کنترل فیزیکوشیمیایی

کنترل فیزیکوشیمیایی

اسلاید 1: کنترل فیزیکوشیمیاییجلسه دوم

اسلاید 2: انواع ناخالصی هاالف: ناخالصی های معمولی (Ordinary impurities): مانند بعضی کاتیونها و آنیون ها، آرسینک ، جیوه، رطوبت و غیره. جستجو و تعیین این ناخالصی ها اصولاً بر روی مواد اولیه انجام گردیده و مرز مجاز هر یک از آنها که معمولاً کمتر از یک در هزار است نیز در منوگراف فارماکوپه ذکر گردیده است.

اسلاید 3: آرسنیک: روشهای مورد استفاده برای شناسائی و یا سنجش میزان این ناخالصی سمی عبارتند از:

اسلاید 4: روش Vasak و Sedivecیا روش فارماکوپه آمریکا: طبق این روش در دستگاههای شیشه ای با فرم و اندازه مخصوص فارماکوپه که بنام ژنراتور آرسین معروف است، این عنصر را بوسیله هیدروژن نوزاد تولید شده از اثر اسید سولفوریک، بر فلز روی تبدیل به گار هیدروژن آرسنید یا آرسین (AsH3) نموده کاز حاصله را پس از گذرانیدن از یک استوانه شیشه ای حاوی پنبه آغشته به محلول استات سرب، وارد یک لوله آزمایش حاوی محلول دی اتیل دی تیوکاربامات نقره (DDTC) Ag می نمایند.

اسلاید 5: Silver diethyldithiocarbamate

اسلاید 6: در اثر این واکنش نقره متالیک کلوئیدی و دی اتیل دی تیوکاربامات آرسن بوجود می آید

اسلاید 7: با مقایسه بصری این محلول قرمز رنگ با یک محلول شاهد و یا با اندازه گیری جذب این محلول در طول موج 535-540 نانو متر می توان مقدار آرسن را تعیین نمود. در مقادیر 15-1 میکروگرم از آرسن این محلول تابع اصل بیر- لامبرت می باشد.

اسلاید 8: در این آزمایش که برای شناسایی و سنجش میزان آرسنیک در مواد غذائی و بیولوژیکی نیز مناسب است، بعنوان بلانک از محلول دی اتیل دی تیوکاربامات نقره استفاده می شود: Zn+2H+ H2+Zn2+2As+3H2 2AsH3AsH3+6Ag(DDTC)  6Ag+As (DDTC)3+3HDDTC

اسلاید 9:

اسلاید 10:

اسلاید 11: Phosphine

اسلاید 12: استفاده از پنبه آغشته به استات سرب برای جلوگیری از تداخل هیدروژن سولفید ناشی از ترکیبات گوگرد دار و یا فسین ناشی از تزکیبات فسفردار در این آزمایش می باشد. دستور کار بر حسب ماده مورد آزمایش (معدنی یا آلی) کمی متفاوت است، بدین صورت که مواد آلی را بایستی در ابتدا با استفاده از اسید سولفوریک غلیظ، آب اکسیژنه و حرارت تجزیه نمود.

اسلاید 13: غلظت ارسن را دز این آزمایش که دارای مرز اندازه گیری 2/0 میکروگزم است، از مقایسه نمونه با رنگ یک محلول استاندارد تعیین می نماید

اسلاید 14: فارماکوپه های اروپا، آلمان و بریتانیا نیز مشابه به روش فوق بوده و منتهی در نهایت گاز آرسین بوجود امده از ناخالصی ارسنیک را به سطح کاغذ آغشته به محلول برمید جیوه HgBr2 هدایت می نمایند که در صورت وجود ارسن در نهایت ملح آرسنید جیوه(As2Hg3) قهوه ای رنگ تولید می شود.

اسلاید 15: مقادیر کم از این ناخالصی سمی را می توان با روش اتمیک ابسورپشن بسهولت اندازه گیری نمود

اسلاید 16: تعیین رطوبت و یا آب مواد و فراورده های داروئی: در مورد تعیین میزان رطوبت و یا آب موجود در مواد داروئی فارماکوپه ها روشهای متفاوتی را پیشنهاد نموده اند. در این رابطه فارماکوپه آمریکا در فصل های عمومی چندین روش مختلف و متفاوت را شرح داده است. روشهای عمومی اندازه گیری رطوبت و یا آب را می توان بصورت زیر تقسیم بندی نمود:

اسلاید 17: روش هایی که بر اساس توزین و سپس تعیین کاهش وزن نمونه تحت شرایط ویژه بنا گردیده اند. Loss On Drying , LOD)) :در دستورهای آزمایش و منوگراف های مواد داروئی به مواردی برخورد می شود که در آنها برای تعیین درصد رطوبت، از حرارت، مواد جاذب اللرطوبه و خلاء به تنهایی و یا بطور همزمان استفاده شده است. در این موارد در عمل معمولاً 1 تا 2 گرم از نمونه را در اوون 105 بمدت یک ساعت (و یا حرارتها و زمانهای متفاوت) و یا در دسیکاتور حاوی مواد جاذب الرطوبه ای مانند اسید سولفوریک غلیظ، سیلیکاژل، فسفر پنتا اکسید و کلسیم کلراید انیدر، بمدت زمانی طولانی تر (حدود 16 ساعت و بیشتر) قرار داده، از کاهش وزن نمونه به درصد رطوبت آن پی می برند.

اسلاید 18: در این رابطه استفاده از سیستم گراویمتری حرارتی (ترازوهای حرارتی) و یا دستگاه طپانچه خشک کننده (Dry Pistole) که توسط اشعه مادون قرمز نمونه های حساس به حرارت را گرم می نماید، نیز رایج می باشد.

اسلاید 19:

اسلاید 20: نتایج بدست امده از آزمایش LOD اغلب نشان دهنده میزان مجموع حلالهای آلی نیز بهمراه رطوبت تبخیر و کاهش وزن را باعث می شوند.

اسلاید 21:

اسلاید 22: روش کارل فیشر:

اسلاید 23: این روش حساس، دقیق و سریع امروزه در اغلب فارماکوپه ها و دستور های آزمایشات جدید برای تعیین درصد رطوبت و اب پیشنهاد گردیده است. اساس تیتراسیون کارل فیشر بر ترکیب ید با انیدریدسولفورو در مجاورت اب طبق واکنش زیر می باشد:

اسلاید 24: I2+SO2+2H2 O  2HI+H2SO4

اسلاید 25: در این روش معمولاً بعنوان حلال از متانول استفاده گردیده و برای هدایت کامل و کمی واکنش به سمت راست پیریدین به محیط اضافه می نمایند تا اسیدیدیدریک ایجاد شده را از محیط خارج نماید. بدینصورت واکنش بحالت زیر جریان می یابد:

اسلاید 26: I2+SO2+H2O+2C5H5N+CH3OH2C5H5+NH.I+CH3HSO4

اسلاید 27: در عمل معمولاً نمونه مورد آزمایش (پودر, گرانول و غیره) را در مقدار معینی متانول حل نموده و یا به صورت سوسپانسیون در می آورند. سپس باین محلول مقدار مشخصی از محلول کارل فیشر (i) اضافه نموده حین همزدن مداوم، این محلول زرد رنگ را با محلول کارل فیشر(ii) تا ایجاد رنگ قهوه ای – قرمز تیتر می نمایند (روش بصری یا ( Visualتمامی مراحل این تیتر اسیون بایستی در دستگاههای مخصوص و به دور از رطوبت هوا انجام گیرد. محلولهای I و II را بر روش زیر تهیه می نماید:

اسلاید 28: محلول I کارل فیشر: به مخلوطی از 700 میلی لیتر متانول خشک و 350 میلی لیتر پیریدیدن بدون آب در دمای صد درجه سانتی گراد گازی دی اکسید گوگرد را که با عبور از اسید سولفوریک غلیظ خشک شده است وارد می نمایند تا نود گرم به وزن مخلوط متانول – پیریدین اضافه گردد.

اسلاید 29: محلول II کارل فیشر: این محلول در حقیقت یک مولار ید در متانول خشک می باشد. هر میلی لیتر از مخلوط I و II کارل فیشر معادل سه میلی گرم آب است که این فاکتور تابع شرایط و زمان تهیه محلولها است . طبق فارماکوکوپه آمریکا تیتراسیون را می توان بطور مستقیم و غیر مستقیم با مخلوط کارل فیشر انجام داد.

اسلاید 30:

اسلاید 31:

اسلاید 32: در تیتراسیون کولومتریک مخلوط کارل فیشر دیگر حاوی ید با عیار ثابت نبوده، بلکه ید مورد نیاز از اکسیداسیون محلول پتاسیم یدید در روی الکترود بدست آمده و باعث اکسیداسیون انیدرید سولفور و در مجاورت آب می شود. بمحض تمام شدن آب، پایان واکنش توسط جریان الکتریکی ایجاد شده بین دو الکترود پلاتینی مشخص می گردد. مخلوط کارل فیشر فارماکوپه مذکور را به روش زیر تهیه می نمایند:

اسلاید 33: در تیتراسیون کولومتریک مخلوط کارل فیشر دیگر حاوی ید با عیار ثابت نبوده، بلکه ید مورد نیاز از اگسیداسیون محلول پتاسیم برمیددر روی الکترود بدست آمده و باعث اگسیداسیون انیدرید سولفور و در مجاورت آب می شود. بمحض تمام شدن آب، پایان واکنش توسط جریان الکتریکی ایجاد شده بین دو الکترود پلاتینی که هر کدام در بخش کوپک کاتد و یا بزرگ آند قرار دارند مشخص می گردد. مخلوط کارل فیشر فارماکوپه مذکور را به روش زیر تهیه می نمایند:

اسلاید 34: مخلوط کارل فیشر USP: 125 گرم ید را در مخلوطی از 670 میلی لیتر متانول و 170 میلی لیتر پیریدین خشک حل نموده دمای انرا به درجه خرارت محیط می رسانند. در یک بشر دیگر که حاوی 100 میلی لیتر پیریدین خشک بوده و در حمام بخ قرار دارد، آنقدر گاز دی اکسید گوگرد خشک وارد می نماید تا محتویات آن به حجم دویست میلی لیتر برسد. در نهایت این محلول را آهسته آهسته به مخلوط متانولی ید – پیریدین اضافه نموده پس از هم زدن کامل آنرا حدود 12 ساعت به حال خود گذاشته سپس فاکتور آنرا مشخص می نمایند.

اسلاید 35: هر میلی لیتر از این مخلوط تازه تهیه شده معادل پنج میلی گرم اب می باشد که این عدد در اثر گذشت زمان تغییر می نماید. در محلولهای جدید کارل فیشر به جای متانول از حلالهای دیگری از قبیل اتیلن کلیکول منومتیل اتر استفاده شده و بعضاً فاقد پیریدین می باشند.

اسلاید 36:

اسلاید 37: تقطیر یا آزئوتروپیک یا تقطیر یا تولونن: : اساس این روش که بیشتر برای تعیین میزان آب در – اشکال داروئی مایع مورد استفاده قرار می گرید، در بخش کنترل محلولهای تزریقی شرح داده شده است.

اسلاید 38: این تست ها که به صورتهای مختلف انجام می گیرندبر اساس ترکیب یونهای سولفید حاصل از تیواستامید و یا سدیم سولفید در محیط اسیدی، با یون فلز سنگین مثل سرب و ایجاد سولفید رنگی از فلز سنگین بنا شده اند. تعیین تقریبی غلظت یون فلز سنگین در نهایت از مقایسه رنگ ایجاد شده با رنگ یک محلول شاهد که حاوی مقدار مشخص و مجاز ( در حد فارماکوپه) از سولفید با فلز سنگین انجام می گیرد. آزمایش بر روی فلزات سنگین (Heavy Metals Iimit Tests)

اسلاید 39: در روش فارما کوپه آمریکا بجای تیواستامیدو یا سدیم سولفید مستقیماَ از محلول هیدروژن سولفید استفاده می شود.M2+ + CH3C(S)NH2 + H2O → MS + CH3C(O)NH2 + 2 H+ (M = Ni, Pb, Cd, Hg)

اسلاید 40:

اسلاید 41: خاکستر سولفاتی (Sulfate Ash): خاکستر سولفاتی گویای درصدی از ترکیب آلی است که در اثر سوزانیدن با اسید سولفوریک باقی می ماند.

اسلاید 42: در عمل یک گرم از نمونه داروئی را در یک بوته چینی با وزن مشخص و ثابت، دقیقاً توزین و سپس آنرا با کمی اسید سولفوریک مرطوب نموده به آهستگی و با احتیاط سوزانیده و در نهایت پس از سرد شدن بوته چینی و محتویاتش مجدداً آنرا توزین و بدینوسیله بمقدار خاکستر سولفاتی که معرف وجود بعضی کاتیون ها است پی می برند.

اسلاید 43: USPفارماکوپه امریک به جای خاکستر سولفاتی تست باقیمانده سوزانیدن (Residue on Ignition) را که در اصل تعیین همان املاح غیر فرار همراه با ماده آلی است، توصیه می شود. طبق روش این فارماکوپه ابتدا یک تا دو گرم از نمونه مورد آزمایش را در یک بوته چینی که وزن آن قبلاً تثبیت و دقیقاً مشخص گردیده است، توسط شعله سوزانیده و سپیس سرد می نماید.

اسلاید 44: . پس از اضافه نمودن یک میلی لیتر اسید سولفوریک غلیظ، بوته چینی را بدواً و تا از بین رفتن گازهای صفید رنگ بملایمت سوزانیده سپس آنرا در یک کوره الکتریکی دارای حرارت 800 درجه سانتی گراد قرار می دهند تا کربن ایجاد شده تحلیل برود در نهایت بوته چینی را در دسیکاتور خنک و سپس توزین نموده از تفاضل وزن ها بمقدار باقی مانده سوزانیدن که ناشی از وجود املاح غیر فرار معدنی است پی می برند. احتمالاً مرحله سورانیدن با اسید را بایستی چندین بار تکرار کرد تا وزن بوته چینی و محتویاتش تثبیت گردد.

اسلاید 45: مرز مجاز باقیمانده سوزانیدن که بر حسب درصد ارائه می گردد، بر حسب نوع ماده داروئی معمولاً بین نیم تا یک در هزاراست.

اسلاید 46: موادی که به سهولت به کربن تبدیل می گردند (Readily Carbonizable Substances)در این تست از مقایسه شدت تغییر رنگ نمونه پودر شده که به ان مقدار مشخصی اسید سولفوریک TS (95%) افزوده می شود با رنگ یک محلول شاهد، پی بمقدار تقریبی ناخالص می برند. طبق منوگرافهای مربوطه بعضی مواد در این آزمایش احتیاج به حرارت نیز دارند.

اسلاید 47: کاهش وزن در اثر سوزاندن (Loss on Ignition) این آزمایش تقریباً مشابه تعیین خاکستر سولفاتی بوده با این تفاوت که نمونه را بدون اضافه کردن اسید در کوره و یا اوون مناسب سوزانیده مقدار ماده ذغال و خارج شده را پیدا و بر حسب درصد محاسبه می نمایند.

اسلاید 48: ناخالصی های آلی فرار (Organic Volatile Impurities)این آزمایشات که به روش های مختلف گاز کروماتوگرافی (GC) بر روی بعضی مواد اولیه مورد استفاده داروسازی انجام می گیرد، بیشتر برای اطمینان از عدم وجود مقادیر غیر مجاز از حلالهای آلی مانند بنزن، کلروفرم، دی اوکسان، متیل کلرید و تری کلراتیلن در نمونه مورد آزمایش است.

اسلاید 49: درمواردی که تولید کننده ماده یا مواد مشهور و مطمئن باشد، می توان ازانجام این تست صرفنظر کرد. میزان مجاز این ناخالصی ها در جداول فارماکوپه و یا در برگ انالیز ذکر گردیده و معمولاً نبایستی مجموعا با ناخالصی های معمولی بیش از دو درصد ماده مورد آزمایش را تشکیل دهد.

اسلاید 50: مواد یا ناخالصی های وابسته (Related Compounds) این ناخالصی ها اغلب از حاصل تجزیه و یا از موادی که در سنتز و تهیه دارو بکار برده شده اند تشکیل می شود. نام این ناخالصی ها، نحوه شناسایی و اندازه گیری آنها و مرزهای مجاز هر کدام از آنها برای هر ماده یا محصول را می توان در همان منوگراف مربوطه فارماکوپه پیدا نمود. در بعضی موارد روشها و خواسته های فارماکوپه های معتبر و جدید نیز کافی نبوده و بایستی از روشهای آنالیز اختصاصی و دقیق که در ژورنال های علمی منتشر شده اند و یا از روشهای آنالیز اختصاصی و دقیق که در ژورنال های علمی منتشر شده اند و یا روشهای ابداعی خود کارخانه تولید کننده (بشرط معتبر بودن) استفاده نمود.

اسلاید 51: یک مثال بارز در این خصوص کنترل پودر سایمتیدین بعنوان ماده اولیه است. سایمتیدین داروئی بایستی از پلی مورف A تشکیل شده باشد و وجود حداکثر تا دو درصد پلی مورف B در پودر داروئی مجاز است. جهت تعیین مقدار این ناخالصی حتی در فارماکوپه های جدید نیز روشی مناسب و دقیق ارائه نگردیده است در صورتیکه در رفرانس ها می توان به روشی با استفاده از طیف سنجی مادون قرمز برای شناسائی و حتی تعیین درصد پلی مورف B دست یافت. در این روش که در آزمایشگاههای کنترل دارو و مورد استفاده قرار می گیرد، جذب نمونه در 1180-1185 Cm-1 تعیین و با استفاده از یک فرمول ساده مقدار( ناخالصی پلی مورف B) مشخص می گردد.

اسلاید 52: Polymorphism in materials science is the ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure.

اسلاید 53: اپی تتراسیکلین، انیدروتتراسیکلین، اپی انیدر و تتراسیکلین ناخالصی های خطرناک تتراسیکلین در مواد اولیه و یا محصولات داروئی انها می باشند که خصوصاً اپی انیدر و تتراسیکلین می تواند باعث سندروم فالکونی و از کارافتادگی کلیه ها شود. میزان این ناخالصی ها را می توان با روش EC-LC ابداعی کاظمی فرد و همکاران بدقت تعیین کرد

اسلاید 54:

اسلاید 55: بعنوان مثال استفاده سهوی از دی اتیلن گیکول به جای حلال پروپیلین گلیکول در شربت پارا اساتامبول در موارد متعددی حتی در کشورهای پیشرفته نیز تلف شدن تعداد زیادی انسان را به همراه داشته است. در حقیقت عدم وجود یک آزمایش ساده و اختصاصی شناسائی برای پروپیلین گلیکول، تشابه ظاهری زیاد و سهل انگاری مسئولین آزمایشگاه کنترل در موارد گزارش شده زیر موجب فاجعه گردیده اند. این جابجایی در سال 1938 در امریکا و در سال 1986 در هندوستان موجب مرگ انسان های بسیاری شد. پس از ان در سال 1990 در کشور نیجریه حدود صد کودک و در سال 1992 در بنگلادش تعداد زیادی از کودکان دراثرمصرف شربت پارااستامبول تلف گردیدند.

اسلاید 56: Fatal renal failure caused by diethylene glycol in paracetamol elixir : the Bangladesh epidemicAuteur(s) / Author(s)MOHAMMED HANIF (1) ; MOBARAK M. R. (1) ; RONAN A. (1) ; RAHMAN D. ; DONOVAN J. J. ; BENNISH M. L. ; Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)(1) Dhaka Shishu hosp., dep. nephrology, Dhaka, BANGLADESH Résumé / AbstractObjective-To determine the cause of a large increase in the number of children with unexplained renal failure. Design-Case-control study. Setting-Childrens hospital in Dhaka, Bangladesh. Subjects-Cases were all 339 children with initially unexplained renal failure ; controls were 90 children with cause of renal failure identified ; all were admitted to hospital during 35 months after January 1990. Main outcome measures-Differences between the case and control patients in clinical and histological features and outcome ; toxicological examination of 69 bottles of paracetamol from patients and pharmacies. Results-Compared with children with an identified cause for their renal failure, children with initially unexplained renal failure were significantly (P<0.05) more likely to have hepatomegaly (58% v 33%), oedema (37% v 20%), and hypertension (58% v 23%) ; to have a higher serum creatinine concentration (mean 519 μmol/l v 347 μmol/l) and lower serum bicarbonate concentration (10.1 mmol/l v 12.4 mmol/l) ; to have been given a drug for fever (91% v 31%) ; to have ingested a brand of paracetamol shown to contain diethylene glycol (20% v 0%) ; and to have died in hospital (70% v 33%). Diethylene glycol was identified in 19 bottles of paracetamol, from 7 of 28 brands tested. In the 12 months after a government ban on the sale of paracetamol elixir, new cases of renal failure decreased by 54%, and cases of unexplained renal failure decreased by 84%. Conclusion-Paracetamol elixirs with diethylene glycol as a diluent were responsible for a large outbreak of fatal renal failure in Bangladesh.

اسلاید 57: اثبات مواد افزودنی در بچ های تولید شد از فراورده های داروئی تا چندی بیش اجباری نبود. امروزه با وضع مقررات جدید و تغییرات در اصول اولیه GMP سعی بر این است که پروسه تولید ونوع بسته بندی بصورتی تحت کنترل باشند که از هر نوع جابجائی سهوی و یا عمدی مواد اجتناب شود.

اسلاید 58: طبق مقررات در کشور آلمان و برخی دیگر از کشورهای جامعه اروپا، هر ماده کمکی و افزودنی نیز بایستی بعنوان ماده شیمیایی درای اثر فارماکولوژیکی تلقی گردیده همانند مواد مؤثره در مورد آزمایشات شناسائی، خلوص، سنجش میزان و حتی پایداری قرار گیرد و بدین جهت مقامات بهداشتی این کشورها جهت صدور پروانه ثبت و تولید، خواستار ارائه روشهای مناسب آنالیز مواد افزودنی نیز از تولید کنندگان مس شوند. این آزمایشات بایستی اغلب پس از استخراج با روش های ویژه و کاملاً انتخابی و همانند آزمایشاتی که بر روی مواد مؤثره و یا افزودنی خام صورت می گیرند، انجام می شود.

اسلاید 59: یکی از مسائل مهم در کنترل محصولات و فراورده های داروئی انتخاب روش استخراج مناسب مواد مورد نظر اعم از مواد مؤثره و یا جانبی می باشد. با وجود اینکه حتی در فارماکوپه های جدید برای شناسایی، تعیین غلظت و خلوص این فراورده های، روشهای شیمیایی کلاسیک نیز توصیه شده اند، ولی در عمل اغلب روشهای دستگاهی مورد استفاده قرار می گیرند.امیتاز این روشهای دستگاهی دردرجه اول دقت و سرعت عمل می باشد و بخصوص می توان در یک مرحله ( مثلاً با ثبت و ارزیابی یک کروماتوگرامHPLC ) علاوه بر شناسائی مواد مورد نظر، همزمان خلوص و غلظت آنها را نیز تعیین نمود.

اسلاید 60: سنجش میزان مواد مؤثره وایسته به نوع ماده و وابسته به فرم دارویی می باشد. امروزه تا حدی از اهمیت تیتراسیونهای کلاسیک کاسته شده و اغلب با استفاده از روش های دستگاهی مدرن مانند HPLC، گاز کروماتوگرافی و انواع متدهای اسپکتروفتومتری و الکتروشیمیایی می توان علاوه بر افزایش دقتريال سرعت و صحت کار، آزمایشات شناسائی،خلوص و سنجش کیزان را در یک مرحله انجام داد. روش کار برای سنجش میزان هر ماده یا فراورده داروئی معمولاً آخرین قسمت از منوگراف در فارماکوپه ها را تشکیل می دهد.

اسلاید 61: کنترل اشکال مختلف داروها داروهای جامداورال (دهانی) و پراورال (بلعیدنی یا از راه دهانی)

اسلاید 62: نمونه داروهای جامد اورال، قرصهای بوکال (لپی) لینگوال و ساب لینگوال (زبانی و زیر زبانی) و جویدنی می باشند که در دهان اثر نموده و یا در همانجا جذب می گردند..

اسلاید 63: در مورد اغلب این اشکال داروئی بایستی علاوه بر کنترل محصول نهائی (FPC) در جریان ساخت نیز یک سری کنترل دقیق حین تولید (IPC) انجام شود. این آزمایشات ارگانولیتیکی (با اعضای حسی) و فیزیکی که اغلب به ظاهر دارو، وزن، زمان متلاشی شدن، سختی و غیره می باشند، اکثراً جهت هدایت ماشینهای تولیدی و جهت بهتر نمودن کیفیت محصول انجام گرفته، ولی نتایج آنها را می توان برای ارزیابی و قضاوت در کنترل های نهائی نیز مورد استفاده قرار داد.

اسلاید 64: اندازه گیری رطوبت گرانول ها قبل از پرس کردن فیزیکی از آزمایشات (IPC) است، چون کاهش یا افزایش آن از مرز مجاز علاوه بر اثر بر روی مرغوبیت دارو بر هدایت دستگاهها نیز اثر دارد. رطوبت زیاد گرانول ها علاوه بر چسبندگی به سنبه ها، دوام قرص در برابر فشار را کاهش داده و می تواند باعث هیدرولیز مواد نیز بشود.

اسلاید 65: آزمایشات ارگانولپیتیکی کنترل نهائی بر روی این دارو شامل کنترل ظاهر ومشخصات ظاهری بو و مزه رنگ ، فرم، مختصات سطح خارجی، عدم وجود لکه در روی آنها، تغییر رنگ، شکاف و یا قطعات و ذرات ریز و ذرات خارجی می گرددو در مورد قرص های جوشان و یا گرانول هائی که پس از حل شدن در آب مصرف می گردند، بایستی ظاهر محلول آنها نیز از لحاظ صاف بودن، رنگ، بو و مزه بررسی شود.

اسلاید 66: . در کپسول های ژلاتینی سخت محتویات نیز می بایستی از نظر ظاهری بررسی و کنترل شوند چون این کپسول ها را می توان به سهولت باز نمود . کنترل های فیزیکی این اشکال داروئی شامل تعیین ابعاد، ثبات فیزیکی، سختی، فرسایش، انحراف وزن، زمان از هم پاشیدن، اندازه ذرات، کاهش وزن در اثر حرارت است.pH تعیین و کنترل های فیزیکوشیمیایی شامل تست حلالیت، شناسائی، و تعیین مقدار و تعیین ناخالصی ها و ترکیبات ناشی از تجزیه مواد مؤثره و همچنین آزمایش یکنواختی میزان ماده مؤثره می باشد..

اسلاید 67: به فرم ظاهری یک دارو بایستی در حقیقت در موقع برنامه ریزی جهت تولید آن توجه بسیار داشت، تا این فرم داروئی جدید علاوه بر قابل پذیرش بودن دارای یک اختلاف ظاهری نیز با دیگر فراورده های آن کارخانه باشد. این مسئله برای اجتناب از اشتباه گرفتن دارو ها نیز مهم است. وجود لکه بر روی سطح خارجی می تواند نمایانگر تجزیه ماده مؤثره و یا آلودگی میکروبیولوژیکی باشد. همچنین لایه ای شدن قرص (Lamination) و یا جدا شدن سطح خارجی قرص (Capping) علایمی در جهت کیفیت نامناسب ناشی از ساخت تولید بد می باشد..

اسلاید 68: بو: بوی داروهای جامد در حقیقت ترکیبی از بوی ویژه مواد اولیه مورد استفاده است و بندرت با معطر نمودن دارو آنرا تغییر می دهند، ولی تغییر بوی خود دارو می تواند نشانه تغییرات ناخواسته مانند آلودگی و تجزیه میکروبیولوژیکی و یا تجزیه شیمیایی به یک ماده فرار باشد (مثل آسپرین). علاوه بر این می تواند نمایانگر وجود باقیمانده حلالهای مورد استفاده در حین فرایند تولید از قبیل حلال های فرار آلی باشد. آزمایش بو بایستی بر روی حداقل بیست عدد از فراورده های جامد داروئی مثل قرص، کپسول و یا مقدار متعادل و متناسبی پودر و یا گرانول مستقیماً پس از باز کردند بسته بندی انجام گیرد.

اسلاید 69: کنترل های ضروری در جریان تولید (IPC) و کنترل نهائی (FPC) اشکال جامد داروئی اورال

اسلاید 70:

اسلاید 71: طعم: مزه یک فرم داروئی جامد می تواند برای بیمار دارای اهمیت ویژه ای باشد. این نکته بیشتر برای داروهای اورال (بوکال، لینگوال و جویدنی) و داروهای خوراکی اطفال مهم است. چون طعم داروها توسط مواد موجود در دستور ساخت تعیین می گردد، بایستی در موقع تهیه دستور ساخت، تنوع و طعم مناسب در نظرگرفته شود.

اسلاید 72: تعیین و مقایسه ابعاد (قطر، ضخامت و غیره): بعنوان مثال این قسمت بعنوان یک کنترل حین تولید یا نهایی بر روی 20 قرص یا دراژه و با استفاده از کولیس انجام می گیرد.

اسلاید 73: انحراف وزن یا یکنواختی جرم (Weight Variation .Uniformity of Mass): کنترل وزن در حقیقت یک کنترل مقدار مؤثره (بخصوص برای داروهائی مانند آسپرین و ویتامین ث که مقدار ماده موثره شان زیاد است) نیز می باشد، چون انحراف وزن عموماً به دوز دارو نیز وابسته است. در تمامی فارماکوپه ها دستورهای ساده ای جهت تعیین انحراف وزن تعداد مشخصی ازیک مجموعه فراورده (مثل بیست عدد قرص) تعیین انحراف وزن یکایک قرصهای این مجموعه بیست عددی از میانگین و مقایسه میزان انحراف میانگین با وزن مورد نظر تولید کننده در نظر گرفته شده است. انحراف مجاز فارماکوپه ها وابسته به وزن و عموماً بین 5 تا 15 % است. بعضی فارماکوپه ها برای تعداد ده درصد از کل تعداد نمونه های یک فراورده (مثلاً 2 عدد از بیست عدد) مرز وسیع تری را در نظر گرفته و انحراف وزنی تا حدود دو برابر را مجاز دانسته اند:

اسلاید 74:

اسلاید 75: بعضی رفرنسها جهت قرصهای بدون پوشش آزمایشاتی را با توزین بیست قرص بصورت مجزا توصیه نموده اند. در این آزمایشات بر حسب وزن قرصها، هیجده قرص مجاز به داشتن درصد اختلاف وزنی با میانگین به میزان ذکر شده در زیر بوده و فقط دو قرص می توانند دارای اختلاف وزن تا دو برابر مقدار ذکر شده با میانگین باشند.

اسلاید 76: فارماکوپه آمریکا آزمایشی بنام یکنواخت بودن واحد دوزاژ شده (Uniformity of Dosage Units) برای این شکل داروئی توصیه نموده است. طبق این فارماکوپه آزمایش مذکور در اشکال داروئی به میزان ماده موثره آن ها کمتر از 50% وزن کل می باشد در اصل با استفاده از تعیین میزان یکنواختی محتوای تک تک واحد های دارو(Content- Uniformity) انجام می گیرد.

اسلاید 77: . در مورد کپسول ها وزن ده کپسول پروسپس پوکه های خالی آنها به صورت مجزا و تک تک را مشخص نموده از تفاضل وزن به مقدار محتویات کپسول و انحراف وزن آنها پی می برند. فارماکوپه امریکا مرزی برای انحراف وزن مجاز اشکال داروئی تعیین ننموده و نیز تعیین انحراف وزن را برای قرص های بدون روکش که مشمول آزمایش یکنواختی میزان ماده موثره هستند توصیه ننموده است.

اسلاید 78: تعیین اندازه ذرات:این ازمایش بایستی بعنوان کنترل (IPC) برای مشخص نمودن اندازه تمامی گرانولها قبل از متراکم کردن انجام می گیرد، چون اندازه ذرات باری بسیاری از خواص و مشخصات قرصها مثل استحکام مهم می باشد. این آزمایش همچنین به عنوان یک کنترل نهائی بر روی گردها و گرانول های خوراکی نیز انجام می شود. اندازه گیری بصورت ساده و با استفاده از الک های آزمایشگاهی با منافذ استاندارد، استفاده از میکروسکوپ های مخصوص و یا دستگاههای لیزری انجام می شود.

اسلاید 79: تعیین pH:تعیین pH داروهای جامد فقط در حالات استثنائی، مثلاً در موقعیکه یک هیدرولیز تابع pH در فرم نهائی دارو انجام گیرد، ضروری می باشد. اندازه گیری pH معمولاً در محلول نمونه حاوی 1% نیترات پتاسیم و یا به صورت سوسپانسیون حاوی 10% نیترات پتاسیم (برای ایجاد قدرت یونی کافی بدون تغییر pH) توسط pH متر انجام می گردد.

اسلاید 80: کاهش وزن در اثر خشک کردن(Loss on Deyivg , LOD):این ازمایش هم در کنترل (IPC)و هم برای کنترل نهائی ضروری است، چون رطوبت باقیمانده در گرانول ها بر روی عمل پرس کردن اثر گذاشته (چسبیدن به سنبه ها و غیره) و همچنین مقدار رطوبت می تواند مثلاً در قرصها تغییرات مختلفی را در جهت کاهش مرغوبیت مانند تجزیه، تاثیر بر روی زمان از هم پاشیدن، میزان و سرعت حل شدن، سختی و غیزه بوجود اورد. در فارماکوپه ها معمولاً تعیین مقدرا رطوبت به روش گراویمتری با استفاده از دسیکاتور حاوی مواد جاذب الرطوبه، اون معمولی و یا تحت خلاء و در درجه حرارت محیط و یا افزایش یافته توصیه گردیده و فقط در مورد مواد خاص مانند بعضی آنتی بیوتیک ها و آتروپین، اندازه گیری درصد آب بروش تیتریمتری کارل فیشر پیشنهادشده است.

اسلاید 81: استحکام مکانیکی: ازمایشات استحکام مکانیکی قرصها شامل سختی در سقوط، سختی یا مقاومت دربرابر فشار و فرسایش می باشند. در آزمایش سختی در سقوط قرص را از ارتفاع یک متری بر روی یک قطعه چوب می اندازد که نبایستی بشکند. سپس بیست قرص را وزن نموده و از ارتفاع یک متری و توسط استوانه ای به قطر 5/7 سانتی متری آنها را بر روی یک صفحه شیشه ای انداخته و در پایان پودرها و قسمتهای شکسته شده را از قرصهای سالم جدا و وزن می نمایند.

اسلاید 82: سختی:مقاومت شکل داروئی در برابر شکستگی در اثر فرایندهای گوناگون مثل سقوط و فشار اطلاق می گردد. مقاومت در برابر فشار توسط دستگاههای مخصوص سختی سنج (Hardness Tester) مختلفی مانند انواع Erweka ، Pfizer ، Heberlein ، Schleuniger انجام می گیرد.

اسلاید 83: سختی یک قرص در حقیقت نشان دهنده استحکام مکانیکی آن می باشد. در صورتیکه سختی یک قرص بیش از حد استاندارد باشد، فرایند های فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیکی دارو تحت تاثیر قرار می گیرند. در آزمایشات تعیین سختی ابتدا سختی 10 قرص را به دست آورده و سپس میانگین آن را گزارش میکنند.

اسلاید 84: فرسایش:برای تعیین میزان فرسایش و تردی فرم های داروئی تولید شده، از دستگاه فرسایش و تردی (Friabilator, Abrasion Tester) استفاده می گردد. روش کار بدین صورت است که بعنوان مثال ابتدا تعداد 20 عدد از قزص ها را وزن نموده و سپس در دستگاه فرسایش سنج با سرعت 25 دور در دقیقه برای مدت زمان 4 دقیقه قرار داده و بعد از این زمان مجدداً نمونه ها راتوزین می کنند.

اسلاید 85: بر اساس داده های بدست آمده و از رابطه زیر می توان درصد فرسایش را محاسبه نمود:%Friability=100(A-B)/Aمقدار A نشانگر وزن فرم های داروئی قبل از قرار دادن در دستگاه مقدار B نمایانگر وزن ان ها پس از آزمایش می باشد. میزان مجاز فرسایش حداکثر هشت در هزار است. ذکر این نکته ضروری است که در صورت بروز پدیده Capping آزمایش بایستی تکرار گردد.