سم شناسی و مانیتورینگ دارو درمانی

سم شناسی و مانیتورینگ دارو درمانی

اسلاید 1: به نام خدا

اسلاید 2: سم‌شناسي و مانيتورينگ دارودرماني

اسلاید 3: آزمايش براي تشخيص وجود داروها درخون و ساير مايعات بدن تحولات وسيعي يافته است.

اسلاید 4: آزمايش براي وجود سوء استفاده‌هاي دارويي و يا سموم در بيماران چه درحالت اورژانسي و چه غربالگري اجباري شده است.

اسلاید 5: اكثر داروها توسط تكنيك‌هاي ايمونولوژيكي مشابهي آزمايش مي‌شوند.

اسلاید 6: گاز كروماتوگرافي، اسپكتروسكوپي جرمي (GC-MS) شامل جداسازي تركيبات در فاز گازي و تشخيص براساس نسبت جرم به بار و الگوهاي فراگمانتاسيون آنها مي‌باشد. بعنوان استاندارد طلايي در تشخيص و اندازه‌گيري داروها در مايعات بدن بكار مي‌رود.

اسلاید 7:

اسلاید 8: TDM

اسلاید 9: پایش سطح درمانی دارو اندازه گیری پارامتری آزمایشگاهی است که تفسیر مناسب آن روش تجویز دارو را به طور مستقیم تحت تاثیر قرار می دهد.استفاده از TDM در سالهای اخیر افزایش یافته است زیرا بررسی اثرات درمانی داروها تنها با آزمایش های بالینی یا دیگر آزمایش های پاراکلینیکی امکان پذیر نیست در مورد بسیاری از داروها غلظت سرمی بهتر از دوزاژ مصرف شده با اثرات دارو رابطه دارد.پایش سطح درمانی دارو TDM

اسلاید 10: در بدن بر سر دارو چه می آید؟مرحله ورود شامل جذب و توزیع است. مرحله حذف شامل متابولیسم و دفع ماده است هر کدام از این مراحل غلظت سرمی دارو را تحت تاثیر قرار می دهند دارو از طریق: تزریق وریدی خوراکی اسپریتزریق عضلانی رکتالوارد بدن می شود.

اسلاید 11: دارو باید از خلال پوست یا غشاء مخاطی روده عبور کند تا به جریان خون برسد داروهایی که وریدی مصرف نشوند کاملا وارد جریان خون نمی شوند داروها قبل از رسیدن به محل اثر خود درکبد متابولیزه میشوند و مقداری توسط کبد برداشته می شود. داروها به طور یکنواخت در بدن توزیع نمی شوند حلالیت در آب یا چربیشدت خون رسانی اندامها و بافتهانفوذپذیری غشأهااتصال به پروتئینتمایل به برخی ساختمانهای فیزیولوژیک

اسلاید 12: چه اندامهایی در حذف دارو از بدن دخالت دارند؟اندامهایی که در خط اول قرار دارند عبارتند از کبد، کلیه ها، کیسه صفرا، روده ها، نقش دوم توسط ریه ها ، غدد بزاقی، پستانها، غدد اشکی و عرق ایفاء می شود. متابولیسم در کبد و به وسیله آنزیم ها صورت می گیرد. دفع واقعی دارو توسط کلیه ها صورت میگیرد و بعد از آن روده ها مهم هستند.

اسلاید 13: نیمه عمر حذف: مدت زمانی است که مقدار داروی حذف شده از بدن به 50% می رسد.غلظت حالت تعادل: میزان ثابتی از کارایی است که در اثر ایجاد تعادل بین داروی وارد شده با داروی دفع شده در یک فاصله زمانی خاص بوجود می آید. برای بیشتر داروها حالت تعادل بعد از تقریبا 5 نیمه عمر دفعی به دست می آید. متوسط غلظت در حال تعادل بستگی به دوزاژ دارو و نیمه عمر دفعی آن دارو دارد. مقادیر حالت تعادل نقش مهمی در زمان خونگیری ایفا میکند.بیمارانی که مصرف کننده طولانی مدت دارو هستند هنگام خونگیری باید در حالت تعادل باشند.

اسلاید 14:

اسلاید 15: داروها در سرم به چه شکلی حضور دارند؟داروها به صورت آزاد یا متصل به پروتئین های سرم یا بافتها یافت میشود.هر دارو درصد اتصال پروتئینی ویژه ای دارد و این درصد برای هر دارو خاص میباشد. جز آزاد دارو در تعادل با جز متصل آن است. آلبومین یکی از پروتئینهای سرم میباشد.اثر فارماکولوژیک دارو مربوط به جز آزاد آن میباشد. تغییر غلظت پروتئینها در دوران بارداری یا بیماری اثر شدیدی بر غلظت سرمی دارو دارد.

اسلاید 16:

اسلاید 17: محدوده درمانی چیست؟ غلظتی از دارو در سرم است که در بیشتر افراد در آن محدوده اثرات درمانی ظاهر شده و خطر سمیّت دارو اندک است. پائین تر از این محدوده داروها بی اثر هستند بالاتر از محدوده عوارض سمّی داروها مشاهده می شود. در حقیقت غلظت هایی که محدوده درمانی نامیده می شوند بین « کمترین غلظت موثر» یا MEC و «کمترین غلظت توکسیک» یا MTCمتغییر هستند.

اسلاید 18: محدوده درمانیدارو4-10µg/mlکاربامازپین15-40µg/mفنوباربیتال5-20µg/mفنی توئین5-15µg/mپریمیدون50-100µg/mاتوسوکسیماید

اسلاید 19:

اسلاید 20: اصول بالینی

اسلاید 21: اصول بالینی: چه زمانی TDM انجام میشود: عدم موفقیت درمانیبهینه کردن درمانظن به دوز بیش از حد دارودرمان چند داروییشرایط فیزیولوژیک (سن، جنس، بارداری، تغییرات وزن، عوامل نژادی)شرایط ویژه پاتولوژیک (بیمارهای کبدی کلیوی گوارشی)

اسلاید 22: TDM برای چه داروهایی توصیه می‌شود؟ محدوده درمانی باریکی دارند.فقدان رابطه خطی بین منحنی دوز-اثر وجود دارد.تعیین اثرات درمانی و سمی از نظر بالینی مشکل باشد.سمیت فوق العاده داشته باشد.کاربرد در درمان طولانی مدت با دارو کاربرد در موارد خطر بروز بیماری های مهلک

اسلاید 23: داروهای کدام گروهای درمانی معمولا با استفاده ازTDM اندازه گیری می شوند؟

اسلاید 24:

اسلاید 25:

اسلاید 26: چه عواملی منجر به بروز غلظت های دور از انتظار دارو می شوند؟ مصرف دارو به طریقی غیر از راه تجویز شده تداخلات دارویی دزاژ نامناسب بیماری های جذبخونگیری بی موقع بیماریهای کلیه یا کبد تب تغییر خصوصیت اتصال پروتئینی دارو

اسلاید 27:

اسلاید 28: تکنیک های آنالیتیک برای TDM

اسلاید 29: چه روش ها و تکنیک های تجزیه ای (آنالیتیک) برای TDM در آزمایش های تشخیص معمولی بکار می رود؟

اسلاید 30:

اسلاید 31:

اسلاید 32:

اسلاید 33: High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) کروماتوگرافی مایع عملکرد عالی:در کروماتوگرافی مایع، جداسازی بر اساس توزیع محلول بین ثابت(Constant Phase) و فاز متحرک(Liquid Phase) میباشد. وقتی که در کروماتوگرافی مایع از یک ستون موثر و کارآمد استفاده می باشد لذا این تکنیک به عنوان کروماتوگرافی مایع با فشار بالا نیز ناکیده میشود.در آزمایشگاه بالینی از کروماتوگرافی مایع برای اندازه گیری داروها، ویتامین ها، هرمون ها، داروهای ضد آریتمی، ضد صرع، ضد درد، ضد افسردگی، پپتیدها و ویتامین ها استفاده می گردد.

اسلاید 34:

اسلاید 35: HPLC اجزاء دستگاهمخرن حلالHPLC پمپ یا پمپ ها تزریق کننده Injector آشکارسازDetector بی گاز کننده Degasser کامپیوتر

اسلاید 36: مخزن حلال مواد حلال که شامل همان فاز متحرک است در مخزن حلال نگهداری میشود ساده ترین شکل مخزن شامل بطری های شیشه ای یا Flask می باشد که توسط سیستم گازده (Degassing) مثل حرارت دادن ملایم و تخلیه سازی (Evacuation) یا ارتعاش اولتراسونیک(Ultrasonic vibration) فاز متحرک از گاز پاک میشود.

اسلاید 37: پمپپمپ مورد استفاده در HPLC پمپ ویژه ای که قابلیت رسیدن به فشارهای خیلی بالا را به منظور پمپاژ کردن فاز متحرک به درون فاز ساکن(ستون) با یک سرعت جر یان مشخص (Flow Rate) را دارا می باشد. این جریان باید عاری از هرگونه نوسان باشد بطوریکه سرعت جریان کاملاً ثابت باقی بماند.پمپ در وضعیت Isocratic و Gradient طراحی شده است.در ایزوکراتیک تنها یک فاز مایع وجود دارد. اما در روش گرادینت ترکیب فاز متحرک به تدریج در چنین آزمایش عوض می شود.

اسلاید 38: تزریق کننده ( (Injector:میزان مشخصی از نمونه مثلاً 20 میکرولیتر از طریق انژکتور وارد سیستم کرد ماتوگرافیک می شود. آنچه معمولاً استفاده می شود Fixed-Loop است.

اسلاید 39: ستون Columnستون های آنالیتکال می توانند با مواد مختلفی پوشیده شوند بیشتر ستون ها از فلز ضد زنگ ساخته شده است. قطر داخلی یا ID آنهاmm 2-5 و طول آنها mm250-100 متغیر است. متوسط قطر ذرات پوشاننده 10-2 کیلومتر می باشد که ستون با کیفیت بالا ایجاد می کند. بیش ستون ها Pre column و ستون های محافظ Guard Column برای افزایش طول عمر ستومهای آنالیتکال بکار می رود.

اسلاید 40: انتخاب ستون:اجزاء نمونه باید میل ترکیبی بالایی با فاز ثابت نسبت به فاز متحرک داشته باشند به این معنی که زمان بازیابی در ستون بیشتر و بنابراین امکان تفکیک بهتر می باشد. برای فراهم کردن جداسازی مناسب باید پارامترهای مختلف جداسازی مثل سرعت جریان فاز متحرک، اندازه ذرات فاز ساکن، شستشویی گرادینت و درجه حرارت ستون بدرستی تنظیم شود. بر اساس خواص فاز متحرک و فاز ساکن کروماتوگرافی به دو دسته تقسیم می شود:

اسلاید 41: کروماتوگرافی فاز نرمال Normal Phase ch. که فاز متحرک محلول های غیر قطبی مانند تتراکلریدکربن، کلرومزم، بنزن و سیکلوهگزان می باشد. فاز ثابت دارای گروهای قطبی می باشد مانند سیانو((CN، گروه آمینی(NH2) یا گروه دی اول(CHOH-CH2OH) کروماتوگرافی فاز معکوسReveres phase ch. فاز متحرک قطبی می باشد که شامل متانول، آب، استونیتریل، محلول های بافری و فاز ثابت غیر قطبی است که متدوالترین آن کربن 18((C18و کربن 8 (C8)

اسلاید 42: آشکارساز Detectorدکتور HPLC برای شناسایی محلولی است که از ستون شده میشود. این قسمت سیگنال های الکترونیکی متناسب با غلظت اجزاء نمونه را صادر می کند که به صورت پیک قبت می شود.انواع دکتور:دتکتور جذب UV دتکتور Fluorescenceدتکتور Refractive Indexدتکتور هدایتی(Conductivity )دتکتور Diode Array

اسلاید 43: دتکتور جذب UVپر مصرفترین دتکتور اسپپتروفتومترهای UVآشکارساز مثل هر اسپکتروفتومتر معمولی دارای یک منبع نوری، انتخاب کننده طول موج(منوکروماتور) و یک فتو دیود می باشد.محفظه نمونه به یک فتوسل مجهز شده که محلول شسته شده ستون در آن جاری میشود و جذب به طور پیوسته اندازه گیری میشود.خروجی فتودیود به یک کامپیوتر، چاپگر یا انتگراتور میرسد.

اسلاید 44: تجهیزات و مواد لازم جهت اندازه گیری داروهای ضد صرع با HPLCدتکتور UVستون C18فاز متحرک شامل آب مقطر دیونیزه متانول و استونیتریکسرنگ همیلتونکامپیوترکالیبراتور و سرم کنترلهای تجارتیاستاندارد داخلیسرم بیمار

اسلاید 45: منحنی کالیبراسیون هر دارو در محور عمودی غلظت معین داروی مورد نظر و در محور افقی Ratio به دست آمده قید می شود و با استفاده از این منحنی غلظت سرمی داروی بیمار به دست می آید

اسلاید 46: مراحل کار با دستگاه HPLCپس از استخراج سرم و کالیبراتور و سرم کنترلها نمونه را به دستگاه تزریق کرده و بر اساس زمان بازیابی داروها از ستون خارج شده و پیک دارو توسط کامپیوتر ثبت میشود.زمان بازیابی(Retention time): زمان خارج شدن هر یک از داروها را از ستون می گویند.ترتیب جدا شدن داروها از ستون به صورت زیر میباشد:

اسلاید 47: :Primidone 56/1 دقیقه :Phenobarbital 29/2 دقیقهButobarbital ( استاندارد داخلی): 54/2 دقیقهPhenytoin : 52/3 دقیقهCarbamazepie : بعد از دقیقه 4. کل زمان بازیابی 5-4 ساعت می باشد.

اسلاید 48:

اسلاید 49: نحوه محاسبه غلظت داروها با کمک نرم افزار دستگاه HPLC سطح زیر منحنی هر پیک دارو را محاسبه میکنیم و با استفاده از فرمول: سطح زیر منحنی داروسطح زیر منحنی استاندارد داخلیفاکتور یا Ratio=

اسلاید 50:

اسلاید 51: نمونه مناسب برای TDM زمان نمونه برداری برای TDM زمان جمع آوری نمونه بزرگترین منشأ بالقوه خطا در آزمایش های روزمره است.بهترین زمان نمونه گیری قبل از مصرف دوز بعدی می باشد. نگهداری نمونهدر دمای 2 تا 8 درجه به مدت 7 روز و 20- درجه به مدت 30 روز

اسلاید 52: کالیبراسیون دستگاه HPLC استفاده از مواد تجارتی معتبر رسم منحنی کالیبراسیون هر دارو در مواقع لزوم رسم منحنی های کنتری کیفی داخلی برای هر دارو استفاده از کنترل کیفی های خارجی در صورت امکاننکات مربوط به تضمین کیفیت

اسلاید 53: كوكائيناز گياه كوكا بدست آمده است يادآور كوكاكولا استنشاقي است. در عرض 2 روز پاك مي‌شود. كارديوتوكسيك است در جنين ناهنجاري ايجاد مي‌كند. Crack فرم سنتتيك آن مي‌باشد. درمان فلوكسيتين

اسلاید 54: تركيبات اپيوئيدي (مرفين، كدئين، هروئين)رسپتورهاي μ را بلوكه مي‌كند. ميوز، كما، آريتمي درمان مسموميت نالوكسان درمان اعتياد متادون

اسلاید 55: متادونبه رسپتورهاي μ وصل مي‌شود. با مرفين رقابت مي‌كند.خوداعتياد‌آور است ولي نسبت به هروئين كمتراندازه‌گيري مرجح FPIA, EMIT, TLC

اسلاید 56: آمفتامين‌هااكتسازي و داروهاي مشابه اثر آدرنالين و نورآدرناليناستعمال مزمن، اختلال رواني، كاهش اشتها و ...درمان، مراقبتي ،‌ايندرال

اسلاید 57: بنزوديازپين‌هاواليوم و ساير تركيبات مشابه باعث خواب‌آلودگي، اغتشاش و كما مي‌شوند.كاهش تدريجي كمك كننده است.

اسلاید 58: فن سيكليدين (PCP)فرشته خاك تظاهرات باليني از افسردگي تا مستي متغير و حالت كما ايجاد مي‌كند.علت مرگ غالباً خونريزيهاي مغزي است.

اسلاید 59: باربيتورات‌هاآرام بخش، خواب‌آلودگي، كرختي، كما، مرگHPLC روش استاندارد نيست.

اسلاید 60: ماري جوانا (كانابيس)ريشه گياه حشيش است.اعتياد فيزيولوژيك نمي دهد.سرخي ملتحمه افزايش ضربان قلب

اسلاید 61: ديگوكسيندرمان آريتمي هااثر سريع و نيمه عمر كوتاهمسموميت باعث اختلالات معدي، تهوع و استفراغ مي‌شود.روش هاي آنزيمي هموژن

اسلاید 62: فني تونين (ديلانتين)آسپرين و فنيل بوتارون جايگزين آن مي شوند و سرمي فني تونين را ↑برعكس القاكننده آنزيمي است كه غلظت هاي بسياري از داروها نظير ضدانعقادهاي خوراكي، كينيدين و قرصهاي ضدحاملگي را كاهش مي‌دهد.ارتباط بين غلظت سرمي و مقدار مصرف خطي نيست.نيستاگموس، آتاكسي و كرختي و كما

اسلاید 63: Primidione (mysoline)مشابه باربيتوراتها است.سستي، سرگيجه آتاكسي و بثورات پوستي

اسلاید 64: اتوسوكسميد (زارونتين)داروي انتخابي petimal است.اختلالات گوارشي ، خواب آلودگي آتاكسي

اسلاید 65: كاربامازپينخواب آلودگي، تهوع، استفراغ، گيجي واكنشهاي هماتولوژيك نادر و خطرناك

اسلاید 66: سديم والپروات (دپاكن)تراتوژن است.مسموميت كبدي خطرناك است.

اسلاید 67: توپيرامات و لوموتري ژين (لاميكتال)آتاكسي، دوبيني، سرگيجه و خواب‌آلودگي

اسلاید 68: آسپرينكاهش شنوايي، هيپرونتيلاسيون از عوارض آن استسندرم ري در كودكانHPLC متد مرجح

اسلاید 69: سيكلوسپورينحداكثر سركوب سيستم ايمني h 24بعد از پيوند است.براي سركوب فعاليت سلول T تجويز مي‌شود.غلظت خون تام ng/ml 800 -350

اسلاید 70: شايعترين عارضه نفروتوكسيستيK ↑ و هيپراوريسمي و هيپرتانسيون و هيپرپلازي لثهRIA براي كنترل دارو روش مناسبي مي‌باشد.

اسلاید 71: تاكروليموس (FK)يك آنتي‌بيوتيك مشابه سيكلوسپورين با اثر قوي‌تر مي‌شود.ELISAشايعترين عوارض نفروتوكسيتي و نورتوكسيسيتي

اسلاید 72: Rapamycim (cirolimus)آنتي‌بيوتيك مشابه تاكروليموس است.عمده اثرات آن گوارش، اختلال در متابوليسم ليپيد و ترومبوسيتوپني مي‌باشد ولي نفروتوكسيك نيست.

اسلاید 73: Lithium عوارض آن وابسته به دز نيست و با غلظت سرمي ليتيم ارتباط ندارد با اين حال اندازه‌گيري غلظت سرمي به طور مبهم h 12 پس از آخرين دز كمك كننده‌ است.تب عوارض گوارشي مي‌تواند مسموميت ايجاد كند.TSH و Cr در بيماران تحت درمان بايد بطور مرتب كنترل شود.

اسلاید 74: آهن استفراغ، گاستروآنتريت ملنا، هماتمز اندازه‌گيري Fe , TIBC

اسلاید 75: سربآنسفالوپاتي، توكسيك بازوفيلي منقوط