دانلود پاورپوینت عوامل ژنتیکی در بیماری های شایع، پلی ژنی و چند عاملی

بنام خدا عوامل ژنتیکی در بیماری های شایع ،پلی ژنی و چند عاملی  تجمع خانوادگی بیماری بدون مطابقت با الگوهای توارث مندلی شامل تعدادی از شایع ترین بدشکلی های مادرزادی و بسیاری از بیماری های اکتسابی رایج میزان بروز در خویشاوندان نزدیک افراد بیمار خیلی کمتر از میزان بروز در خویشاوندان افراد بیمار با موتاسیون تک ژنی به دلیل نقش عوامل ژنتیکی و محیطی در ایجاد این بیماری ها توارث چند عاملی نشان می دهند در بین بیماری ها در انتهای یک طیف بیماری ها با علت منحصرا ژنتیکی مانند دیستروفی عضالنی دوشن و در انتهای دیگر طیف بیمار یهای عفونی با علت کامال محیطی ،در بین این دوانتها بیماری های شایعی مانند دیابت ملیتوس، فشارخون باال ،بیماری عروق کرونر و بیماری های عروقی- مغزی ،اسکیزوفرنی ،سرطان های شایع و برخی دیگر از ناهنجاری های مادرزادی خاص قرار دارند که هر دو عامل محیطی و ژنتیکی در ایجاد آن نقش دارند. شیوه های مطالعه استعداد ژنتیکی در بیمار ی های شایع مطالعات خانوادگی و دو قلوها: اگر فراوانی یک بیماری در خویشاوندان فرد مبتال به آن بیماری نسبت به جمعیت عمومی بیشتر باشد ،دلیلی بر وجود یک نوع استعداد ژنتیکی خاص می تواند باشد. تجمع بیماری در یک خانواده دلیل قطعی وجود استعداد ژنتیکی در مورد بیماری نیست ،زیرا افراد یک خانواده دارای محیط مشترک هستند .این مشکل را می توان با مقایسه فراوانی بیماری یا ناهنجاری مورد نظر بین دوقلوهای غیر یکسان یا دو زیگوتی( )DZبا دو قلوهای یکسان یا تک زیگوتی ( )MZحل کرد. مطالعات دو قلوها ابتال یا عدم ابتالی هر دو عضو یک زوج دوقلو بیانگر همخوانی ( )Concordanceآنهاست. ابتالی تنها یکی از اعضای دو قلو بیانگر عدم همخوانی ( )Discordanceآنهاست. در صورتی که یک بیماری کامال توسط عامل های محیطی ایجاد شود دو قلوهای DZو MZمیزان همخوانی مشابهی دارند. چنانچه یک بیماری کامال ژنتیکی باشد هر دو عضو جفت دوقلوی MZمبتال خواهند بود و DZمتفاوت اند. در مورد ویژگی های ژنتیکی باید انطباق بیشتری بین MZ ها نسبت به DZها وجود داشته باشد. اما انطباق بیشتر در MZها نسبت به DZها اثبات کننده ی اثر ژنتیکی نمی باشد. مطالعات دو قلوها به نظر می رسد که دوقلوهای MZجدا شده آزمایش ایده آلی برای مجزا کردن اثرات ژن های مشترک و محیط مشترک باشند اما به دالیلی نقش ناچیزی در تحقیقات ژنتیک داشته اند: -1انجام هر مطالعه با تعداد محدودی از افراد خاص -2گاهی جدایی کامل نبوده و توسط خویشاوندان قل های جدا از هم بزرگ شده اند -3وجود یک سو گیری تحقیق ( دو قلوهای جدا شده ی مشابه بیشتر از متفاوت ها مورد توجه قرار می گیرند). -4مطالعه دوقلوهای جدا شده نمی تواند عوامل محیطی داخل رحمی و ژنتیک را از هم متمایز کند مطالعات فرزند خواندگی :بهترین استاندارد برای متمایز ساختن فاکتورهای ژنتیکی و محیطی هستند. مطالعات فرزند خواندگی مطالعات فرزند خواندگی معیار طالیی جدا سازی عوامل ژنتیکی و محیطی است و دو روش مطالعه وجود دارد: یافتن فرزند خوانده های بیمار و بررسی شیوع این بیماری در خانواده بیولوژیکی یا خانواده ای که فرزند را به فرزند خواندگی پذیرفته اند. یافتن والدین بیولوژیکی بیمار و بررسی وضعیت سالمت فرزند خوانده در خانواده ای که او را به فرزند خواندگی قبول کرده اند. اگر فراوانی بیماری در افراد پذیرفته شده همانند والدین پذیرنده آنها باشد ،عامل های محیطی نقش مهم تری دارند. اگر فراوانی بیماری در افراد پذیرفته شده همانند والدین زیستی آنها باشد ،عامل های ژنتیکی نقش مهم تری دارند. این مطالعات به دلیل مشکل بودن ،فقط برای بیماری های روانی با توجه به بحث های ذات-تربیت -انجام شده اند. مطالعه فرزند خواندگی در مورد اسکیزوفرنی نشان داد که احتمال خطر ابتال در فرزندان را ژن ها افزایش دادند تا تاثیر محیطی یک والد فرزند پذیر اسکیزوفرنیک مطالعات شناسایی ژن های مسبب اختالالت چند عاملی یا پیچیده آنالیز پیوستگی :دنبال کردن توارث یک صفت بیماری و مناطقی از ژنوم از فردی به فردی دیگر در شجره نامه همراهی یا همباشی یا وابستگی ( :)Association ارزیابی تغییر فراوانی در آلل ها یا هاپلوتایپ های خاص در افراد مبتال در مقایسه با افراد شاهد در جمعیت همراهی ژنوم کامل دیابت دیابت به شکل های تک ژنی و پلی ژنی بروز می کند. شکل های تک ژنی: • دیابت با سن بروز بلوغ جوانان ( )MODY • دیابت نوزادی oشکل های پلی ژنی: • دیابت شیرین تیپ )T1DM( 1 • دیابت شیرین تیپ )T2DM( 2 oدیابت به شکل ثانویه در انواعی از سندروم های ژنتیکی کمیاب و اختالالت غیر ژنتیکی رخ می دهد مانند :سندروم پرادر ویلی ،سندروم باردت بیدل ،ستدروم ولفرام و آتاکسی فردریش oدیابت از نظر سبب شناسی ناهمگن است )MODY(MATURITY-ONSET DIABETES OF THE YOUNG الگوی وراثت :اتوزومی غالب ژن های دخیل: • جهش گلوکوکیناز • ژن های رمز کننده فاکتورهای رونویسی الزم برای توسعه تکوین سلول بتا مانند: • فاکتور هسته ای هپاتوسیت 1آلفا ( ( )HNF1Aرایج ترین) • فاکتور هسته ای هپاتوسیت 4آلفا ( )HNF4A • فاکتور هسته ای هپاتوسیت 1بتا • فاکتور پروموتر انسولین ( )IPF1 دیابت نوزادی انواع: گذرا: ‏ 70%موارد را شامل می شود. بهبود ظاهری در سه ماهگی و ابتالی مجدد در دوران بعدی زندگی می شود. این نوع از دیابت نتیجه بیان بیش از میزان طبیعی ژن های بیان شده پدری واقع بر 6q24 درمان :تزریق انسولین دائمی: بهبود نمی یابند و تا آخر عمر انسولین دریافت می کنند. ژن های دخیل: ABCC8 و KCNJ11 جهش های هتروزیگوس HNF1B جهش های هوموزیگوس PTF1A دیابت ملیتوس تیپ 1 نوع نادرتر از دیابت ملیتوس است که در نوجوانی آغاز می شود و 0/4درصد جمعیت را مبتال می کند. عوارض کلیوی ،شبکیه چشم و عروق را در پی دارد. وابسته به انسولین است. نرخ همخوانی در دوقلوهای MZ ، 50%و در DZ 12% است. عامل های محیطی اثرگذرا شامل رژیم غذایی ،قرار گرفتن در معرض ویروس در اوایل کودکی و برخی داروهای معین است. روند بیماری تخریب غیر قابل برگشت جزایر سلولی انسولین ساز بتا توسط سیستم ایمنی خودی بدن در اثر بر هم کنش عفونت و پاسخ ایمنی است. همراهی قوی بین ناحیه HLAبر روی کروموزوم 6p21 آلل های DR4و DR3همراهی قوی در 95درصد افراد دیابت ملیتوس تیپ 2 بیماران در معرض خطر اختالالت ثانویه میکروواسکوالر و ماکروواسکوالر دیابت قرار دارند که با مرگ و میر آنها مرتبط است. تا 10درصد جمعیت را درگیر می کند. حدود 90لکوس شناخته شده است. لکوس TCF7L2دارای بیشترین نسبت احتمال در بین تمام لکوس های موجود در چندین جمعیت است .افرادی که دو الل پر خطر را به ارث ببرند نسبت به افرادی که هیچ آللی را به ارث نبرده اند دو برابر احتمال ابتال به خطر دیابت را خواهند داشت. چاقی یک عامل خطر شناخته شده برای T2DMاست و همراهی T2DMبا ژن های مرتبط با چاقی به عنوان مثال FTOوجود دارد. افزایش فشار خون در %50بیماری های قلبی عروقی دیده می شود. به شدت وابسته به سن است. مشتمل یر دو گروه است: -1فشار خون ثانویه: سن بروز در اوایل دوران بلوغ است. در پی آن بیماری کلیه یا ناهنجاری های غدد درون ریز دیده می شود. -2فشار خون ذاتی رایجتر بوده و سن شروع در میان سالی است. فشار خون ذاتی عامل های محیطی :که شامل سطح باالی سدیم و رژیم غذایی ،مصرف الکل و کاهش وزن است. عامل های ژنتیکی :فشار خون خانوادگی که با درجه خویشاوندی ارتباط دارد ،شیوع در بین جمعیت ها متفاوت است. ژن های مستعدد کننده SLC12A3 ، SLC12A1 :و KCNJ1که جهش های نادر هموزیگوت در این ژن ها منجر به یک بیماری مغلوب با مشخصه کاهش شدید فشارخون می شود .ژن CYP17A1باعث بروز شکلی از هیپرپالزی آدرنال همراه با افزایش فشار خون می شود. بیماری شریان کرونری از آترواسکلروزیس ناشی می شود که شامل تجمع لیپید در فضای زیر اندوتلیایی عروق با باریک شدن لومن آنهاست. سبب ایسکمی میوکارد و در نوع شدید انفارکتوس میوکارد می گردد. سطوح باالی لیپوپروتئین های با چگالی پایین ( )LDLبا افزایش خطر بیماری همراه است. نسبت LDL:HDLبه عنوان پیش بینی کننده خطر و شاخص برای راهکارهای درمانی استفاده می شود. احتمال تکرار خطر برای خویشاوند درجه اول 9-2برابر جمعیت عمومی است. هایپر کلسترولمی خانوادگی ( )FHکه 1در 500نفر جمعیت عمومی و 1در 20نفر مبتال به بیماری شریان کرونری اولیه ،برای جهش در ژن FH هتروزیگوت اند. لکوس 9p21واجد ژن RNA ( ANRILبزرگ غبر کد کننده ) است که در بافت های درگیر در آترواسکلروزیس بیان می شود و میزان بیان آن با شدت بیماری ارتباط مستقیم دارد. ژن PCSK9که طیف کاملی از آلل های تغییر دهنده سطح LDLرا داراست. اسکیزوفرنی بیماری روانی که در اواخر دوره جوانی یا اوایل بلوغ بروز می کند و همراه با توهمات و خیاالت باطل است. 0/2% از جمعیت در هر زمان مبتال می شوند و دلیل اصلی بیماری ذهنی مزمن است. در مردان پیش آگهی بدتری داشته و در فصل زمستان افراد اسکیزوفرن بیشتری متولد می شوند که اشاره به نقش فاکتورهای محیطی دارد. عامل های محیطی :عفونت های ویروسی یا عامل تغذیه اسکیزوئید :صفات شبه اسکیزوفرنی که در بستگان افراد اسکیزوفرن دیده می شود که اشاره به نقش عامل های ژنتیکی دارد. ژن های NRGNو TCF4که در مسیرهای رشد مغز؛ قدرت شناختی و حافظه نقش دارند .از ژن های مستعد در اسکیزوفرنی هستند. آلزایمر رایج ترین علت دمانس ( زوال عقل ) است. دمانس با آسیب جبران ناپذیر و پیشرونده هوش؛ حافظه و مهارت های اجتماعی همراه است و ناهمگنی نشان می دهد. نتایج حاصل از مطالعات خانوادگی و دوقلوها : با الگوی توارث اتوزومی غالب سازگار است. هر چه سن تشخیص در افراد مبتال پایین تر باشد؛ خطر تکرار بیشتر است. تفاوت های سن بروز ADدر دوقلوهای MZبا نقش مهم عامل های محیطی سازگار است. بررسی اتوپسی (پس از مرگ) آترواسکلروتیک عروقی و مغزی را نشان می دهد.  تجمعات آمیلوئید در رشته های نروفیبریل و پالک های نرونی؛ محتوی پروتئینی پیش ساز BA4آمیلوئید( )APP هستند که در اتوپسی دیده شده اند. افراد مبتال به سندروم داون احتمال خطر باالی بروز دمانس دارند. مضاعف شدن ژن APPبر روی 21qمی تواند دلیل بروز زودرس ADباشد (.عمومیت ندارد) ژن پرسنیلین 1بر روی 14qعلت ٪70از موارد AD زودرس خانوادگی همه دمانس های پیش از سالمندی وراثت اتوزومی غالب باالیی نشان می دهند. : 19q واجد ژن آپولیپوپروتئین ) E ( APOEبا سه ایزوفرم ‏e2, e3 وe4  نقش APOEدر انتقال لیپید و در ارتباط با صدمه و ترمیم عصبی است. آلل e2با کاهش خطر بروز آلزایمر همراه است. آلل ( e4به شکل هتروزیگوتی و هوموزیگوتی) فراوانی باالیی در افراد مبتال به آلزایمر خانوادگی دیررس و اسپورادیک دارد( ٪40موارد) وجود آلل e4برای بروز آلزایمر نه کافی و نه ضروری است.