پروتئین» محیط ۳1-0
ما بسهینه که ریتئین- ,لک در نزیدو هاواکتو سایتو زینو هایسطح پروتئین ار ملسبیپانوآلزیم
حداکتر فا تخود را درا ميباشد
مزاج غذا ها . طبع انسان . الكالوز , اسيدروز
محاسبه ثایت دی الکتریک موثر محیط:
محاسبه جهش در یکی از رزیدو های کلیدی اکتیو سایت
شده توسط جهش : محاسبه ثابت دی الکتریک موثر محیط
تفیبر ۳/۳ بهینه عملکرد بروتئين : محاسبه بتانسيل الكتريكي القاء
وه
صفحه 24:
میانکنش های الکتروستاتیک | بين بار هاى مخالف الكتريكى
د غير جفتى ( جند بار روى هم اثر مى گذارند بر خلاف ميانكنش هلى واندر والسى)
اهم
به خواص محیط بستگی دارد : ثابت دی الکتریک محیط ۱
به شکل اجسام بار دار بستگی دار انرزي الکتروستاتیک سس
1
A Lys ۱
or همم or با غلظت یونهای موجود در محیط یا قدرت يوني رابطه عکس دارد:
Gl 9
0 وابسته به دما است
تانیک بار نقطه ای بار نقطه ای(یون -یون) : قوى ترين
i " itrupole of an aromatic ing; the
دو قطبی - دو قطبی ( پل نمکی) Figure 614 Th dec quad fan roma ig
yer of ihe of si ples (ure 3) ~ a yr ef
ee “co 1 ۱ 1 عم (change 6 - ع ofthe lat “tahes” of paectrons
ممم چهار قطبي - چهار قطبي
دو قطبي القابي -دو قطبي القابي يا بيوند واندر والس : ابله
تاد جوز
es or
صفحه 25:
نیروی الکتریکی ۰ قانون کولن: Pagel?
میدان الكتريكى (نيوتن بر كولن) : نيروبى كه در فاصله معين از بار ,ه به واحد بار مثبت وارد می شود.: #بهليه- يو/48- ©
يتانسيل الكتريكى © (ولت) ؛ يتانسيل الكتريكى بار 9 در يك محيط با نفوذ يذيرى © و در فاصله <ابا اين فرمول محاسبه مى شود
goer
بر الکتریکی هميشه از يتانسيل زياد الكتريكى به يتانسيل كمتر مى رود و اختلا ف يتانسيل الكتريكى (9الل4) سبب شارش بار الكتريكى مى شود
اترزى يتانسيل الكتريكى (4 كار لازم براى بهم جسباندن بار يه به بر يجيت"
ايا كار لازم براى جابجابي بار واحد بين دو نقطه كه اختلاف بتانسيل بين آنها 49 است :
صفحه 26:
میانکنش های الکترو استاتیک
The electrostatics scheme 7S
colors
each vertex on the surface
according
to the electrostatic potential
at that
vertex using a red-to-blue
gradient
from -7.0 to +10.0
شکل چهاربعدي
عور سدع مك و لاه 26 عو
قابميت عبور ميدان الكتريكي :2-0
26م محيط داخل بروتئين
م ود لوطسا مس ی .دای نی
تقو پذیری با ثابت دى
محیط بین دو بر لکتریکی 9
به دمای محیط بستگی دارد : افزایش دما : کاهش نظم و ضریب دی الکتریک محیط
| فزایش میانکنش های الکتروستانیک
صفحه 27:
آب 60عع -* . الرژی الکتروستاتیک* 1.5 کیلوکالری برمول بار هاى الكتريكى
لهم ترجيح مى دهند
بر مول داخل يروتئين نروند ودر
3 سطح پروتئین بمانند
اترژی الکتروستاتیک ۳ ۰ 40کیلو کار
۳ فقط هنگامی که مجبور می شوند بخاطر نقش عملکردی به داخل می روند
ناهمكن بودن محيط بين بار هاى الكتريكى ضریب دی الکتریک موثر
عوامل موثر درحلالييت پروتلین ها
دی الکتریک . دما . م2 محیط قدرت يوني محيط يا غلظت. يونها در محيط
ثابت دي الكتريك محيط :© حل شوندكي بروتئين
قدرت بوني در موجود زنده 140 ميلي
مولار مي باشد
مو
صفحه 28:
پیوند هیدروژنی
- آترژی پیوند هيدروژني 5 کیلوکالری بر مول
= ماهیت الکتروستاتیک دارد vveper —+ ,0,0
بین هیدروژن و الکترون Suge
۱
a
| تیه سم ,0
جفت الکترون وند قطبي . کش می آید
طول پیوند هيدروژتي ۰ 31 تا 27 هیدروژن .: یک پیوند
اکسیژن : دو پیوند
هر چفت الکترون له يك بيوتد هيدروزنى سهنیتروژن : سه پیوند
قدرت بيوند هيدروزنى اهرجه به امتداد خط مستقيم نزدیک تر باشد قوی تراست
و به جهت گروه دهنده بستگی
صفحه 29:
Worse ve Harmonic Bond tern
Joe
for AMBER
Modeled by
VdW+electrostatic
Modeled by Morse potential
Va () 2 ۸۳۶ ; Bie (۹
= (Air? - Bir Joos” ها 1 امسا
for Prohofsky/Chen
Vo (1-2 [۶-۷۵
صفحه 30:
انواخ کلي میدان نیرو : واکنلفني:
غير واكنشي:
انواع ميدانهاى نيرو:
عمومي : ۵0۳16 , ]0۸1 , ۸۵8۴5 06501105
خاص : amis sly :Tersoft سازي نانوتیوب ها
Sources of force parameters (force fields):
Bonds, VdW, Electrostatic (for amino acids, nucleotides only):
+ AMBER: J. Am. Chem. Soc. 117, 5179-5197
+ CHARMM: J. Comp. Chem. 4, 187-217
H-bonds (Morse potential): ued
+ Nucleic Acids Res. 20, 415-419.
+ Biophys. J. 66, 820-826
Electrostatic parameters of organic molecules need to be
computed individually by using special software (such as
Gaussian)
ده مود
صفحه 31:
90
میدان نيروي گروهي
Advantages anyone?
Coarse grained protein modets
“The main challenge with coarse-grained
protein modala in ty how to oman an
the physica ofthe actual potential
صفحه 32:
(Average energy scale for various
interactions:
Concept of eneray
scale oe تیم | Seale
Modeling ۵ص
Bond stretching 100
‘Angle Bending 10
‘Torsion 1
Hydrogen Bond 2
Electrostatic
interaction ۳3
Wan der Waals OL
* يتانسيل هاي ویژه:
پتانسیل هايي هستند که به کاربر امکان محدودیت بر روي حرکات سامانه مي دهند
پتانسیل تقید مكاني (هههس مس ) ذرات را در یک مکان مرجع ثابت مي کند
( مثلا به تعادل رساندن یک پروتئین در جعبه محتوي آب) به اين صورت که همه پیوند
هاي پروتئین را مقید(هه()) مي کنیم و به مولكولهاي آب اجازه مي دهیم در
اطراف پروتئین حرکت کنند و به تعادل برسند و اطلاحا پروتئین را خیس کنند و چون
زمان لازم براي به ۲
تعلدل رسيدن مولكولهاي آب بيست بيكو ثانيه است حداقل بمدت بيست بيكو ثانيه
بايستي شبيه سازي را ادامه بدهيم.
پتانسیل تقید فاصله (عمبس. 0 ) وقتي فاصله بین دو اتم از یک حد آستانه
بزرگتر باشد
یک جریمه به پتانسیل محاسبه شده اضافه مي کند( مثلا براي اصلاح و بهینه کردن
بباختار با استفاده از اطلاعات 004۲)
صفحه 33:
Posiiow-resirciced DD
و0 یمه
ear erl O ypnacer سس
0
مدب
g
0 8 © 6 en
Average: 302.03 K
هه
صفحه 34:
(Th)
صفحه 35:
:) ۸۵۵۳۱ 9/06 اتم گونه(
Similar units at different molecules with the same
parameters
Or same chamiral anviranmante
; carbonyl oxygen (C=O)
; carboxyl oxygen (CO-)
; hydroxyl oxygen (OH)
; water oxygen
3 peptide nitrogen (N or NH)
: terminal nitrogen (NH2)
; terminal nitrogen (NH3)
; aromatic N (5-ring,2 bonds)
; aromatic N (5-ring,3 bonds)
: porphyrin nitrogen
; bare carbon (peptide,C=O,C-N)
: aliphatic CH-group
aliphatic CH2-group
; aliphatic CH3-group
15.99940
15.99940
15.99940
15.99940
14,00670
14,00670
14,00670
14,00670
14,00670
14,00670
12.01100
14.02700
15.03500
OM
OA
ow
صفحه 36:
روشهای مکانیک مولکولی (00) (یا روشهای میدان نیروء بهینه سازی
مفجمیی )
- در اين روش 11 از 6 الكتروني lees ano ee تقریب بورن - ی
pbs go oP LD, So eee Sed ah gh
براي
قادر به محاسبه خواص وایسته به توزیع الكتروني نیستند.
ب آوردن نقطه ایستا كافي است مشتق انرژي پتانسیل نسبت به مختصات ( گرادیان ) را مساوي د
YN) = So BG مزا + ae تمه رم + >> 4 a + cost ~ ((
one
لج - 21 - ۳ )| س) ی
۳
Local minimum,
Local minimum 1D seheratic al multdimensional space
—» Global minimum
لاو
dr 66
صفحه 37:
روشهاي بهينه كردن يا عدده©:
- با استفاده از مشتق اول: کاهش پر شیب ( مس سوس یا شیب Donnie) C9250
مسلمب)
- با استفاده از مشتق دوم : نیوتن -رافسون(سسابسب)
- با اه 1 Loree”
* Steepest Descents (5D)
asimple, first derivative method, useful for
small changes, i the removal of
unfavorable steric contacts,
oP
صفحه 38:
* Newton-Raphson (NRAP)
a powerful method, applied t the full bosis
and exhibits repid convergence.
Disodvantage: lange computetional
requirements causes time consuming for very
large macromolecules.
gy the predicted minima,
:1ه وی وان مهد
Ai) he matrix مه
eri derives ofthe
| threspect 0 te
ی دع
oS 4 isthe gradent of the
tential energy ct,
‘As Hessian matrix
80
* Conjugate Gra
better convergence thon SD methed, the
positional shifts greater, Fewer evaluations
of the enengy and gradient are required
لو .رو وا عضو مدموا رو
aco tries ets hy.)
صفحه 39:
صفحه 40:
Quasi Newton Methods: Newton methods where we approximate the Hessia
This are the methods that almost every program uses!
Method Bur = | Hyg. = Bol =
Az} Ant), wor, , Sms? Kany HE
1-4 zt) a (1- ۸ + to
۳ ۳ عدي" fare اه oa
۱ ۳۳۹9 Arf) | Ant
اتشيرة _ ]۷:۷ شط بيو ممه we _ wAtE 3
MY FPA عفر اس" MU gts.) “١ دك * aan
حبى عتذءة - غلا
Broyden By + ‘Avan ۵7
Pasa ۱۱ - میم + "اليم >
- عطق )عضو ينا , ها py Ate = Han) = Hye)?
۲) مش (Ax - Hem
صفحه 41:
برکت : نشانه حیات
ده از آنیم که آرام نگيريم موجیم که آسودگي ما عدم ماست.
"Caddo naira
FOB تایه
ا"
sina
die |
sino
Membrane
تا ۳
"
موتورهاي پروتئيني
اه وه [Bieta
Function موه
(Growin DNA RNA»)
a 1 NN
Folding Folia
۶ supettoiling 1
صفحه 42:
2-روشهای دینامیک مولکولی
Molecular Dynamics (MD) : ررسیت_غییراتهندسه سیستم در طولزمان و بر
اساسمکانیکک لاسیکو
چل عددی قانون د« 7
ره
Give aloms inital postions r, choose short at
Get forces F=-¥' Vir!) and a= Féin
م ——
ال قرزا + إل اانه كرك Move atoms rl
۵۱ + at
2 2-۷ 0
Repeal as long as you need
Fema,
سس شتاب هر انم
مس
تغییر مکان مت سر
انتگرال
تغییر سرعت که شتا
انتگرال
مکان همه اتم ها در طول زمان شبیه سازي
(1:2[601011)(میکروسکویی)
قوانین مکانیک آمار:
تعیین خواص ماكروسكوپي سامانه
صفحه 43:
دینامیک مولكولي بر مبناي روشهاي مکانیک مولكولي ((06)) توسعه یافته اند واز معادله حرکت نی
بول زماني استفاده مي کنند نمي توان بوسیله آنها تشکیل یا شکسته شدن پیوند هاي شيميايي را :
ز روشهاي مکانیک کوانتومي که ساختار الكتروني اتم را بطور صریح در نظر مي گیرند استفاده کرد
صفحه 44:
Typical MD run:
= Optional explicit solvation (most of them use it)
- If solvated: Initial minimization of solvent (with PBC) and protein hydrogens
= Equilibration of the system: basically coupling correctly all degrees of
freedom
option a) Go directly to high temperatures but insert a harmonic constraint
in most degrees of freedom. Then in consecutive steps release the harmonic
constraint
option b) Heat the system slowly in 3-4 steps (increments of 50-100
degrres)
= It is desirable to allow for some constant NPT equilibration time to allow the
box of water to adapt to some physical pressure value (monitor density...)
= After you reached the temperature (and volume...) for your simulation, you
will still further equilibrate for ~1-2 ns before collecting data. Monitoring the
energy, temperature fluctuations will tell you when to start
- Always, ALWAYSI!!! Monitor the temperature and energies (potential,
etic...) along the equilibration stpes, etc. we
صفحه 45:
گام زماني:
قانون نیل کوئیست:
زمان ارتعاش و چرخش پیوند ها غمتو ثانیه 155.10
زمان حرکت زنجیره هاي جانبي : پیکو ثانیه 12510
زمان لازم براي ارتعاشات كرمابي و تبديل يك صورتبدي به صورتيدي دیگر : پیکو ثانیه . 125-10
زمان لازم براي حرکت و جابجایی زنجیره اصلي (back bone)
زمان لازم براي تا خوردن بروتشير ميكروثانيه و بيشتر
نانو ثانيه 95-10 تا ميكروثانيه 55710
0۳ 2۳6 كبن
er نار
STRETCHING LSA. 34710
TRANSITIONS
1061, که
SEEMS 1001 110118 51
0 a
100 STOPPE) FLOW INITIATION
‘MD SIMULATIONS
صفحه 46:
‘As we can imagine choosing an appropriate time step is very important!
Too big = no numeric stability and large clashes..
Too small = no efficient performance
(One approximation to increase the integration time without loosing stabilty is to “freeze”
the fast motions and only integrate de slow motions
(۹
9
صفحه 47:
الگوریتم هاي جمع بندي معادله حرکت
The algorithm for integration the equations of motion should
-) Conserve energy
-) Be time reversible
-) “Permit long time steps”
Simplest integration scheme: finite differences
vedx/dt ~ (xfxi)/dt > xf=xitvedt
a=dv/dt ~ (vévi)/dt > vf=vitatdt
This scheme, however is very unstable and require
very small time step integrations
> there are a family of more robust integrators
capable of a large stability (energy conservation...)
with much larger time steps
صفحه 48:
Velocity Verlet Algorithm
Patong —— Velocity Verlet Algorithm
xoum 97227
زد زیت ی 9
للك زير + زم |
Velocity Verlet Algorithm
sou Rae 53
ple Pai
207
سا مامه ةد عمق BO ‘WLC Sop, Andee PH Bes dK in Che, hy 16,6782
و
۳ nih fine eo
رگربمه
7
صفحه 49:
There are mary other integrators lise the Predictor Corrector Integration:
(0M. Gear, Numerical nial Vales Problems in Orrary
۱ Englewood Cis, NJ,
ل
ried) = hdtv) + Yea a) + db) -
tat) =v) at” af) #62 bo) 4 Bae
atte) = at) +dh*b6) + ما 0
‘So we can prod the poston, velo and frees forthe not it.
‘Gree precited we can compute the actual force, onthe (ta) precited point
and comparet vith the predicted one,
a(t) ركاه ع هد
from bis ifererce ve projec cores he rew gesitons,velectis. eon te ure testo ue ne Trepansn
rtdh entdt) +o baa te) +e a
.خن اي عرص an expan at buat tt ode
9
صفحه 50:
۱
reactors...
all depend on the potertial energy that you are using
‘An the potential might be Quantum, QMAIM, et
but do not confuse @ MO with a QM potential wth
quantum dynamics
مه
صفحه 51:
Shake Algorithm: example
32
ver ins
wi |
Bae ake Sep sine
stom tome
|
شش و
Shake Algorithm
+ Aldon neater enced urge للا انا
sug anal gb
«lenges, dram Boca gh it
sen abe be cota i
+ ماو وت br ben pled bast cbt
erghcrodad telapes eds nd eens esd
اجره ماه مایا ماد
+ Aes arpanedr alte siete
اماه ع
مسسعا رهام هط
~ Exp iu catia ced
و
~ Eafe اه لو وت ده ای ده
ny gh alee aaa,
a, AR
0
۳
صفحه 52:
Analtematvetoa distance cto
4) Patile mesh Evald (PME) summation: is aba
compute recon eels ol psd ماهر eg. cy) ty
deco eragis, Ea suraton asta ate Paso surat
“erupt Sanna lactones wl pce wth aneqaet
sate Four sce
tne Tithe Bt
رتلف 7 عرق -5( adkectsum Ex ofthe shotanged patra inal space
5 -Sésnie? esunmatnin Footer spect موه pat
ere ant) regresert the Furr tenses ote goles and he
charge dens
‘Another important aspects how to treat the nor-bonding forces. This
pat ofthe force field wl ake most ofthe computation time
1) Distance cut
Lennard jones > 1/88
Electrostatic > JR. > needs tbe quite a ong اماه
{How oten update the nor-bording ist?
صفحه 53:
تزمووینامنگن: ۱ ۱
, ترموديناميكي یک سامانه تابع موقعیت اتم هاي آن و اندازه حرکت( سرعت) اتم هاي آن مولکول
: فضاي چند بعدي که هر نقطه از آن یک موقعیت و سرعت خاص براي يكي از اتم هاي سامانه مي
امانه (4 اتمي فضاي فاز 06) بعدي است. در دینامیک مولكولي از فضاي فاز نمونه برداري مي کنیه
آماري متداول:
یک ( بندادي) طا کانونیکال: 00
oor
-هم فشار : WPT
بزرگ : ۲
صفحه 54:
هنگردهاي ترموديناميکي
۱
since many experiments include pressure variations or
ate performed at constant pressure
we contral the pressure by changing the volume!
ke-tN €VidP = t/kbT) (<VP> - جه ا رتجلة
‘So the volume of the simulation box is scaled by aA
factor which is equivalent to scale cordinates by a AY
۳-۱
‘Themmodynamic ensembles: Molecular dynamics was
‘radtionally performed in the consiant NVE.
This isthe ensemble that comes direct from the direct
integration of equations ifwe keep a constant volume
system (enforcing periodic boundary conditions.
Howeverit might be desirable to perform the MD in NVT or
NPT. Thus we need to contol the temperature! Controing
temperature is aiso done inthe equilration process of an
NVE ensemble (when heating the systern)
Howto assignicontol temperature
Thus we can rescal the velocities to contra the
temperature.
صفحه 55:
با ترموستات حمام دمايي
صفحه 56:
se
حمام فشار
صفحه 57:
شرایط مرزی دوره اي :
برای از بین بردن |ثر سطح و ثابت نگه داشتن کمیت هااز
شرایط مرزی دوره ای استفاده می کنیم:
سامانه: را ساحل جعته اصلین: و جعبه مجتویری رزنگان می بريه
موقعیت :هر ذزه درجعبه اصلی برادر باء
Ok) = r{k}tob
SGX غبه نت
on
صفحه 58:
نیروی کوتاه برد:
برای کاهش تعداد بر هم کنش نیروی کوتاهه می توان از سه روش استفاده کرد:
0) تقریب قطع مکعبی:
در اطراف هر ذره ياخته لصلی مکعب قطعى به طول مشخص قرار داده می شود. تعدادکل برهم
کنش هاد 0)0-0(/9)
7 تقریب قطع کروی: (C
ay Sigil eK ER, suey wl gh در
Lae 1 عع ام نظرميكيريم.
صفحه 59:
ی ذره تصویرش و یا ذره ها در ياخته خود بر هم کنش داده می شود.
بتانسيل انتقال يافته و يتانسيل نيرو- انتقال يافته:
به دلیل ناپیوستگی پتانسیل در شعاع قطع از پتانسیل انتقال یافته استفاده می
pr
سکس ۳(
3 {
Pw 0
وبرای جلوگیری از ناپیوستگی نیرو درشعاع قطع از تابع زیر
/ لستفاده مى كنيم.
مک ره( انا«(
=P(r)
oO اس
صفحه 60:
ی بلند برد:
دو روش در كاهش بر هم كنش هاى نيروى بلند برد مانند كولمبى؛ دوقطبی- دوقطبی وجود دارد:
)) افزايش طول ياخته شبيه سازى
©) قطع يتانسيل :
دو روش مرسوم آن عبارتند از :
الف) روش جمع اوالد
ب) روش میدان واکنش
صفحه 61:
شعاع قطع در میانکنش هاي دور برد
هصق با و( لته تا رو وا و۳ تلاو و Ose of 8
her oh richer (Orlov oe صرح ی وا فا
filrractioey cher ty version or) |
+ Rewer cwiee oer by och? ofPents bu dewtodly chuney thy Order
otra (bul despersion ond repubion ter chores oxy stoi).
(®) Guarckd Grrorertent
- را و ما لب وج
لومم لمممجر سل ما اجه مر
- موجه مه روم تم ی و sere سام >
مس
)0( هام۳ )006(:
= exbotcrachy Pastor tors Burd errors (Db(D) )
= ewe od, to hicks the chances cine mica, utc جا
(Pruner لو Che Poros we edited, اس
back red epace ed narra
60
صفحه 62:
Solvation Models
Explicit solvent models
— Fixed charge models: SPC, SPC/E, TIP3P,
TIP4P, TIPSP, ST2....
— Polarizable water models: TIP4P/FQ, POLS,
MCDHO....
Implicit Solvent models
— Poisson-Boltzman solver (Delphi, Honig)
— Generalized Born Model (Still)
— Karplus’ EEF1 model
— Benoit Roux’s Spherical Solvent Boundary
Potential (SSBP)
صفحه 63:
(mplict solvents
No expt content of waters > highly reducing the numberof
atomsand reactors
Les viscosity and felon erger mobity
No physical on slver) -alom sot) nation
Nain methods: PB and GB
صفحه 64:
The generalized Born approximation (GB):
(Ll) Sh
ره
ره و معط
2 (A) = vam
میتی ویس و دبع scsi
م 0ك 5
pemeratier eras |
راومه و
(1929)
۸۵۱۷ - 1201-16 (۵
0
page سا
© ® GBS is simply a Generalized Bom made! augmented with the hydrophobic
2 ° ===
ut هه کت foreach mint
—.. aoe 5 of
صفحه 65:
The gene
afte a quantty (with the dimension of lengthy known ae the effective Bain radius:The
Shteciive Bom racks of an atom charectenses ta degree of birial aldo the solute
عمجت estimation of tne elective bornradt mcmionttor me Go madeh
What PLOP uses: GBSA
GBSA Is simply a Generalized Born model augmented with the hydrophobic
solvent accessible surface area SA term.
But with fixed Born radius for each minimization step
And then performing numerical derivatives!
صفحه 66:
Water Model Parameters
SH
‘00 | 127.00
52.26 |
5226
51.25%
109.47
10947
6
0
8940و
230
2000
208
2458
2410
942188
yA
710000
719000,
10000
09572
09430
09572
09572
0.968"
0.9572
0.9572
* SPC, SPC/E (Berendsen)
+ TIPSP, TIPAP, TIPSP (orensen)
+ TIP4P/FQ, POLS (Beme)
3166 | 0.650
3168 [ 80
3166 | 0.850
3.15081 | 06364
3.23400 | 0.6000
3.15365 | 06480
3.16365 | 06480
four terms used
3.12000 | 0.8694
290374] ف
2
هه( ه | همم ماه
52607
SPCE BT
SPCIHW (0,0) 2201
1۳4
۳۹2۵
5۳۵
۳52
80524
صفحه 67:
g
Properties of Water Models
‘Some ofthe calculated physical propertiog of the water models.
a
Model Dipote moment) Disleetle Set سوق
constant | 10Semiie | Cormaulatonsl maxim
SPC اور وی ایو ویو
۳ ais
Peas 7 8
2636225190213 | x92
2 مرو 20 7۳
HPT 7 هن یر ار موی
۱
)189 4 ل وی الم
ستا
‘Mine deta is et 25°C end-1 at, excoen* at 20°C
صفحه 68:
How good is MD, which are the main problems?
Increase Temperature
Soften the potentials
Penalize visits
— Van Gunsteren J.Comput., 8, 695, 1994
—Parrinello PNAS, 99, 12562, 2002
Paralel calculations (Pande JMB., 323,
927, 2002)
Replica Exchange
Steered Dynamics
هه
صفحه 69:
کمیت های مهم در شبیه سازی:
0) انرزى:
©) دما:
با استفاده از همپاری انرژی می توان دمای لحظه ای رابه دست آو
| ۳0-۵0۲۸
کمیت های مهم دیگرمانند فشار» پتانسیل شیمیایی» میانگین م
مربع جابه جايي تابع همبستگی زمانی» تابع توزیع شعاعی؛ پ
پارامتر نظم انتقالی و... رامی تولن با استفاده از اين روش ب
دست آورد.
صفحه 70:
نازهگیری کمیت یعنی مینگینگیری زماني. کمیت
جمع روی تمام گام ها ی زمانی است.
برا ی استفاده از آنسامبل های مختلف باید کمیت های شاخص را ثابت نگه داریم:
)) تثبيت تعداد ذرات:
©) تثبيت حجم دستكاه:
9) تثبيت دما:
الف) روش قيدى
ب) روش دستكاه كسترش يافته
) تثبيت فشار
روش برند سن
صفحه 71:
محاسبه انرژي آزاد یکمک شبیه سازي
Free Energy from Molecular Dynamics
Of particular importance is the free energy profile along a reaction path characterized by
a reaction coordinate q. Not only does the free energy profile provide a thermodynamic
picture along the reaction path, but it also permits determination of activation energies.
and associated rate constants via classical or quartum transition state theory. Statistical
mechanics provides a means whereby such free energy profiles can be determined
directly from ensemble averages.
“Vin {exp(—BU))o
{exp(—BU2))0"
AA(z1) — AA?)
‘Complete sampling and a good overlap of the phase space between the two states:
-) Free energy perturbation methods
-) Umbrella sampling
70
صفحه 72:
۱
It might be even more time consumin
that gonerating the data, We should wee. Dorwd Dode تحلیل
i possible some tools like histograms,
Generation of covariance matrices.
From the covariance matrix we can
eingenvalues and eigenvectors (prit
component analysis)
Normal Mode
صفحه 73:
اربردها و چالش هاي شبیه سازي دینامیک مولكولي
(-Cowplewectary tovl Por Protea crystallography
S-Opphcaiod ot DOR
9-Gimutaicg Proavated @rive Gites ia a Oirtuct Plaid
P-Quatitaive Oasis oF Licgrerd Biercicry
S-Liceed Design od Oovhicy
9-Syprervicic Ose oP OD and OD 608
?. Qualtaive Buus oP Ligaad Btadkcry
8-Proteia Potdicgy
صفحه 74:
)9 خام جصالدص اع OOD sivutativas |
(-Cowplewectary tool Por Protea crpstalography:
roteta orvstel structures represeut vor oP the wost شوه
stony potas Por منطو و procedure. Wowever, X-
ry structures way uot be aomurdie eavugh Por drug desiqet
becuse:
(a) Only مور سا مه اوه رم oP the woorowolerule
vad be derived.
(b) Clevtroa decsiy coco be iterpreted dup to oto bw
.حش مور
oneParts yved by X-ray diPPractioa اده 0) (ع)
صفحه 75:
: امه ون
6618| محص ارح یمه سا
. ججنصهه جمجحنامكات جا ججلأوطاصار ؤصوه جص رامسلموا و وا م۳
ع هلاه ط م1 م۳ he Xray structure oP BORE
6.0 و موی وه اوه وا
Qewurhkubly, the uniive site is loooted Par Prow the رح
surbaoe (about CO ©) ot the bots oP a deep ware yoru.
This yorue way Pucoiive os 0 cotice pup by the vowwbiced uctiod
oP a dipole yrodicat (aliqaed wikia he yorye xis) cod urvaatic side
choices deticvitiog the wolls oP the yoru .
صفحه 76:
ectively, Residues
ule of
Fig. 1. Ribbon diagram of ACHE. Helis, sheet, an
485-489, which were not seen in the electron dens
DECA (green) is included to indicate the location ofthe gorge. Ser 200 and Trp 84 are shown in white stick Figures to indicate
the location of the active site and an especially thin portion of the gorge wall, respectively, A Connolly dot surface (Connolly
1983) of a portion of the symmetry-related copy of the enzyme is shown to illustrate how the gorge opening (in the top and mid:
die of the ribbon figure) is capped, Image generated using RIBBONS by M. Carson
map, are shown as a break in the coil at the lower right, A mol
صفحه 77:
Wowever, its رای نا لا راطاوی له نومه و موس rote
مت اوه بانط 9 مه له رضت جا خا the crystal
structure door Optubly, three residudl عم وتو ماه
Presedt io the yorur have to be ottributed to either woter wolemies
وی اوه و spevies thot wap drive the substrate له برش
its bowed pooPorcction.
OO sivutatiog oP OCKE ta preseore oF ether three woter
wwolenles or three aw wodiue votives Pitty the جمصاعصات موه
deusiy provided u plausible xplocaiva. Giultioas جوم
preseuwe oP woter الاو Vielted to dered pooPorweiives oP
wie site residues (res devicions of 1.60) whereas OO with
explicit امه و اه نا colivos ted to structures ia
rewourkuble
صفحه 78:
O.S @). < لحم ) مدل wi Xray dPProvion موه
ke cowwbiced use بردلا خام orpetalzgraphy ocd cooler ator
siwulaives clodPies kere the dyoccnicd bebuvinr oF رل
(@OkE.
4trevedds the ان و( موم a short chocoel hough the:
ها ره مه Pomugh Por 9 weiter wolecde. 3 sv-cvoled ‘back-
door’ kypvikesis was Porcmuhoted to explaia substrate! product
ماه سا زوا موجه وب زا طورشم
pote oP يوم جم it اد kos owt bees Puly evidewed by
صفحه 79:
صفحه 80:
S-Opphcaics ot DOR :
TCO
هعونم
etro‘O-wethy(+)-cutechia. خان عصرادیی امه كلست نوا
41- وبدذ جكلا رصاماك ددتأدصمصص «ذا observed cocPoreativas oF the
beszoppros rey places the divethoxypheayl woiety ot OC icon
جات یحو معا یوم نمچ prod DOR coupler
مار ویو suggest ارچ له اف و مور موه موه
سس مس
صفحه 81:
OS os OO لو fr varur storia Pro the اوه مب
ومد uot voy showed the intercouversiod, but was uso uble
to reproduce the OO R-derived ratio betwee the tr جوم
DP oxi ced equatorial pooh orwoiivas
60
صفحه 82:
صفحه 83:
P-Quatitaive Doalsis oF Licprerd Bierchery:
سرا و رازبا سس 00
توس وله ملسم ین مرا
of tke boucrd fered اس من ع 9 (م)
he wore ROGO Phe wore exible
Dhe bess boul
صفحه 84:
(b) @uted surPuce areus could dso be well related
the bess buried اسلا جیسب و1
ام ‘Whe lees ال سس نیو Whe wore
Whe ا oP Pict
صفحه 85:
80
Bitied Surface Area, A
8
a 0 - ب يي
Peptide Position
Peptide no. Peptide sequence Binding affinity
P3- P4-PS- P6- P7- PS- PO
‘Xaa-lie-Asp-Lys-Als-Ala-Lys
7 Gly +
8 Lea +
9 موز +
10 Ana! +
11 Bnat #
صفحه 86:
(7) Protec tiqacd wworbouded distcares
critica topological Peutures (uve-bouded dstcues, uofer) is ماه
راومه 9 لو trojevionies oP protec iqecd cowplexes
Covsteat distrave beter protet od fiqaed poss
the wost stuble vowplex
distooce betters protect ced lige cass otter COM ربمم
ps OD the tess stuble cowwplexes
صفحه 87:
تسوا اج م۳ (ه)
Dke wore onvber oF sir كمه weduer W-boods
Dke wore bourrd
سار رو oad (or) متيب خان امه ماع
Dke less لها
م
صفحه 88:
Sind Design ood Dorkicy
Clexible dochiag of salt woolevules ty bout three-
diveusiowd protein structures
a vpptcaion oP OO to drcedestce terhoiques
OO —— dPPerect cocPornutiogs or rotaerio
stites oP the proteta uciive site سم
ae تقو poitis Por poral dochiery.
صفحه 89:
9-Syrersisic Ose oP OO and OD 08
90 QGOR wodels ure high) اه امه مه موی
شمسا codPorwuios
OO ——> ke cocPorcrotioodl ocaiysis oP sewi-Aexible
wolevles prior to phacnwuspphore wuppicty.
OO Rev percocet
— ‘
۱۳۱
table 0006 و او لمه لزانم رام سا
صفحه 90:
7-Quantitative Analysis of Ligand Binding
۸6 the most important property in chemistry and biology
(a) Free energy perturbation
1-AG ligand binding
2-AG hydration
3-AG biological mutation
based on modifying a state-dependent parameter (A) from 0 to 1
(b) Semiempirical approaches
1-AG ligand binding
2-AG hydration
based on weighted solvent accessible surface area (WSAS)
صفحه 91:
(bE) Gewiewpiricd opprouckes (DPGO wrdel)
Croteta + water AG, ایور
g ی
a 0 AG, = wis;
28 -0.3006240 i
a3 nares
x eee
53 -8.7053672
صفحه 92:
۸۵۸ Relative AG(Kcalimal)
0.000000
23.040319
36.583688
309472464
499493114
420.133000
496.667552
501.781 163
560.171642
583.368571
112253707
781.218756
33.104
32.787
33.065
31.875
32.629
31.043
32.827
32470
31.320
33.223
32.193
32.708
AA
118
241
335
124
334
164
4
2
186
171
336
339
ASA
33.104
32.787
33.065
31.875
32.629
2043
32.827
32470
31.320
33.223
32.193
32.708
AA AG (Kcallmol)
-7907.004083
-7883.963763
-7870.420395
1597531619
-7497.510969
-7486.871083
-7410.336531
-7405.222920
-7346.832441
-7323.635511
-1194.750376
327
18
241
335
124
334
164
4
2
186
in
336
339
صفحه 93:
سور تمه ع؟) (و)
Cd مس( سم مه مرطلت وله
(o)-AG لس لیا
Prot big prooLig
A=O A=d
AG=G.-G = ] > < ۸
صفحه 94:
)88(- ۵0 تما
AGI
Protin + walet, > Dum + water
AGhyd ۸03
۸02
Protea (VACU0). Dum (vacuo)
AO, رو سا ما
۸6۵ ن Pree ery wssurtied 17 he ction oP توصي صما وإعامم cies i یت
A@,: sowe aw.
AG: he hydrotivg Pree coer of dump slows. This tern is equal to D ste
و موه ام de ont hove oorbooded toterontioas ood ومد
the sno.
AG, = AG, +A, - A,
A, ,= AB, — AG,
صفحه 95:
ف fos هم
revatio oP he Pokbo oP a threechebe bone prot, (wand بساسصة) (لصصورا) (ط plot
UP he non devrankaee he Prune o ante hed onal مهد canta on hee
مه مس oP crave vckaie (cdot Brow he kveroe abe oP the rake oP «pratt
Por tue PPro rapviones (Lower) Sirctures oP the proteta some رنه ادف
صفحه 96:
SIMULATION
LIMIT |.
OO choleages:
- OO wodels vil ceither substitute Por expericoectaly:
deterviced structures
8- OO is wot the vdly potect poePorsvativodl sacpliccy
tevhuique
9- Phe sucvesshul upphicatiog oF wolerutar مور
نموه مر روموت و و نزو
weeds u siroay cod perwoard Peedback to the
experienc.
Oh 00-00 os
صفحه 97:
Side chain prediction
Accurate prediction of side-chain conformation is an important element in:
- homology modeling
non-conserved side chain residues
Targ: VRAGFGRVGAHGA
Temp: VKAAWGKVGAHAG
- flexible ligand docking prediction
adjustment of the protein cavity to binding
oP
صفحه 98:
وه
- Protein refinement:
surface and loop residues are
many times not well defined
- Protein dynamics-function:
understand conformational
changes associated with enzymatic
activity, biophysical process.
صفحه 99:
Alll atom simulations
‘Side chains of a real protein adopt an equilibrium conformation out of a
continuum of possible orientations.
‘We cannot compute all possible orientations for
Key concept: discretization of rotamer states
Rotamer €> Energy
Rotamer libraries!
صفحه 100:
Side Chain Prediction: ۲
Libraries
Raw Data from PDB filtered:
First, hydrogen atoms were built. Some asparagine, glutamine, and histidine
side chains were flipped to satisfy hydrogen bonding requirements. Side-chains where
the flip state was ambiguous were removed
‘Second, side-chains with B-factors over 30.0 were excluded from the data set.
‘hist, Side-chains with clashes (including H atoms) were eliminated from the
data set.
> Backbone dependent or backbone independent libraries
> Resolution: 10°, 5°... 10 * rotamer library, two side-chains are considered to have
equivalent conformations if al of their corresponding side-chain torsion angles are within
10 * of one other
70-80 of reproducibility in buried side chains!!!
85-95% of reproducibility in buried side chains!!!
00
صفحه 101:
آشنايي با برنامه
GROMACS
© Rowe Roster hoa ost vier 00
© ls the امه و و اهاط روم way
مه رو )و و سول رو تاه رو موق ۰
be weed tp salar the resus.
* Provides ober omvets tools: cicuktes detraes over koe (le. dtr
bewerc ines), aadvers booed سه عمسي اجه وراه رو
(ue. solved accessible su Pace ana) 5
صفحه 102:
vbtcoed Pro dockie. بای معط و رمس10
8- واه له تس ری اجه لا مس( موه مه من Pile.
یه لمم تجا طجطامه وت شم له سا ور و عون
با لا عجار مات
رو اه متفه 3 وه وا مه وه ۳۳
.سك واه diPPereat روا م9
O- Posticg resirdat oF systew.
up ty OOO (KC Por neachtey to equalization. ها و2۳
dyonnics stukaic Por 1D os ta order to sexrptcry. عوانجصاد ()- ©
oe
صفحه 103:
۲ ۳
* ما رال مب لو
* او epoiw Ale (ceri), coctiae ol he PorcePeld سوسم
۰ جات مورب structure Ale tothe Brows’? Pore (Browace Pore)
و اقلا متا ,انس با موه ؟ right:
اوه سطو
reside cane
iow سس
اوه موه
xx, را 2 له رب ۱
۱
۱ the stacy structure of the siutaticg, the wlevutar
topo Pile ocd oll the sicvukaiod parceters; brary او(
oo
صفحه 104:
oe
Pile Pores
“ine coctates the traeviory dota Por the sivuktiod, bicary Poraat.
Atoootdtes ol the coordudies, velocities, Porces ره وی له
tecicated the ody Pie.
“ede! portable Pie thot cvutaas ی با
* oe Ale Porcrdt frat ie read by (Brace (Pore) odled Xerar), which
to plot tool Por the XC window syntew.
“ode! porkible Porat Por irdeciories whick stores the kPoraatira cbr
the وه رای )ی اوه و و مت سا خن بو
تدعت cuore).
صفحه 105:
Pie Ports
۰ Nerdy! dws he weer tp eet uy spenfie pannoeters Por he mobs bates
ta Crowes perfor.
۰ وروی Ae! sets he parneeters Por nnnikn| eur ات
bows yay sped) the kéeyrubr (steepest مس or
povinnie unites), ی نا رو رم اه لهس
the مت را مت ete.
* رد ۲ مس با تاه طا لولس the wolevuar dexnvics prouny;
مه بلس ره و ۲ لیم تور حنطام:
Piekd used, سم
۵9
صفحه 106:
oo
Generic mdp file
for energy
minimization
(OL م۳
=a
onl =
09
یه
=ae
09=
مه
Prom — GOL
0 04=
BOO ۱۵۵
eres
0
همه 0 -
=a0
صفحه 107:
Corve Piet
+ Dhe set oP equativas (poteutal Puacioas) ved to gecerate the
وج اه اعد جتحا جا Dhe pannoeters used +
* Growars provides the مسا Ponce Picks:
©: @rowacs Porcetield (see oxrnrl)
4: لاو عم wits oll hydocecr (protetcs aly)
5: 68000695 POM Porvehield (oPPintd dotrbtio)
5: 0060000669 ۲ مهو Porcehield (oPPintdl dtr)
6: 60000695 ۵ Porceheld (devebperect) (eproved afsace died)
wor
صفحه 108:
rowers
۰ ميهلرم
[0 Me ued lows the wer ty ohooe « Porcebtekd
= reuk ooxve chiubuse Ples w coche opevd books (1. Ope-Ove)
wakb hykoxew by the pron
و سه coerce Pe ts Broce (Broxos) Por (*¢2) od
a bpobxy Pie i Browars (ريض مر
eae ی .ی ی 8
منوج
۰ سر
> powers wrowars (ط) علاط ما جاسا (صو) عطلا
- lows eer tp setup the box! the wer oe
سا سا ype oF box (Iie. cub, ,فاعض votakeda)
pet he dkveosizcs oP ke box مات ول to ihe wokouke
(4. 0.° wil set the box eke D.P ev Prow the weve)
ساديم he wokeoule te he box
“wo
صفحه 109:
اي *
وح لوده تسد با من لیا پا ارت 5
سل
+ sobdes the quen proeta in he specPed soived (by dePant
@PO- Grople Pot Charye water)
~ water جوا are resmoved Proc the box iP the distrace
مومس cay otc oP tke solute ood the solve is hess tho
the suco oP the Ouder Ours radi oP both otocs (ihe rect ae
* powpp (pre-processor prowny):
- بوءصامرها سداجصاميه 5 لحر Pie (*pp) oad checks the vais
oP the Pie
~ expands he topoiy Brow 9 sockerdiar description to ot
جامد desorption (*.tpr)
بط سلجو از parcoeter Pie (*crdp), the coords Pie (*.<9r7)
coed the topobep Pie (*.o7)
مد دا وگ هم وه از he OO prograr wdeust
رم و وا بو Pil, cas ot be read wi روا نها و
be read Wie qarxdueop, Whisk pricts oul he faut Pie a readable
Porat (obo pricts out he ovateats of a *.trr Pie) wo
صفحه 110:
وو بست
نمی
perPorws the Dolevukar Opeennios sicoukation -
- paw ob perPorn Browricm Opeanics, Lomevia Dyeenics, ord
له عون or Gteepest رو وه wiicrizctiot
اه ام مت ساره ط the “pr طجی -
بط بط
- جما ون صمت باط Porces oud updates the postions ord
Uber.
= kip ot least three ype of Pies:
(0) troetiory Pie اه را رم هت( Porces
(2) sirucre Ale (*.qre):coctcies coordinates od veloriies oF the fast
step
(2) exenp Pie (Led): cooks euerdes, ewperctues, pressures“?
صفحه 111:
۰ )واه او موی ( or a را رو
Load pricts ul ER مرول io ec.
00 و اس ا cha Pro
oa Erp Pil ft 9 tug Pie (ray be rend usta Xe or Breve).
ما راهطا رو oP موه جوا رم *
يه zed Usk اديه
ی
ن روا وم -
siruture of the wolev ule 9-0 0 عم
dws rotation, soak, irovetaioa, kibeks oa czas, cierto oP >
viv. زا
aaa
صفحه 112:
Geerp Dtakpizaicd
* @teepest Orsved!: thes step teword (-) gradu, dereyards previous step.
رو نود سا و وونل B و لام
۰ روم موق تلم بت فطل ون stp.
سوه اس مج لا موه بط ویو من سم و طا
Por aug Prow he bd sorter).
8 اموس مسر ليه
+ ohevks vukdiy of (ب) ما یام
> expats the topo row و مس جوا و
ماسح desorption (*.9r)
win!
= reents fhe “pr Ble, crectes cetchbor lots Brow trot Ble ord
mbes the Pore.
- طحنت ot bust ter types of Pew:
(0) raptor, Pie (“r): coctcks ooordkdes, velotes, ocd Porces
)6( مه Pe (ern) ooctckes coordksdies ond veloties oP the ket step
(0) ear حص مجه الام *) مانا eererchres, Dre يي
صفحه 113:
Grercp )
opp > سلطا
و ما
we = سي عمو
tyra = veep ز pipet dese
wey = 0۵
woot < 0 papas cetchbor bet every 100 سوه
tro ام ty سا مت مات سوه ز
سحام رون هت ز
1p wetchbor searchin (ober opto مرت سا (
bot 3 (env) ماج اهاط انز
اس لین با ماس ز
3 store Por La ما0 سب exo
ww bux dhorewineey ore Poort
ص وف ماس موی ات راز و
ao
صفحه 114:
شبیه سازي مونت کارلو
The metropolis Algorithm >
Modify structure R to R’ and calculate E/R’);
Cakulate AE = E(R’) — E(R);
IF AE<0, then R — R*
ELSE
Generate random number RAND = rand(0,1);
IF exp(— AE/KT) > RAND, then ۰ ۶
ENDIF
ENDIF
Repeat for N steps;
The metropolis algorithm generates a Markov chain.
1
صفحه 115:
as
Example: the area of a circle
Sample points randomly from
square surrounding circle of
radius 5
10,000 sample points
Acceptance criterion: inside
circle
Actual area: 78.54
Calculated area: 78.66
صفحه 116:
ao
Markov chains
Properties
— Assequence of randomly-
chosen states
— The probability of transitions
between states is independent
of history
— The entire chain represents a
stationary probability
distribution
Examples
= Random number generators
= Brownian motion
— Hidden Markov Models
— (Perfectly) encrypted data
p(x)a(x> y)= p(y)a(y> x)
Detailed balance condition
صفحه 117:
1
own بای
= Comparative proteia wmdetery
>) ال ماس
نم
- Dhe structure oP 0 proteta i uniquely detercviced by
سوه و
= Durex evoktion, ke structure ts wore stuble ard
phages wurk slower tho the usspvtied sequeWwe,
oo thal موی موه معط practically
= Ostay expertectd O0-strustres oP relied Pawly
wood Por a aw ساوج جا سف )مات
sequeue (tact).
صفحه 118:
If youDON'T know the 3D structure of the target receptor
protein of known modeled 3D
3D structure structure of
LE WD target protein
Kowa Orchrer
سس
صفحه 119:
ao
Gitar Gequewe [] Giehar Giructure
صفحه 120:
the key that fits the loc: ۳/۸۵ 0۲ 0االا امه
If you know the 3D structure of the target receptor
هه
صفحه 121:
نقشه ابرسطح انرژي پتانسیل
MEP
براي ارزيابي برهمگنشها و تاسیا بر x
ey لام سياس
قالببندي و بارگذاري
(با معیار محل ديوارههاي جاذبه و دافعه پتانسیل - حجم و شکل)
Docking
Protein active site
0
صفحه 122:
وه
صفحه 123:
erotein-Ligand Binding (Dockin y
Predicts the orientation of the ligands
bound to receptors by
known receptor conformation.
(Molecular docking is a fast Method
صفحه 124:
> docking Programs current), in
0 4
6 Tools Available Se 9
3 4
+ Sybyl (Tripos Inc, - integrated software ae
00 + Insight Il (Accelrys Inc.) - integrated sofware
2 + ALADIN- databases search
9-60 + LUD - de novo design
A * Autodock - docking
D-PlexX * Dok - docking
@-DOC-Oock + Flexidodk- docking
S-PTOOCK
O-BuOoch (auewded procedure Por precisa the toteracton of heprrds
ها ماما ری
میظع
Dhe dPPereuces betwee thew oe derived Prop the dfPered search اه
ای وراج ولا مارد روا ور rect
هط رم
dor
صفحه 125:
Oockicy procedure
Dart preparation
Diced preparctize Grid
لو هس0۳ box
انا دخا ديه ات اه ماه
xiows( by Duteyrtd)
Dochtery ( by @uirdock)
aahstoy oP results cod esticzaios بل ام
oP Pica ایا هه
صفحه 126:
Docking procedure :
Preparation of the Ligand and Receptor————*_ ®rd Root
@-DePicaion oP gid
9- Dahkieg oP eid caps by ButeBrid
(Bock ortd port stores he potecitd
every of a ‘probe! ctw
- دنا
search algorithm
ocking procedure:
‘scoring function
صفحه 127:
عدا ول صی)
Ove Cory Givutted cardkey,
Gewtk ga
سوه ی مورا 77-1" 55
ae
(xopricd اا
ood vier
موا و ی مود Gooriay (ete
دماص
شید او
موه
صفحه 128:
Mutation
Elitism
صفحه 129:
provers | ساوسو مهن دوه )
(-Oet, disordered
ordered را( لو
(-۲) 9-14
مور علممیا سا مه و طلمت الم Changes ore
وه له راون
۱۸۱ .اماك ی و
1۴ the wew stie’s coer level is Ioer if is ها ,لاح ۲
iis higher it is wovepted wik o probubitiy. wo
صفحه 130:
صفحه 131:
Flexible Docking
What do do when the ligand is too
flexible ? (Nrot>15)
1. find its protein-bound conformation 2. dock the NMR
conformation
16۹
صفحه 132:
ke wost cholleogiee aspen oF drug desig
Orbos oP rece bce oP (a) DP ce اجب
Ory dif oad onticd Por dru design
|
Pree score of biker اجه تميق
Oethods:
ماسجا حورته م
)- هی ماه م6
SA Oa weeks va even he Postest
popes
©- Crore Puccio a
صفحه 133:
Predicting binding affinities
Is its possible to predict the binding affinity
of a ligand for its host protein from the 3D-
structure of the protein-ligand complex ?
A سم ele 9
۹
Temperaturdissociation
constant
Binding free ene:
gas constant
‘binding = f (Interactions)
وه
صفحه 134:
why is it difficult to predict binding affinities
Ligand in Receptor
AS, 4, solution 4 Fy a
Ligand in وم رز
| سب 7”
bound wate هوم
3
أ -© سمت
AS int
AG = AH-TAS
|
lopsely associ
fster molecules free water
freibewegicne © Entropy
ی |
۳ Enthalpy
ككل
©
6
©
Receptoy-Ligand complex
doer
Ligand - Rezeptor - Komplex
صفحه 135:
Calculated Descriptors Measured
Structure Steric Elec LogP Affinity:
تست دس 090 -134 3.14 924
0.75 -1.20 2.37 7.34
0.60 090 2.00 5.34
045 56م 1.45 223
Binding
1 Assay __ [Sialisicel Analysis
LY Estimated Affinity = A (steric) - B (elec) + C (LogP)
AGyina=2¢ ام + BLIPO +yROT + 8BP
+eDESOLV \
buted poke 66
repubte trae
صفحه 136:
Empirical scoring function
The method is
Se min/complex: docking and scoring)
ran)
sel))-automated
من ا to 3-D models
۱۰ need extensive training
وه
صفحه 137:
Types of Molecular
Descripto ۱
Constitutional, SEY PE 5 ds دم)
Topological 5
2-D structural formula t
Geometrical
3-D shape and
structure
Quantum Chemical
Electrostatic
aor
صفحه 138:
pls
1-Molecular Modeling, Principles and Applications, A. Leach,
Second edition, Printice Hall, 2001.
2-Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery, Patrick
Bultinck Ghent
Hans De Winter Wi If ried Langenaeker, MARCEL DEKKER, INC.
mdekker, NEW YORK: BASEL, 2004.
3- An Introduction to Chemoinformatics, Andrew R. Leach, VALERIE
J. GILLET, Springer, 2007.
VALERIE J. GILLET, and Revised Edition, GlaxoSmithKline Research
Springer, 2007.
4- Computational Modeling of Membrane Bilayers, Scott E. Feller,
Elsevier, 2008.
5- Computer Modeling of Chemical Reactions in Enzymes and
Solutions, Arieh Warshel, John Wiley & Sons, INC., New York,1997.
6- Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery, Patrick
Bultinck, Hans De Winter Wilf ried Langenaeke, MARCEL
DEKKER,INC, NEW YORK: BASEL.
7- Essentials of Computational Chemistry, Theories and Models,
Second Edition, Christopher J. Cramer , John Wiley & Sons Ltd, The
Atrium, Southern Gate, Chichester, 2004.
8-Quantum Biochemistry, Chérif F. Matta, 2010, WILEY-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN: 978-3-527-32322-7.
وه
