ایمنی در برابر تومور ؛ ایمنی تراپی تومورها

صفحه 1:
بسم اللّه الرحمن ن الرحیم 

صفحه 2:
موصوع: ایمنی در برابر تومورها؛ ایمنی تراپی تومورها ره : گردآورنده 

صفحه 3:
Mass of tumor cells تومور بیک توده غیرطبیعی از سلول‌هاست و رشد آنها ل ‎(localized benign tumor)‏ بدون توجه به نیازهای خوش خيم سرطا سرطان از تکثیر کنترل نشده وگسترش سلول‌هایی که به شکل بدخیم تغییر پیدا کرده‌اند به وجود ۳ Oxle d tumor cell Initially modifi 8 lamina 

صفحه 4:
نظریه مراقبت ایمونولوژیک یکی از فعالیت های فیزیولوژیک سیستم ایمنی تشخیص و تخریب کلون های تغییر يافته سلولی قبل از تبدیل آن ها به تومور و هم سرطان جنين از بين بردن تومورهاست. ط ای نظربه دوسط مک فارلن برفت رانا يك 

صفحه 5:
© آنتی‌ژن‌های توموری آنتىزنهاى كد شده توسط ژن‌های جهش يافته » پروتتن‌های با بیان بیش ازحد ۶ آنتی‌ژن‌های ویروس‌های سرطان‌زا (انکوژن) < آنتی‌ژن‌های انکوفتال “” آنتی‌ژن‌های گلیکولیپیدی و گلیکوپروتئینی تغییر افته < آنتی‌ژن‌های تمایزی اختصاصی بافت 

صفحه 6:
آنتی‌ژن‌های کد شده توسط ژن‌های جهش یافته(نئو آنتی ژن) این آنتی‌ژن‌ها توسط موتاسیون (جهش)های نقطه ای و حذف در ژن Normal cell 1 ۱ ‏ها ایجا شوند.‎ Normal self peptides ‏ایجاد می شوند.‎ 0 5 ro responding T cel ‏بیگانه‎ ie ie Chora ‏سا ی‎ [duties ‏بصورت نرمال حضور ندار برای سیستم ایمنی بي‎ ‏هس‎ < از طریق 1- ۸۳۹ سلول توموری یا ا[- ۱۷/۳ سلول ‎Mutation-generated 4‏ ۸۳62/(سلول عرضه کننده آنتی‌ژن) عرضه می‌شوند ‎New‏ = ] ‎7 | TCR contact residue; | Teallresponse ‎ ‎© 

صفحه 7:
پروتئین های با بیان نامناسب اين آنتى كن ها ل ین هایی هستند که در سلول نرمال ‎ot‏ 2 ‎a‏ محصو ‎Sec‏ ‎ame‏ خاموش و در سلول های توموری دوباره فعال شده ند یا پروتئین ] 0 Methylated gene هلیی هستند که در سلولها نرمال ساخته ميشوند ولی در سلول ‎oe‏ 0 ‎|G No protein: ammount‏ های توموری بیش از حد ساخته ميشوند . این آنتی ین ها ذانا | "7۳ برای میزبان بیکلنه نیستند ولی پاسخ های ایمنی را تحریک می ‎Q-‏ کنند. MAGE < Her2/Neu > antigen specs popide C08" coll 9 

صفحه 8:
آنتی‌ژن‌های ویروس‌های سرطان‌زا پاسخ ایمنی در برابر این تومورها موفقیت بیشتری دارد به ۱ > | ‎a‏ ‏دليل بیگانه بودن آنتی‌ژن‌های ویروسی. ۱ ‎be og 8) od‏ باعث پاسخ سلول های 1 اختصاصی می‌شوند ‎Qos‏ که ممکن است در از بین بردن تومورها نقش داشته باشند Pope from a > ویروس اپشتاین بار 2137 1 ‎isla‏ ۱ ” ويروس ‎(HPV) stil cleslel‏ سن Teal response © 

صفحه 9:
آنتی ژن های انکوفتال پروتئین هلیی هستند که به مقدار زیادی در سلول های سرطانی و بافت های در حال تکامل جنینی بیان میشهند اما در بافت های بالغ بیان نمیشوند یا در حد بسیار کمی بیان میشوند .این پروتلینها در برخی حالت های التهابی نیز بالا میروند. کارسینوامبریونیک آنتی ژن(۳۸/)) و آلفا فیتوپروتئین (۸۳17/) مثل‌هایی از این نوع اند. ۸ یا1(606) ی کپ روتئیردرونغشاییگ لیلوزیله لسنکه به عنولنم و کلولچسبانب ینس اولیعمل میک ند . ۳ در تسومور سلول‌های‌جنسیک ارسینوم هپاتوسلول( و گاهی‌در سرطان‌معده و پانکرلسافزلیش میب ابد. © 

صفحه 10:
آنتی ژن های گلیکولیپیدی و گلیکوپروتئینی تغییر یافته: اکثر تومور ها این آنتی ژن ها را از سلول های طبیعی بیان میکنند یا اشکال غیر طبیعی این آنتی ژن ها بایان من < 6002 و6603 و 5102) م(هاییاز لیرنوع آنتی‌ن‌ها هستند .(گانگ لیکوزیدی6 < 08-125 و08-19-9) در كايسينوم تخمطلنمظ إهايواز ليزه وع لند(موسينع 

صفحه 11:
آنتی ژن های تمایزی اختصاصی بافت: Increased number آنتی‌ژن‌های اختصاصی بافت. پروتئین‌های بیان شده تس وهای ری ولو حول طبرعی ۳ تومورها از من مشتق می‌شوند نظیر تیروزیناز که هم توسط ملانوسیت‌هاو هم توسط سلول‌های ملائومای بدخیم تولید می‌شود. 

صفحه 12:
ایمنی چگونه با تومور ها مبارزه می کند؟ © سيستم ايمنى اختصاصى ‎«Adaptive Immunity‏ 8 نفوسیت های ۲" 0 آنتی بادی ها © سیستم ایمنی ذاتی ۱۳۱۲۳۹۱۸۱۲۷ ۱۳۳۵16 ): ‎(A‏ سلول های گشنده طبیعی ‏ماکروفاز ها 

صفحه 13:
لنفوسیت های ۲" ليتع اسلى ايمدى ‎Se ee‏ توموری توسط سلول های آ سایتوتوکسیک (011)+0108 می باشد. لنفوسیت های ۲ کمکی با تولید سایتوکاین مانند ۲۱۱۳ و ۱۳۱-۷ باعث فعال شدن .)ها وماکروفاژها ميشوند. > باعث افزایش بروز 1- ‎MHC‏ توسط سلول های توموری میگردند. © عملگره تحریک لتپاب دن ماکروفاژها(ایمنی سلولی) فعال كردن سلول هاى 8 (ایمنی هومورال) (ile heal Goh caliee ey ‏میکنند‎ مملكرد ساير سلول هاي 7 را سركوب ميكندد (تظيم پاسخ های ایمتی محفظ تحمل به خود اعمال كمكى وساياو تو كسيف ا(وايعنى ني واسخ هاى ايسى كاتى و أكابتيو را صركوب يا قال میکنند ns Sars el انواع سلول هاى 7 سلول های ‏ کمکی سلول های آ سایتوتوکسیک ‎(CTL)‏ سلول های ۲ تنظیمی 09 YO Tue J سلول های ۱116۳ Natural killer T «cells سلول های ۲ وایسته به مخاط ( ‎MAIT)‏ 

صفحه 14:
۱ Effector phase T cel response of anti-tumor (cross-prining) CTL response Tumor cells Pragceytsee Differentiation Tumor 1 Tumor-spectic aon dangens toa 5 of tuore coe CTL ingested by specific regres (Maraion of host APCs Teells tumor cal CTL to tumor => ‏ل‎ ‎Tumor 03 ۳۸ cal 0 coe ‏نا‎ ‎۱ القاى باسخ لنفوسيت 7 پاسخ لنفوسیت ۲ سایتوتوکسیک علیه تومورها 0 

صفحه 15:
آنتی بادی ها آنتی بادی ها با فعال كردن كميلمان كه در آن ماکروفاژها یا سلول های ورد عمل میشوند سلول های توموری را از بين ميبرند . 

صفحه 16:
سلول های کشنده طبیعی (66۱15 ‎(NK‏ < کشتن سلول های توموری که بروز 1- :۱۸۳6 در سطح آنها کاهش یافته > افزایش فعالیت سلول های ل] در کشتن تومور ها به واسطه سایتو كاين هايى مقل 15-!!,2حا! و UNK cell activation overview — 1 8 > Recognition of NK cell activation ) ms ‏سر‎ healthy normal cells blocked Recognition of (aur oon 1 ۳ 5-5 > intected, damages —{ NK colt ‘Abnormal cell or tumor cells 

صفحه 17:
ماکروفاژها ماکروفاژها دارای دو توانایی مهار و پیشبرد رشد و انتشار سرطان می‌باشند که این موضوع بستگی ف شد انا ارك * فعال شدن کلاسیک (ماکروفاژ1) * فعال شدن آلترنیتیو(ماکروفاز12) < ماکروفاژ هم‌چنین با تولید گونه های فعال اکسیژن (8005)» ترشح سایتوکاین و آنزیم های لیزوزومی می‌تواند تومورها را از بین ببرد @ 

صفحه 18:
فعال شدن کلاسیک و آلتناتیو ماکروفاژ ROS, NO, IL-1, 1L-12, IL-23, 1L-10, lysosomal enzymes chemokines ۲6۶ { 01 كت actions: Antiinflammatory effects phagocytosis and killing of many bacteria and fungi 

صفحه 19:
پیشبرد رشد تومور از طریق ریز محیط التهابی Denanitic cell conditioning by tumor میسنت "هد لد tumor-specific ‎Stimulation of Difforontiation of‏ ی ون ‎tumor growth antiinflammatory‏ ‎Ecos‏ جح ‎ons‏ ‏هك فده ‎Growth‏ ‏200 ‎factors‏ ‎CTL ‎Myeloid. ‎derived ‎suppressor ‎cells 9 5 Tumor Differentiation of Tumor a ‎immunosuppressive ‎myeloid cells acrophages: ‎ 

صفحه 20:
گریز تومورها از سیستم ایمنی بروز |-۷۳۱6 برسطح سلولهای توموری کاهش می یابد. 2بروز آنتی ژنهلیی که باعث تحریک سیستم ایمنی می شود کاهش می یابد. < اکثر سلولهای توموری ملکولهای کمک محرک را بروز نمی دهند. تومور می تواند موادی ترشح کند که سرکوبگر سیستم ایمنی باشد. ‎Antigen Masking >‏ <سلولهای ۲ تنظیمی باعث سرکوب پاسخ ایمنی به تومورها می شوند. ‎@ ‎Tumor ‎Tumor ‎cell antigen 2 T a ‎pee specific for Pa cute tumor antigen ‎Production of immunesuppressive proteins or expression of inhibitory cell surface proteins ‎Inhibitory: Inhibitory Egand (eg, PD-L1) sacepter (e.g, PD-1) ‎Innipition of Tell activation ‎282BS _Vinmunonunoressive ‎cytokines (6.6, TOF) Failure to produce tumor antigen ‎Lack of T call ‏ی‎ | recognition of FAntigen-loas ‏رس‎ ‎Variant of tumor cet ‘Mutations in MHC genes or genes needed for antigen processing ‎“Anumor immunity ‎Immune evasion by tumors ‎ 

صفحه 21:
ایمونو تراپی تومورها 

صفحه 22:
تاربخچه ایمونوتراپی 

صفحه 23:
© روش های مختلف ایمونوتراپی تومورها <بلوکه کردن نقطه کنترل (متوقف کردن مسیرهای مهاری سلول ۲) واکسیناسیون با آنتی ژن های توموری درمان سلولی انتخابی با سلول های آضد تومور *درمان با سلول ۲ بارزکننده پذیرنده آنتی ژن کایمریک * درمان سلولی انتخایی با سلول های آآختصاصی تومور <ایمونوتراپی غیرفعال با آنتی بادی ها درمان با استفاده از سایتوکاین ها محرک های التهابی غیر اختصاصی #اثر ييوند عليه لوسمى 

صفحه 24:
بلوكه كردن نقطه کنترل (متوقف کردن مسیرهای مهاری سلول ۲) اولین دارویی که برای اين روش تولید شد.یک آنتی بادی مونوکلونال اختصاصی برای ۲1-4 بود. همینطور پاسخ سلول ۲ علیه تومور میتولند با بلوکه کردن ۳1۵-1 يا لیگلند آن (۳0-11) با آنتی بادی -آ۸۵ ۴0-1 با ۵0-۴0-11 صورت كيرد بنظر میرسد که بلوکه کردن همزمان هردو ۴0-1 و 2۲1-4) علیه سرطان های خاصی موثر تر از بلوکه کردن هریک از آنها به تنهایی باشد. اکثر سلول های ۲ ضد توموری که به این نوع درمان در هر بیمار پاسخ میدهند سلول های 228 ۲" هستند که نئوآنتی ژن های عرضه شده توسط 1۲16 کلاس | شناسایی میکنند. رایج ترین عوارض جانبی این روش التهاب کولون ۰ ریه. کبد و اعضای اندو کرین مختلف می باشد. @ 

صفحه 25:
بلوکه كردن نقاط کنترل # Induction of antitumor immune response in lymph node Tumor peptide-MHC Dendritic coll Primed CTL capable of killing tumor cells ® CTL-mediated killing of tumor cells sa =e ‘No costimulation” Tumor peptide-MHC TcR Tumor ‏اد‎ con Inhibited cre PD-L1 PD-1 

صفحه 26:
مکانیسم عمل 6۲۱-4 6 57 0028 Expression 26 aeons “Oe 3 Responding ‏اه‎ T 8 cell 08۵ — Cell-extrinsic: 8 1 7 CTLA-4 Responding ۲ ‏اوه‎ CTLA-4 blocks and removes B7> Regulatory lack of costimulation=> T cell unresponsiveness Tell 

صفحه 27:
بیش از ۵۰ درصد بیماران که‌با آنتی بادی ضد 1-4 با ضد ‎PD-1‏ درمان شده اند. به این داروها پاسخ نمیدهند يا بعد از یک پاسخ اولیه مقاوم میشوند <* درمان ازطریق بلوکه کردن نقاط کنترلی بعید است در بیماران با تومورهای حاوی میزان اندکی از موتاسیون های سوماتیک کد کنمده نو آنتی زن ها معمل کند. * ماهیت ترشحات سلولی اطراف تومور پاسخ به بلوکه کردن نقاط کنترلی را پیش بینی می کند. < بسیاری از تومور ها از مسير 1-810-1-1-(81 به عنوان یک استراتژی فرار از ایمنی ضد تومور استفاده نمی ‎ans‏ < تومورهای بیان کننده ۳۷۵-11 که در ابتدابه درمان ضد ۳۵-1 پاسخ می‌دهند ممکن است در حضور پاسخ ایمنی قوی مقاوم شوند. aay Nes 

صفحه 28:
واکسیناسیون با آنتی ژن های توموری یکی از اولین روش های واکسیناسیون علیه تومورها .ایمنوزاسیون با آنتی ژن های توموری همراه با ادجوان هاء شامل سایتوکاین هایی نظیر ۱1-12 و 6-05۴ و لیگاند های ‎cul TLR‏ اخیرا واکسن های حاوی سلول های توموری کشته شده . آنتی ین های توموری نوترکیب یا سلول های دندریتیک مجاور شده با آنتی زن های توموری در مدل های حیولنی و کارآزمایی های بالینی با بیماران سرطانی ارزیابی شده اند. دیگر از روش های واکسیناسیون .واکسن های 1001 و وکتور های ویروسی کد کننده آنتی‌ژن‌های توموری ey" 

صفحه 29:
نئوآنتی ژن های توموری پاسخ سلول های ۲ را تحریک می کنند 

صفحه 30:
واکسن های سلول های دندربتیک Vaceinate with tumoreantigan ‏؟‎ / 000 pulsed ۱ ۳ dendritic call ) wy Tumor angen | ‎presentation to‏ | 1 ل ‎Activation of tumor-specific‏ 11 | ۷ ‎Dendritic cells pulsed patient's tumor. Tolls and killing of‏ ‎with " ific T cells tumor antigens 56 tumor cells 

صفحه 31:
ایمنوترلپی سلولی انتخلبی 1۳۳۳۵۱016۳۵۷ 3 ]6 000۷۱۷6 ۵)عبارت است از انتقال سلول های ایمنی کشت داده شده ای که دارای واکنش دهی علیه تومور هستند به بدن بیمار مبتلابه تومور. سلول های ایمنی از خون بیماران سرطانی و همچنین تومورهای توپر بیماران .جداسازی شده و به روش های مختلف در ۷1۳0 0 تیمار میشوند تا تعداد لین سلول ها وفعالیت ضد توموری آنها پیش از انتقال مجدد به بیمار افزايش يابد. < درمان با سلول 1 بارزكننده يذيرنده آنتى زن كايمريك < درمان سلولی انتخابی با سلول های 1 اختصاصى تومور © 

صفحه 32:
BCAR ‏ساختار‎ Tumor cell تحت حج هم حون منت هجت جت نی ‎Tumor‏ ‎antigen‏ Killing mechanisms ۷ Activation Nucleus Patient's T cell درمان با سلول ۲ بارزکننده پذیرنده آنتی ژن کایمریک Patient tanith leukemia, 1 Isolate lymphocytes, fronn Bloc Expand in culture with aMLCDS, anti-CO2B, and IL-2, transduce with' CAR gene. ——-s 1 a 

صفحه 33:
محدودیت های درمان با سلول ‏ بارزکننده پذیرنده آنتی ژن کایمریک یک مشکل واکنش جانبی خطرناکی است که غالبا بلافاصله بعد از انتقال انتخلبی سلول های ۲ به بیماران با بار توموری بالا رخ میدهد. < اگر تومور به طورکامل از ین نرود «سلول های توموری باقی مانده آنتی زنی که هدف رسپتور آنتی زنی کایمریک ‎CAR)‏ )می باشد» از دست می‌دهند و ممکن است تومور عود کند . در برخی بیماران بنظر میرسد سلول های ۲2/۸/۳۲ انتقال یافته در طول زمان پاسخ ایجاد نکنند و تومورهایی که در ابتدا کنترل شده بودند ,عود کنند. © 

صفحه 34:
درمان سلولی انتخابی با سلول های ۲ اختصاصی تومور در اين روش سلولهاى 1 اختصاصی برای آنتی ین های توموری .را از بافت توموری یا خون بیمار گرفته مشود سپس تحریک این سلول ها با آنتی ین در محیط ۷۲۳0 1۳0 برای افزایش تعداد و عملکرد سلول های ۲ اختصاسی برای آنتی ژن های توموری صورت میگیرد سپس لین سلول ها را به بیمار منتقل می‌کنند. این روش موفقیت هایی دردرمان بیماران دارای بیماری ملانوما نیز داشته است 

صفحه 35:
ایمونوتراپی غیرفعال با آنتی بادی ها رو 0 مان تتقل دی که دا رد و برخی از این آنتی‌بادی‌ها : برخی آنتی بادی های ضد تومور به مولکول های سطح سلولی بر روی سلول‌های توموری متصل میشوند و مکانیسم های اجرایی میزبان را که سلول‌های توموری می‌کشد به کار می‌گيرند. * آنتی‌بادی به رسپتورهای فاکتورهای رشد برسطح سلول های توموری متصل شده و از انتقال سیگنال ضروری برای رشد و بقای تومور جلوگیری میکند. > درگیرکننده‌های دو اختصاصیتی سلول ۲" < ایمنوتوکسین‌ها © 

صفحه 36:
آنتی بادی های مونوکلونال ضد تومور تایید شده برای استفاده بالینی Humanized Breast cancer €019-/CD3-bispecific antibody —_—Acute lymphoblastic leukemia Chimeric 8 cell lymphomas and leukemias Human Chronic lymphocytic leukemia Radioisotope conjugated Low grade or transformed 8 cell ‘mouse non-Hodgkin's lymphoma Drug-conjugated chimeric Hodgkin's or systemic anaplastic large cell lymphoma Humanized Acute myelogenous leukemia Humanized CLL, CTCL and T-cell lymphoma Human Metastatic melanoma Humanized Metastatic melanoma: lung cancer Humanized Chimeric Colorectal, breast, and hung Human cancer; other tumors Humanized Colorectal cancer Head and neck cancer Humanized Colorectal and lung cancer Human ‘Solid tumor bony metastases Trastuzumab Blinatumomab Rituximab Otatumuma S0Y-tbritumomab tiuxetan Brentuximab vedonn Gemtuzumab azogamicin ‘Alemtuzumab Ipitimumab: Nivolumab Pembrofizumab Cotuximab Panitumumab Nemotuzumab Bevacicumab Denosumab HERZ/Neu (EGFR) co1s ممم مدمع مجمع ‎cos3‏ ‏مومع ‎cma.‏ 4 PD-1/PD-L1 EGFR vEGrA ©0254 (RANK Ligand) iL, Chronic lymphocytic leukemia; CTCL, cutaneous T-cell lymphoma; EGFR, epidermal growth factor receptor, VEGEFA, vascular endothelial growth factor AL 

صفحه 37:
درمان با استفاده از سایتو کاین ها ‎IL-2 >‏ < اینترفرون آلفا ‏> سایتوکاین های دیگر نظیر ۲۳ و اینترفرون گاما عوامل ضدتوموری موثری در مدل های حیوانی هستند. ‎wy Vaccinate with ‎tumor cell ‏ريا‎ expressing costimulators ‎or IL-2 ‎“B7-expressing tumor cell stimulates tumor-specitic T cell ‏سس ‎IL-2 enhances proliferation and differentiation of tumor-spectic T cells ‎Tumor cell ‎transfected with ‎gene tor lymphocyte Costimulator (e.g, B7) or L-2 ‎ 

صفحه 38:
محرک های التهابی غیر اختصاصی تحریک غیراختصاصی سیستم ایمنی مبتلابه تومور با تزریق مواد التهلبی نظیر)3)ن) 0 باسیل کشته شده کالمت - گرین) در نواحی رشد تومور صورت میگیرد بدین صورت که مایکوباکتریوم هاى 3)-)8 .ماكروفاز ها را فعال میکنند و در نتیجه نابودی سلول های توموری توسط ماکروفاژ ها افزلیش می‌یابد. هم چنین باکتری ها به عنوان ادجوان (مواد کمکی هستند که به آنتی ژن اضافه شده و باعث تحریک سیستم ایمنی می‌شوند) عمل می‌کنند و پاسخ سلول ‎T cle‏ برابر آنتی ژن های توموری را تحریک می‌کنند. 9/67 اینترا وزیکولار برای در مان سرطان مثلنه استفاده افق شود 

صفحه 39:
اثر پیوند علیه لوسمی در بیماران مبتلا به لوسمی (سرطان بافت خونساز»تجویز سلول های !| و 1 همراه با پیهند سلول‌های بنيادى خونساز, از یک دهنده آلوژنافت پیوندی از فردی غیر از خود بیمار گرفته شود) می‌توانند باعث از بین رفتن تومور شوند. 

صفحه 40: