فارماکوژنتیک

صفحه 1:
سا Drug toxic but Drug toxic but beneficial : NOT beneficial a ‏"اهف ابي‎ iss Nor ‏الع ماع‎ same prescription rug ۱۷10 ar NOT cial aes NOT toxic and beneficial ‏نقش ژن بر کارایی و اثرات جانبی داروها‎ ‏داروهای شخصی و فردی‎ ‏درمان یک بیماری خاص, وابسته به ژنوتیپ هر فرد‎ 

صفحه 2:
* واه فارماکوژنتیک اولین بلر در ۱۹۵۹ بوسیله فوگل ۷/0761 (یررسی تغييرات زنتيكى كه به تهایی بویلهاثراتدارو آشکار می شوند) *امروزه فارماکوژنتیک برای توصیف اثر ژنها بر کاراریی دارو و اثرات جانبی آنها بکار می رود. * فارماکوژنومیک» میلن کنش میلن داروها و ژنیم ( ین هلی متعدد) را بیان می کند. اما این دو واژه اغلب به جای هم به کار می روند. 

صفحه 3:
دلایل اهميت * واکنش های دارویی ناسازگاره عامل اصلی بیماری و مرگ و میر. * تولید داروهای جدید حاصل از اطلاعاتی که از پروژه ژنوم انسانی در دسترس قرار گرفته است. * پزشکی شخصی يا پزشکی فردمحور ‎((Personalized Medicine‏ 

صفحه 4:
اثرات متقابل ژنوم انسان و داروها * فارماکوکیتتیک متابولیسم دارو (جذب دارو, تبدیل ن به متابولیت هلی فعال و سم زدایی یا تجزیه) * فارهاکودینامیک میلن کنش مین داروها و اهداف مولکولی آنها (اتصلل يك دارو به كيرنده اش) * داروهلى مسكن (به طور مستقيم بر روى عامل بيمارى اثر نكردهء بلكه بر علائم آسن موثرند.) برای مناسل» 1221665165لل بر روى عامل ایجا-د درد اثر نمی کند» بلکه تنها باعث کاهش ادراک درد در مغز می شود. 

صفحه 5:
متابو ليسم دار 9 *متابوليسم داروء معمولا در بى يك سير حوادث متناوب صورت مى كيرد. * فاز جذب(812501211011) فرايند ورود و كذشتن دارو از مسير تجويز شده به درون جريان خون و يلاسما است. "توزيع ( 1010لا 015611]) و يخش بين بافت ها و مايعلت ميلن. بافتى مختلف بوسيله جريان خون *تنها بخش كمى از كل دوز دارو مسئول ايجلد اثر فارماكولوزيكى خلص است و بيشتر أن تجزيه شده يا بدون تغيير دفع مى شود. 

صفحه 6:
کینتیک متابولیسم دارو *بررسی متابولیسم و اثرات یک داروی خل_ص معمولا شامل دادن یک دوز استاندارد دارو و سپس بعد از یک فاصله زمانی مناسب, : پاسخ و اندازه گیری مقدار دارو در جریان خون یا تعیین سرعت متابو ‎ltl uss‏ شدن أن *جنين بررسى هايى نشالن مى دهد كه تغييرات قابل توجهى در روش ياسخ به داروهلى خلص در افراد مختلف وجود دارد. اين تغييريذييى در ياسخ مى تواند بيوسته يا نابيوسته باشد. 

صفحه 7:
)تغيبرلتييوسته, كنترل جند عاملى (8 تغييرات دو وجهی ناپیوسته. (م) تغییرات سه وجهی ناپیوسته. اپولیسم دارو. 1 Response to aug umber finials 

صفحه 8:
تغییرات ژنتیکی, تنها بوسیله اثرات داروها آشکار می نسوند * ایزونيازیده سوکسینیل کولین» پریماکین» ضد انعقاد کومارین» عوامل بی هوشی خاص» تیوپورین هاء دبریسوکین 

صفحه 9:
Drug(s) Clopidogrel, voriconazole, omeprazole, pantoprazole, esomeprazole, diazepam, nelfinavir, rabeprazole Celecoxib, warfarin Atomoxetine, venlafaxine, risperidone, tiotropium bromide inhalation, tamoxifen, timolol maleate, fluoxetine, cevimeline, tolterodine, terbinafine, tramadol and acetaminophen, clozapine, aripiprazole, metoprolol, propranolol, carvedill, propafenone, thioridazine, protriptyline, tetrabenazine, codeine Capecitabine, fluorouracil Rasburicase, dapsone, primaquine, chloroquine Carbamazepine Abacavir (Case 1) Rifampin, isoniazid, and pyrazinamide; isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride Azathioprine, thioguanine, mercaptopurine Irinotecan, nilotini Warfarin Gene cyP2c19 0۷۵09 0۷۵۵۵۵ DPYD Gero HLA-B*1502 HLA-B°5701 NAT TPMT uGTIAT VKORC1 

صفحه 10:
فعالیت -] استیل ترانسفرازی *بررسی هابی خانوادگی نشان داده است که غیرفعال کننده هاسی کند ایزونیازید برای یک آلل اتوزومی منلوب آنزيم کبدی - استیل ترانسفراز با سطح فعالیت پایین تر هموزیگوت هستند. فعالیت 2۷ استیل ترانسفرازی در جمعیت های مختلف متفاوت است. در ایالاست متحده آمریکا و اروپلی غربی در حدود ۰ 7/۵ از جمعیت. غیرفعلل کننده کند هستند» برخلاف آن, ژاپنی هاء غالبا غیرفعال کننده سریع هستد. 

صفحه 11:
فعالیت -] استیل ترانسفرازی *در بعضی از افراه ایزونیازید می تواند باعث بروز اثرات جانبی نظیر پلی‌نوریت ناهنجاری شبه لوپهس ارتیماتوزیز » یا آسیب کبدی شود. در غیرفعلل کننده هلی کند نسبت به سريع در یک دوز برابره سطح ایزونيازید در خن برای مدت زمانی طولانی تری بالاتر باقی می ماند. به ‎tee pb‏ غیرفعلل کننده هلی کند. در دوزهایی از دارو که برای غیر فطل کننده هلی سریع لازم است تا برای درمامن موفقیت آمیز سل به یک سطح کافی در خوسن برسدء بیشتر در معرض اقرات جانی دارو می جاففد: 11 

صفحه 12:
ژن های مسوول فعالیت -۷استیل ترانسفرازی در انسان * 2۷77 بیان نمی شود و یک پن‌کاذبتلقی می شود. ۶ 2۷2471 تفاوتی در فعا ایتش میان افراد مختلف ندارد. * 2 جهش در آنمسومل‌تنوع پلی مورفارئی است. * تنوع ارئی در 7۷/472 خطر ایجاد تعدادی از سرطانها نظیر مثانه, کولورکتال سينه و ريه را تغيير مى دهد. تصور مى شود كه اين امر بدليل تفاوت در استيلاسيون تركيبات سرطانزاى أمينى هتروسيكليك و آروماتيك است. 

صفحه 13:
حساسیت سوکسینیل کولینی * سوکسینیل کولین اغلب در القاء حالت بی هوشی برای لوله گذاری استفاده می شود. بنابراین لازم است متخصص بی هوشی تنفس را با روش هاسی مصنوعی, تنها برای ۲-۳ دقیقه پیش از برگشت خودبخودی آن حفظ نماید. * در بدن, به طهر طبیعی بوسیله آنزیم پلاسمایی سودوکولین استراز از ین می رود. *بررسی های خانوادگی نشاین داده است که حساسیت به سوکسینیل کولین به صورت یک صفت مغلوب اتوزومی به علت جهشهایی در ین 1۳1/) به ارث می رسد. به خویشاوندان یک فود بیملر که مستعد این نقص می باشند. پیشنهلد آزمایش های ژنتیکی می شود. 

صفحه 14:
متابولیسم کومارین 6171۸701۳7 *داروهلی ضد انعقلد کومارین نظیر وارفارین در درملن تعدادی از ناهنجاری هلی مختلف برای ممانعت از لخته شدن خون استفاده می شوند (مثلا پس از یک ترومبوزیس وریدی شدید). وارفارین بوسیله آنزیم سیتوکروم ۴۵۰ متابولینه می شود که خود بوسیله رن 1۳209) کد می شود و دو واریانت ‎tal eel (CYP2C9*2,CYP2C9*3)‏ متابولیسم آسن می شوند. در نتیجه این بیماران به دوز وارفارین پاییتتری نیاز دارند تا میزان تناسبی بین ‎linternational normalized ratio(INR )) JI‏ حفظ شود و ممکن است در معرض خطر بالای خونریزی باشند. 

صفحه 15:
(Malignant hyperthermia)es» slop yl * یکی از عوارض نادر بی هوشی است. افراد حساىس دچار سفتی عضلانی و نیز تب بالا (هایپرترمیا) مى شوند. اين عارضه معمولا وقتى اتفال ق مى افتد كه هالاتون 181811120116 به عنوان عامل بی هوشی استفاده شود بتخصو_ص وقتی از سوکسینیل کولین به عنوان سست کنند_ه عضلانی برای لوله گذاری استفاده شود. اگر این عارضه به سرعت تشخیص داده نشود و با سرد کردن سریع» درمان نگردده فرد مبتلا می میرد. 

صفحه 16:
حساسیت ]1۷ به صورت یک صفت غالب اتوزومی با ابتللی حدود ۱ در ۱۰ هزار نفر به ارث می رسد. افراد حساس, گاهی اوقاست. سطح کراتین کیناز سرم بالایی دارند اما این عامل نمی تواند به عنوان یک روش غربابل گری قابل اطمیناین برای افراد خانواده در معرض خطر مورد استفاده قرار گیرد. قابل اطمینان ترین روش تشخیص حالت حساسیت این افراده بیوپسی عضلانی به همراه بررسی ‎A LAT‏ عضلانی ۷370 112 در پاسخ به اثر هالوتن و کافئین است. 

صفحه 17:
*فردی که معلوم شده یا گملن می رود كه به 1/111 حساسيت داشته باشد. در صورتیکه از عوامل رسوب کننده بی هوشی اجتنلب شود. می تواند یک بی هوشی معمولی داشته باشد. ضروری است که هایپرترمیلی ایجلد شده در حين جراحی با سرد کردن و تزریق درون رگی پروکائین 010086 يا پروکائینامید 01008112810106 درمالن شود اما داروی موثرتر» © است. 

صفحه 18:
* از لحا_ظ ژنتیکی» ناهمگون است. اما شایعترین عامل آسن جهش در ژسن گیرنده (۳01) ۲۷۵۳0016 است. هفت پن‌کاندید دیگر نیز شناخته شده اند و واریانت هایی از این ژن‌ها ممکن است بر حساسیت در افراد خانوادم ها اثر بگذارند. تفسیر این مشاهدلتممکن است مغایر نتایج بررسی انقبلاض ۷1170 372 و ژنوتیپ در افراد بعضی خانوادم ها با جهش های 701711 باشد. 

صفحه 19:
تیوپورین متیل ترانسفراز ‎THIOPURINE METHYLTRANSFERASE‏ *گروهی از ترکیبلت ذاتا سمی» تیوپورین ها می باشند که شامل ۶مرکاپتوپورین, ۶-تیوگوانین و آزاتیوپورین هستند که به طور گسترده‌ای در درملن لوسمی ها استفاده مى شوندء اين داروها باسخ ايمنى را در بيماران دجار ناهنجارىها-ى خود ايمنى مثل اریتماتوز لوپوس سيستمى» سركوب مى كنند و مانع از رد اندام هاسى ييوند_ى مى كردد. آنها از لحا_ظ بالینی» داروهاى بسيار مؤثرى هستند اما اثرات جانبى شديدى نيز مانند لوكوينى و أسيب كبدى شديد به همراه دارند. 

صفحه 20:
* گزارش شده که آزاتیوپورین» سبب مسمومیت در ۵ ۰-۱ 7/۱ بیماران می شود و اين احتملل وجود دارد که با آنلیز تنهع ژنتیکی درون ژِن یورین متيل ترانسقراز [17۳/7) بیان حمامیت به اثرات جانبی این دارو را پیش بینی کرد. اين ژسن. آنزيم مسوّول متیلاسیون تیوپورین ها را کد می نماید و حدود دو سوم از بیماران واجد تجربه سمیت یک يا چند الل آن را دارند. 

صفحه 21:
متابولیسم الکل *الكل در كبد بوسيله آنزيم الكل دهيدروزنا رز (1(11) به استالدئید متابولیزسه مىشود و سيس بوسيله استالدئيد دهيدروزنالز (11(11) دوباره تجزيه مى شود. ۸۵71 انسان شامل دایمری از ترکیباست مختلف زیر واحدهاسی سه واحد پلی پپتیدی مختلف است که بوسیله سه لوكس كد مى شوند كه: ,1 ۸17 2 و ۸۳۳3 را کد می کند. 47۳71 در اوایل دوران جنینی بیلن می شود. در حالیکه 42772 در دوران بزرگسالی بیان می شود. 

صفحه 22:
*مردم نواحی آسیایی خاور دور کمتر از سفیدپوستاسن, الکل را تحمل می کنند و آغلب یک واکنش برافروختگی شدید به آنها دست می دهد. اين حساسیت بدلیل تفاوت در میزان متابولیسم استالائید است. دو واريانت يا ايزوزويم عمسم ه براى استالدئيد دهيدروزناز وجود دارد: ‎ALDH‏ كه در سيتوزول وجو د دارد و ۸۸,2 که در میتوکندری ها وچود دارد. نشانن داده شده است كه واكنش برافروختگی شدید به الکل در آسیایی هلی خاور دور در حقیقت به دلیل عدم فعالیت ۸12 است. پيشنها_د شده است که این واکنش ناخوشایند می تواند دلیل موجهی برای شیوع پایینتر الکلیسم و بیماری هامی کبدی وابسته به الكل در اين جمعیت باشد. 

صفحه 23:
* پلی مورفیسم وقتی توللی ژنوم دو انسان در کنار هم قرار گیرند و با هم مقایسه شوند. مشاهده می شود که ‎٩۹,٩‏ یکسان هستند. به هر حال به دلیل وجود ژنوم ۲ر۲ بیلیون جفت بازی» هر فرد حامل ۲۲ میلیون تفاوت و تنوع در ژنوم های تک نوکلئوتیدی است که به نام پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی شناخته می شوند 

صفحه 24:
پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (]"[5) جایگزینی یک نوکلئوتید به جای دیگریست که در ژنوم بین افراد یک گهنه بیولوژیکی یا بین یک جفت کروموزوم در یک فرد اتفاق می افتد. اگر چه هر دو تفاوت تک نوکلئوتیدی در سکانس ((آهستند اما نباید ‎٩‏ را با موناسیون های ایجاد کننده بیماری ها ‎olusl ( disease causing mutation)‏ كرفت. از مهمترين تفاوت های 5111 ها اينست که با فراولنی 7/۱ در جمعیت رخ می دهند و دیگر این که برخلاف موتاسیون های ایجاد کننده بیماری» 5111ها الزاما تنها در نواحی ژنی رخ نمی دهند. 

صفحه 25:
انواع ظل5۱ها دسته اول ۳5 51 11111660 که درون پن اتفاق نمی افتند و بر روی عملکرد پروتئین تاثیری ندارند. با لین وجود مرتبط با پاسخ دارویی و یا خطر ابتلا به بیماری های خاص هستند. دسته دوم 5۳۳5 ۵115611۷76)که بر روی عملکرد پروتئین تاثیر گذاشته و همچنین مرتبط با بیماری ها هستند و پاسخ بیمار به دارو و درمان را نیز تحت تاثیر قرار می دهند. 

صفحه 26:
5۳ ۵1561176) به در صویتوجود دارند پلی مورفیسم های چند نوکلئوتیدی کد کننده (۳5 5 001۳0/)) که درون تواحی کد کننده یک ین قرار گرفته و می توانند توللی آمینو اسیدی پروتئین کد شده توسط آن سکانس را تعبیر دهند. پلی مورفیسم های چند نوکلئوتیدی غیر كد ‎Non-coding) ois‏ 5 كه در نواحى تنظيمى يك ين قرار كرفته و مى توانند زمان» مكان و مقدار بيان يك رن را تحت تاثير قرار دهند. 

صفحه 27:
تنوع و تفاوت در سکانس 121/۸ انسانها می تولند نحوه ایجاد بیماری ها و پاسخ به پاتوژن هاء مواد شیمیایی» داروهاء واکسن ها و سایر عوامل را تحت تاثیر قرار دهد . پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی همچنین در تولید داروهای مختص هر شخص نقش مهمی دارند. بزرگ ترین اهمیت 51۳ ها در تحقیقات زیست دارویی در مقایسه نواحی ژنوم بین افراد همدوره و معاصر در مطالعات وابسته به ژنوم است. پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی همچنین در برنامه های پرورش احشام و محصولات کشاورزی حائز اهمیت هستند. 

صفحه 28:
فارماکوژ نوميك *در فارماکوژنتیک مطالعه تغیبرپذیری در پاسخ هلی دارو به ین هلی فرد نسبت داده می شود و فارماکوژنومیک بررسی تمامی ژنوم در رابطه به ياسخ دارو را بيلن مى کند. تصور اينست كه تغيير به ارث رسيده در سطح باعث تغییر عملکردی در محصولا ضروری در تعیین تغییرپذیری در پاسخ ها (هم درمانی و هم ناساز گاسر) بت ژنی گردد که نقش نسبت به دارو بازی می کند. 

صفحه 29:
*اگر تغییر توالی 121۸ پلی مورف در بخش کد کنند-ه يا نواحی تنظیم کننده ژنها رخ دهد احتمال دارد که بواسطه تغییر عملکرد سبب تغییر در محصول ژنی؛ فعالیت یا سطح بیان گردد. آنالیز خودکاسر پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی کل ژنیم (و-5[۱۳) , امكلن تعيين زنهلى دخيل در متابولیسم دارو, انتقال و گیرنده ها را فراهم می کند و احتمال دارد که در تعیین تغییرپذیری در کارآیی» اثرلت جانبی و سمیت دارو نقش داشته باشد. 

صفحه 30:
*دسترسی نقشه های 91۳ کل ژنوم. باعث ایجاد یک پروفایل 9 برای بیمارانی می شود که با دارو ناسازگار بوده اند یا پاسخ بالینی به دارو داده اند .(6111066077) 

صفحه 31:
ء رخدادهاى مضر *0 ۱ درصد بیمارانی که در بیمارستانها بستری میشوند تحت تاثیر اثرات نامطلوب داروها قرار می گیرند. هدف فارماکوژنتیک رخدادهلی مضر تعیین پروفایل ژتتیکی بیمارانی است که با احتماسل بیشترسی از رخدادهاسی مضر رنج ببرند. یک مفاسل» ۳ است. یک مهار کننده ترانس کریتپاز معکوس که برای درملن عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (۳11۷) استفاده می شود. حدود 4۵ از بيماران» ذاتا حساسیت فوق العاده کشنده نسبت به 8080811۳ نشلن می دهند و این امر استفاده از آن را محدود می کند. *همچنین ارتبلط قهی این دارو با آلل 701 3*5 آنتی ژن لوکوسیت انسانی در سال ۲۰۰۲ اثبلت شده است. امروزه تست 701 ۲۱*5 یک آزمایش روتین قبل از تجویز 0020611۳ می باشد. 

صفحه 32:
محدقل.۰ .3 جرصداجمعیت آفری.آمریکا_سی شمالی و روا رای یک واریانت در پروموتآسسن 1 "آهرمزکت می اند ۰*28 007۳1۸1 كه منجر باهش کلوکورونداسیو من داروى 11111060312 (مورد استفاده در درماسن سرطاسن كولوركتال) مى شود و اگر در معریض دوز استاندارد قرار يكيرند, خطر ابتلا به نوتروينى شديد را افزايش مى دهد. يك تست +01 طبراى 8* 011481)[آاجهت تعيين دوز مناسب دارو مى تواند انجام شود. 

صفحه 33:
کار آمدی *تردیدی وجود ندارد که اگر دارو تنها برای بیمارانی که احتمالا به آن پاسخ می دهند تجویز شود. عامل تأثیر گذار بر قیمت داروها بهبود یابد. داروهاسی متعددی که جهت درماسن انواع مختلف سرطانها تولید شده انده بر اسانس بیولوژی توموسر کارآمد-ی متفاوتی دارند. برای مثاسل داروی 26166017 یک آنتی بادی است که بیان بیش از حد پروتئین 7۳012/126 را مورد هدف قرار می دهد که حدودا در یک سوم از بیماران مبتلا به سرطلن سینه مشاهده می شود. در نتیجه تنها برای بیمارانی 11610610110 تجویز می شوسد که توموسر ‎Gob ll‏ بیش از حد 7 را نشان بدهد. 

صفحه 34:
*تقريبا ‎1١‏ درصد از بیمران سرطلن سلول غیر کوچک ریه, چهش هلی فطل کننده +171 170 را دارن. این جهش ها فعالیت دمین تیروزین کنیازی گیرندسه فاکتوسر رشد اپیدرمی (2۳1۳) ۳2 را افزایش می دهند. بنابراین گیرنده در غیلب فاکتور رشد اپیدرمی نیز فعلل می ماند و باعث رگزایی و متاستاز می شود. داروهایی طراحی شده اند که بتوانند فعالیت دمین تیروزین کنیازی را مهلر کنند. بیماران سرطلن ریه که جهش ‎EGFR asus [bi cole‏ )1 دارند به درمانهلی ضد ‎G— Sate aul (erlotinib) i555 (gefitinib) win» bs EGFR‏ نشان دادهاند. 

صفحه 35:


صفحه 36:
اکوژنتیک * بخشی از فارماکوژنتیک به مطالعه تفاوتههلی معین ژنتیکی به حساسیت نسبت به اثر عوامل فیزیکی» شیمیایی و عفونی در محیط می باشد. این مبحث تحت عنوان اکوژنیتک نامیده می شهد؛ واه ای که اولین بلر توسط 131618761 در سال ‎١‏ ۱۹۷ معرفی شد. چنین تفاوتهایی در حساسیت می تواند یک دلیل تک عاملی یا چند عاملی داشته باشد 

صفحه 37:
حساسیت بیماری *بخشی از اکوژنتیک که اهمیت ویژه ای دارد شناسایی افراد در خطر بالا نسبت به ایجاد بیماریه؛ پس از قرار گرفتن در معرض عوامل محیطی می باشد؛ برای مثل سرطانهلى خلصء پس از قرار گرفتن در معیض موتان ها و کارسینون ها. گزارش هایی از خطر بالا-ی سرطان مثانه در افرادی وجود دارد که استیلاتورها_ی کند هستند و در معرض شغلی آمین هامی آروماتیک می باشند که در رنگها.ی صنعتی استفاده می شود. همچنین احتمال خطر بالای سرطانن مثانه برای استیلاتورها.ی کند در عموسم مردم نیز وجوسد دارد که هیچ عامل خطرناکی در محیط اطرافشاسن مشاهده نشده است. بالعکس, گزارش هامی جدیدی وجود دارد که خطر بالای سرطان کولورکتال» در افرادی استیلاتور سریع را پیشنهاد می کند. 

صفحه 38:
*بررسی ها_ی اخیر نشا_سن داده است که وضعیت متابولیز کنندگی ضعیف دبریسوکوئین درافراد مبتلا به سرطان ریه کمتر از انتظلر می باشد. این در تضاد با پلی مورفیسم دیگر برای آنزیم گلوتاتین -کترانسفراز ( 11۷11 25)) است که وقیع بالای فنوتیپ خنثی (101211) (بدون فعالیت) را در افراد مبتلا به آدنوکارسینوماسی ریه در مقایسه با کل جامعه نشاسن می دهد. این آنزیم در الحاسق گلوتاتیون با ترکیباست الکتروفیلی شامل کارسینوژن هایی مثل 6 شرکت می کند و می تواند یک نقش محافظتی در برابر پیشرفت سرطان داشته باشد.