بیماری فون ویلبراند

بیماری فون ویلبراند

اسلاید 1: بیماری فون ویلبراند VWD هوالحکیم

اسلاید 2: فون ویلبراند و زیر گروههای آنبیماری فون ویلبراند (VWD) یک اختلال خونریزی دهنده ارثی است که در 2-1 درصد جمعیت عمومی دیده شده و شامل یک گروه ناهمگن از اختلالات کمی و کیفی فاکتور فون ویلبراند (VWF) است که به علت هتروژن بودن این بیماری، انجمن بین المللی ترومبوز و هموستاز در سال 1994 بیماری فون ویلبراند را به زیر گروههای زیر تقسیم کرد:تیپ Iتیپ II2A2B2M2Nتیپ IIIتیپ پلاکتیتیپ اکتسابی1

اسلاید 3: تیپ I فون ویلبراند شایعترین تیپ بیماری فون ویلبراند می باشد که درحدود70 تا 75% موارد بیماران را به خود اختصاص می دهد. این فرم بیماری یک اختلال کمی در vwf میباشد و به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد و فرم هتروزیگوت تیپ 3می باشد.مکانیسم پاتولوژیک:این تیپ در اثر جهشهای بی معنی و یا فریم شیفت در ژن vwf بخصوص درناحیه D3 ایجاد می شود. از نظر بالینیبا خونریزی خفیف تا متوسط همراه است. ساختمان پروتئین vwf و محل های اتصال مولکولهای مختلف به آن2

اسلاید 4: تیپ II فون ویلبراندتیپ II، 10 تا 15 درصد بیماران را به خود اختصاص می دهد یک اختلال کیفی در فاکتور فون ویلبراند است بطوریکه ساختمان VWF غیر طبیعی بوده و اشکال عملکردی وجود دارد.تیپ II بیماری بر اساس شکل مولتیمرها و نقص در عملکرد آنها، به 4 زیر گروه تقسیم می شود که شامل 2N, 2M, 2B, 2A می باشد و بصورت اتوزومی غالب به ارث می رسند و با خونریزی خفیف تا متوسط همراه است.3

اسلاید 5: تیپ 2A بیماریشایعترین اختلال درتیپ 2 محسوب می شود.مکانیسم پاتولوژیک:این تیپ بیماری در اثر جهشهای نقطه ایبی معنی در اگزون 28 در دومن A2از ژن vwf بخصوص در بین اسید آمینه های 742 تا 875 ایجاد می شود و 12 جهش نقطه ای در دومن A2 در امتداد این 134اسید آمینه ایجاد میشود. این جهش هابیشتر در جایگاه پروتئولیز vwf ایجادمی شوند. جهش هایی که باعث ایجاد انواع 2A و 2B بیماری فون ویلبراند می شوند.4

اسلاید 6: تیپ 2B بیماریمکانیسم پاتولوژیک:در این نوع بیماری، 7جهش نقطه ای بی معنی در اگزون 28 در دومن A1 از ژن vwf در امتداد 36 اسید آمینه یعنی بین اسید آمینه های 543 تا 578 ایجاد می شود. جهش در این محلها که بعنوان جایگاه اتصال vwf به GPIb/IX پلاکت یارسپتور vwf عمل میکند باعث افزایش میل ترکیبی vwf به GPIb پلاکتها شده و مولتیمرهای با وزن مولکولی بالا جذب سطح پلاکتها شده و موجب تجمع پلاکتها و ترمبوسیتوپنی می شود. در این حالت فعالیت عملکرد vwf افزایش یافته است.5

اسلاید 7: تیپ 2M بیماریدر این حالت نقص کیفی در vwfوجود دارد که با کاهش فعالیت وابسته به پلاکت vwfمشخص می شود.مکانیسم پاتولوژیک:در این حالت نیز مثل تیپ 2B جهش های در محل اتصال vwfبه GPIb ایجاد می شود که منجر به کاهش میل ترکیبی vwfبه GPIbمی شود. این جهش ها بیشتر در دومن A1 ژنvwf ایجاد می شود که یکی از مهمترین این جهش ها در کدون (Gly 561→Ser) ایجاد می شود.6

اسلاید 8: تیپ 2N بیماریدر این بیماران vwf از نظر کیفی دچار مشکل است. در این تیپ مولکول غیر طبیعی vwf تولید می شود که تمایل کمی برای اتصال به فاکتور VIII است که این امر سبب کاهش بقای فاکتور VIII در گردش خون می شود. بیماران مبتلا به تیپ 2N از نظر فنوتیپی و ظاهری شبیه هموفیلیA هستند ولی بررسی های ژنتیکی نشان می دهد که الگوی توارث آن بصورت اتوزومال غالب است و به آن هموفیلی اتوزومال نیزمی گویند. در این حالت هیچ نقص اولیه کمی و کیفی در فاکتور VIII وجود ندارد و بیماران ژن تیپ1 را از یک والد و ژن تیپ2 بیماری فون ویلبراند را از والد دیگر به ارث می برند.7

اسلاید 9: مکانیسم پاتولوژیک: این نوع بیماری در اثر جهش های بی معنی در اگزونهای 18، 19، 20 در ژن ناحیه D3 وD´، vwf که ناحیه اتصال vwf به فاکتور VIII را کد می کنند ایجاد می شود و 3 جهش مهم در کدونهای 53، 28 و 93 ایجاد می شود و باعث کاهش اتصال vwf به فاکتور VIII می شود. جهش هایی که باعث ایجاد تیپ 2N بیماری فون ویلبراند می شود.8

اسلاید 10: تیپ III فون ویلبرانداین تیپ بیماری فون ویلبراند نادر بوده و تنها تیپی است که بصورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد و به ازای هر 1 میلیون نفر جمعیت یک نفر به آن مبتلا می شود. این نوع در نتیجه به ارث رسیدن نقص هتروزیگوت مضاعف از والدین ایجادمی شود، بطوریکه یکی از والدین بصورت هتروزیگوت دچار نقص در ژن vwf هستند و بیشتر فرم هتروزیگوت تیپ1 به ارث می رسد.این تیپ یک اختلال کمی است و شدیدترین حالت خونریزی در این تیپ دیده می شود.مکانیسم پاتولوژیک:در این نوع بیماری، vwfبطور کامل وجود ندارد و نقص کمی شدید در vwf وجود دارد. معمولاً فعالیت vwf و آنتی ژن ان قابل تعیین نیستند و سطح فاکتور VIII کاهش شدید دارد و زمان سیلان طولانی است. علت ژنتیکی ان حذف ژنی در اگزون42 است.9

اسلاید 11: تیپ پلاکتی یا کاذب بیماری فون ویلبرانداین تیپ به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد و یک اختلال در گیرنده vwf (GPIb) در سطح پلاکتهاست. غلظت و فعالیت vwf طبیعی است. بعبارت دیگر اختلال در اتصال vwf به پلاکتهاست و با خونریزی خفیف تا متوسط است. اهمیت این تیپ شباهت آن به نوع 2B است و بایستی از هم افتراق داده شوند.مکانیسم پاتولوژیک:در اثر جهش های نقطه ای در زنجیره GPIb α ایجاد می شود. دو نمونه از مهمترین این جهش ها (Gly 232→val) و (Met 239→val) می باشد. در این حالت تغییر آنی در ساختمان GPIb سطح پلاکتها ایجاد می شود و منجر به افزایش میل ترکیبی GPIb به vwf می شود. در این حالت مولتیمرهای با وزن مولکولی بالا جذب سطح پلاکتها شده و در اثر تجمع پلاکتها ترمبوسیتوپنی ایجاد می شود.10

اسلاید 12: علل بیماری فون ویلبراند اکتسابیمکانیسم های مولکولی متعددی می توانند منجر به بیماری فون ویلبراند اکتسابی شوند: پاره شدن مولتیمرهای دارای وزن مولکولی بالای vwf در اثر استرس مکانیکی یا پروتئولیز کاتالیز شده توسط ADAMTS13 (یک دیس اینتگرین و متالوپروتئیناز یا ترومبوسپوندین موتیف تیپ1) در اختلالات دریچه ای قلب، تجزیه مولتیمرهای vwf توسط پلاسمین در انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC) و کاهش سنتز vwf در هیپرتیروئیدیسم. در اختلالات لنفوپرولیراتیو، دیس کرازی های پلاسماسل و بیماری های اتوایمیون، آنتی بادی های در گردش علیه vwf می توانند موجب کمبود کیفی یا کمی شوند و سلولهای تومورال می توانند vwf را (مثلاً از طریق بروز گلیکوپروتئین1b) جذب کنند و سطح در گردش آن را کاهش دهند.11

اسلاید 13: تشخیص افتراقی تیپ های VWD12

اسلاید 14: علائم بیماری فون ویلبراندعلائم عمده عبارتند از:کبود شدگی به دنبال ضربه سبکخون دماغ های متعدد یا طولانیخونریزی لثه هاخونریزی طولانی از بریدگی های کوچکخونریزی قاعدگی شدید و یا طولانی مدت (منوراژی)خونریزی مفصل (همارتروز)خونریزی دستگاه فوقانی و تحتانی (مری-معده-اثنی عشر و روده)خونریزی طولانی به دنبال آسیب جراحی، عملیات دندانپزشکی یا زایمانعلائم خونریزی عادی:اپیستاکی گاه به گاه در حد مختصر بخصوص در اطفالخونریزی های مختصر و کوتاه مدت از لثه ها بدنبال مسواک زدن خشن و عجولانهخونریزی قاعدگی به میزان 100-50 میلی لیتر به مدت یک هفتهخونریزی فعال تا 7 ساعت و ترشحات خونابه ای تا 24 ساعت پس از کشیدن دندانخونریزی فعال تا 48 ساعت و ترشحات خونابه تا چند روز پس از زایمان طبیعی بطوریکه منجر به کم خونی و تطریق خون نگردد.ایجاد خونمردگی محدود در پوست در اثر ضربه نسبتاً شدید13

اسلاید 15: وراثت در بیماری فون ویلبراندبیماری فون ویلبراند یک اختلال خونریزی دهنده ارثی است که در انواع مختلف به جز ت III بصورت اتوزومی غالب به ارث می رسد و بسته به نوع بیماری محل جهش های رخ داده در ژن vwf متفاوت است.14

اسلاید 16: بررسی آزمایشگاهی VWDاساس آزمون اختصار بالینی، سنجش های عملکردی است که در جهت تعیین کمبودها ناهنجاری مختلف پروتئین های انعقادی، سرعت تشکیل لخته را ارزیابی می نماید.در ارزیابی یک بیماری خونریزی دهنده همانند VWD از یکسری آزمونهای بالینی استفاده می شود:شمارش پلاکتی، زمان خونروش (Bleeding time)، زمان ترومبوپلاستین نسبی (thromboplastin time)، اندازه گیری سطح فعالیت فاکتور VIII، سنجش فعالیت RCOF، سنجش تجمع پلاکتی القا شده توسط ریستوستین (RIPA)، اندازه گیری سطح آنتی ژن فاکتور فون ویلبراند (VWF:Ag)، آنالیز مولتیمرهای فاکتور فون ویلبراند.15

اسلاید 17: بررسی آزمایشگاهی زیر گروه های VWD 16

اسلاید 18: با تشکر