کارآزمایی بالینی

کارآزمایی بالینی

اسلاید 1: Clinical TrialDinarvand (Clinical Biochemist) Cancer Research Center Pain Research Center Hearing & Speech Research CenterAhvaz Jundishapour University of Medical Sciencesab55di@gmail.com

اسلاید 2: انواع مطالعات اپیدمیولوژیتوصيفي: با هدف بررسي و توصيف يك وضعيت بدون آنكه قصد بررسي يك رابطه (آزمون فرضيه) را داشته باشيمتحليلي: با هدف بررسي يك رابطه ، اختلاف يا ارتباط (آزمون فرضيه) صورت مي پذيرد

اسلاید 3: انواع مطالعاتتوصيفيتحليليمداخله ايمشاهده ايكارآزمايي بالينيكارآزمايي اجتماعيكارآزمايي ميدانيمقطعيمورد شاهديكوهورتاكولوژيكگزارش موردگزارش موارد

اسلاید 4: Epidemiologic Design StrategiesDescriptive studiescase reports, case-series, cross-sectionalAnalytical studiesObservational studiesCross-sectionalCase-control studiesCohort studiesIntervention studies Clinical trialsField trialsCommunity trialsExperimental (animals)Diagnostic Tests studies or Process Research

اسلاید 5: Epidemiologic Study Designs

اسلاید 6: اپیدمیولوژی تجربی (Experimental Epidemiology)اسامی مختلف:مطالعات مداخله ای=تجربی=Interventional=Experimentalمشابه مطالعه هم‌گروهي است ولي مداخله به دست پژوهشگر انجام مي‌شود.توجه به مسائل اخلاقي در اين نوع پژوهش مهم است مواجهه(exposure)پیامد(outcome)

اسلاید 7: 1- مطالعه تجربی بر روی حیوانات 2- مطالعه تجربی بر روی انسان 1) مطالعه تجربي روي حيواناتكاربرد: الف) ايجاد بيماري‌هاي انساني در حيوانات جهت بررسي علل و مکانيزم بيماريزايي بيماريها ب) آزمودن كارآئي روش‌هاي پيشگيري و درماني (مثل واكسن‌ها و داروها ) ج) بررسی سير طبيعي بيماريها (مثل بررسی سير جذام در آرماديلو)معايب :ـ همه بيماريهاي انساني را نمي‌توان در حيوانات بوجود آوردـ همه نتايج به دست آمده از كارآزمائيهاي حيواني قابل تعميم به انسان نيست. فواید:-تکثیر راحت و مطابق نظر محقق- تکثیر سریع

اسلاید 8: 2) مطالعه تجربي روي انساندر بيماري‌هائي كه در حيوانات قابل توليد نيستند و با كارآزمائيهاي حيواني بي‌ضرر بودن آنها ثابت شده است به كار مي‌رودقاطعانه ترین رویکرد به مشکلات علمی استملاحظات اخلاقی و مالی از موانع اصلی انجام آن است

اسلاید 9: کاربردهای مطالعات تجربي:الف) بررسی عوامل علیتی (يا خطر) بيماريهاب) بررسی اثربخشي و كارائي خدمات بهداشتي و درماني (دارو ...) الف) كارآزمائي‌هاي تصادفي شاهددار (کارآزمایی بالینی) كه بيماران ، واحد مطالعه هستند(Randomized Controlled Trials) يا (RCT) (Clinical Trials)ب) كارآزمائي‌هاي ميداني (Field Trials) كه افراد سالم ، واحد مطالعه هستند.ج) كارآزمائي های در سطح جامعه (Community Trials) كه جوامع ، در آن واحد مطالعه‌اند.انواع مطالعات تجربي يا مداخله‌اي :

اسلاید 10: طبقه بندی انواع کارآزماییکارآزمایی بالینی (clinical trial): برروی بیماران انجام میشود. کارآزمایی میدانی) (field trial یا کارآزمایی پیشگیری:به منظور جلوگیری از ایجاد یا گسترش یک بیماری یا پیامد سلامتی انجام میشود.(بر افراد سالم انجام می شود) کارآزمایی جامعه (community trial): بر روی دو یا چند جامعه انجام می شود و واحد درمانی آن به جای فرد، ”جامعه“ است.

اسلاید 11: انواع كارآزمائي تصادفی شده شاهددار:1ـ كارآزمايي باليني (Clinical Trial) برای ارزیابی یک روش درمانی مثل بررسي اثر آسپيرين در كاهش مرگ‌ومير ناشي از بيماري‌هاي قلب و عروق2ـ كارآزمائي‌ پيشگيري (Field Trial) مثل تأثير يك واكسن در كاهش ابتلا به بيماري خاص3ـ كارآزمائي عوامل خطر نوعی از کارآزمایی پیشگیری است مثل كاهش دادن سطح كلسترول خون در افراد و بررسي ميزان كاهش بيماري‌هاي كرونر قلب 4ـ كارآزمائي‌هاي ترك كردن (Cessation experiments) نوعی از کارآزمایی پیشگیری است مثل بررسي اثر كاهش مصرف سيگار در كاهش بروز سرطان ريه

اسلاید 12: 5ـ كارآزمائي عوامل سببي: اين نوع كارآزمائي بيشتر در حيوانات انجام مي‌شود نمونه انسانی آن اثر مصرف اكسيژن در نوزادان نارس. 6- ارزيابی خدمات بهداشتی كارآزمائي‌هاي غيرتصادفي:1ـ كارآزمائي بدون شاهد مثل كارآزمائي تست پاپ اسمير در كاهش بروز سرطان سرويكس در طول زمانهاي گذشته گاهی از شاهدهای تاريخی (historical controls) می توان استفاده کرد 2ـ تجربيات طبيعيمثل بررسي اثر استرس حاد و مرگ‌ومير ناشي از مسائل قلبي عروقي پس از زلزله 1981 آتن مثل بررسي اثر آب در بروز بيماري وبا در لندن

اسلاید 13: 3ـ مطالعه مقايسه‌اي قبل و بعد (Before & After) الف) مطالعه مقايسه‌اي قبل و بعد بدون شاهد بیرونیمثل بررسی اثر استفاده از كمربند ايمني در كاهش مرگ‌ومير و جراحات ناشي از تصادفات در استرالياب) مطالعات مقايسه‌اي قبل و بعد شاهددار:مثال: در مطالعه اثر كمربند ايمني در ايالت ويكتورياي استراليا ميزان مرگ و جراحات ناشي از تصادفات اتومبيل با ساير ايالتهائي كه مداخله‌اي در آنها انجام نشده بود مقايسه مي‌گردند.

اسلاید 14: تعریف کارآزمایی بالینی کارآزمایی بالینی مطالعه ای است آینده نگر که برای مقایسه اثرات و ارزش یک مداخله (یا مداخله ها) در برابر شاهد در نمونه های انسانی انجام می شود. نوعي از مطالعات مداخله‌اي است كه:مداخله معمولا يك دارو يا يك روش درماني (جراحي) يا پيشگيري است. نمونه هاي مورد مداخله بيماران هستند.

اسلاید 15: هدف کارآزمایی بالینیارزیابی کارایی (efficacy) و اثربخشی (effectiveness) یک مداخله یا داروی جدیدکمک به روشن شدن نقش داروها یا مداخله های جدید در عملکرد بالینی

اسلاید 16: تقسيم بندي‌هاي كارآزمايي هاي باليني :تقسيم بندي از نظر نوع مداخلهتقسيم بندي از نظر شواهد مورد نياز براي يك مداخلهتقسيم بندي از نظر طرح مطالعه

اسلاید 17: تقسيم بندي‌ كارآزماييهاي باليني از نظر نوع مداخله:كارآزمايي باليني: مداخله يك روش درماني است.كارآزمايي فيلد: مداخله يك روش پيشگيري است.

اسلاید 18: تقسيم بندي‌ كارآزماييهاي باليني از نظر نوع شواهد:كارآزمايي باليني فاز يك: هدف: تعيين safety دارو، مطالعه بر روي داوطلبان سالمكارآزمايي باليني فاز دو:هدف: تعيين شاخصهاي فارماكولوژيك داروها، مطالعه بر روي بيمارانكارآزمايي باليني فاز سه:هدف: تعيين اثرات باليني و پاسخ درماني دارو در مقياس بزرگتركارازمايي باليني فاز چهار:هدف: تعيين عوارض پس از عرضه در بازار دارويي و عوارض دراز مدت داروها

اسلاید 19: تقسيم بندي‌ كارآزماييهاي باليني از نظر طرح مطالعه:كارآزمايي باليني بدون گروه كنترل: اثر ممكن است ناشي از شانس باشدمتغيرهاي مداخله گر يا مخدوش كننده قابل كنترل نيستكارآزمايي باليني با كنترل تاريخي before-after trial:تفاوت در دو گروه ممكن است عامل ايجاد كننده سوگرايي bias باشدمعيارهاي انتخاب بيماران، تعيين پاسخ درماني و ... ممكن است در دو مقطع زماني متفاوت باشد.RCT با طرح موازي (دو بازوي درماني يا بيشتر) :گروه كنترل دارد، درمان تصادفي تخصيص داده ميشودافراد هر گروه درماني تا انتهاي مطالعه از يك درمان خاص استفاده ميكنندCross-over RCT:گروه كنترل دارد، درمان تصادفي تخصيص داده ميشودنوع درمان هر گروه در مقطعي از مطالعه جابجا ميگردد

اسلاید 20: دستورالعمل اجرا (Protocol) داشتن دستورالعمل شامل موارد زير از سوگیری(Bias) و خطا در مطالعه جلوگيري مي‌نمايد. 1ـ اهداف مطالعه 2ـ معيارهاي انتخاب گروههاي مورد و شاهد 3ـ حجم نمونه 4ـ نحوه تصادفي كردن 5ـ مكان و زمان مطالعه 6ـ روشهاي كار7ـ برنامه‌ زمان بندي 8ـ مسئوليت افراد مطالعه‌كننده اجراي پيش‌آزمون :(Pilot study) به منظور: الف)بررسی امكان اجراي مطالعه تجربی ب) مشخص شدن اثرات ناشناخته مطالعه تجربی ج) بررسی میزان پذيرش مطالعه تجربی از طرف افراد مورد مداخله و شاهد

اسلاید 21: انتخاب جمعیت مرجع و جمعیت مورد مطالعهجمعیت مرجع یا جامعه هدف (Reference or Target population)جامعه ای که انتظار می رود مداخله مورد نظر در مطالعه تجربی برای آنها منافعی در پی داشته باشد و نتایج مطالعه به آنها تعمیم داده می شود. مثال: بیماران مبتلا به پرفشاری خون خفیفجمعیت مورد مطالعه یا مداخله (Study or Experimental population)جزئی از جمعیت مرجع است و نمونه های مطالعه از بین آن انتخاب می شوند.الف) رضايت آگاهانه داشته باشند. ب) نمونه خوبي از جمعيت مرجع باشند. ج) واجد شرايط ورود در طرح باشندمثال: بیماران مبتلا به پرفشاری خون خفیف مراجعه کننده به درمانگاه های داخلی بیمارستان بهشتی آبادانتعیین معیارهای انتخاب یا واجد شرایط بودن افراد (Eligibility criteria)معیارهای ورود (inclusion criteria)معیارهای خروج (exclusion criteria)

اسلاید 22: انتخاب افراد مورد مطالعه (ادامه)معیارهای ورود (inclusion criteria):مثال: بیماران مراجعه کننده به درمانگاه های داخلی بیمارستان بهشتی که:1- بیمار مبتلا به پرفشاری خون خفیف (براساس تعریف WHO) باشد.2- سن فرد 25 تا 49 سال باشد.3- بیمار ساکن آبادان باشد.معیارهای خروج (exclusion criteria):مثال: بیماران فوق در صورت داشتن هر یک از خصوصیات زیر از مطالعه خارج می شوند:1- بیمار مبتلا به پرفشاری خون ثانویه باشد.2- بیمار سیگاری یا دیابتی یا چاق (BMI≥30) باشد.3- بیمار دچار بیماری ایسکمیک قلب، نارسایی کلیه یا هرنوع بیماری باشد که در اثر عدم کنترل پرفشاری خون تشدید شود.

اسلاید 23: طرح کلی کارآزمایی بالینیSPECStudy Group OutcomeNoOutcomeSP = Study PopulationEC = Eligibility CriteriaR = Randomize interventionT = Elapsed timeTRInterventionNoIntervention

اسلاید 24: تخصیص تصادفی و مخدوش کنندگیمخدوش کنندگی: ارتباط غیر علیتی مشاهده شده بین مواجهه و پاسخ به علت وجود یک متغیر سوم (مخدوش کننده) است. در کارآزمایی بالینی، مواجهه همان مداخله است.تخصیص تصادفی (براساس اصول احتمالات) ارتباط بین مداخله و مخدوش کننده بالقوه را حذف می کند. XYZRandomizationXYZ

اسلاید 25: سوگیری‌هاي مطالعات تجربي:1ـ سوگیری اطلاع افراد مورد مطالعه از نوع مداخله در آنها و اظهار نظر يك طرفه Subject variation 2ـ سوگیری مشاهده‌گر (Observer) (پژوهشگر) مشاهده‌گر از نوع درمان و افراد مورد و شاهد اطلاع دارد و تحت تأثير آن اظهار نظر يك طرفه مي‌نمايد.3ـ سوگیری در ارزيابي و تجزیه تحلیل: نتیجه گیری از مطالعه ناخودآکاه تحت تأثیر افکار تجزیه تحلیلگر قرار گیرد

اسلاید 26: مطالعه Lankarshire در 1930:مداخله: گروه 1: روزی 3/4پیمانه شیر خام (n=5000)گروه 2: روزی 3/4پیمانه شیر پاستوریزه (n=5000)گروه 3: بدون شیر (n=10000)پاسخ: رشد (افزایش قد و وزن)مثال

اسلاید 27: تخصیص افراد به گروه ها در ابتدا تصادفی بود اما بعداً معلمان می توانستند در تخصیص ”بهتر“ کمک کنند.نتیجه: کودکان گروه ”بدون شیر“ رشد بهتری از دو گروه دیگر داشتند.علت: معلمان کودکان فقیرتر را بیشتر به گروه های مداخله (1و2) می فرستادند.مثال (ادامه)

اسلاید 28: عدم اطلاع افراد از اینکه هر یک نمونه ها در کدام گروه از نظر نوع مداخله (مداخله جدید یا شاهد) قرار دارند.(در مورد روشهای جراحی امکان پذیر نیست) كور كردن (Blinding):براي از بين بردن سوگیری هاي 3 گانه قبلي، Blindingانجام مي‌شود.

اسلاید 29: سطوح ماسکه (کور) کردن(Blinding)بیماران (افراد مورد مطالعه)پژوهشگران (جمع آوری کننده داده ها)تحلیلگر آماری انواع كور كردن: يك سوكور: افراد مورد مطالعه نمي‌دانند كه در چه گروهي (مداخله-شاهد) قرار دارند. دوسوكور: (Double blind) افراد مورد مطالعه و مشاهده‌گرها (پژوهشگران) نمي‌دانند چه كسي در چه گروهي قرار دارد سه سوكور: (Triple Blind) افراد مورد مطالعه ، مشاهده‌گرها و تحليل‌گران هيچ كدام اطلاعي از افراد واقع شده در گروههاي مورد مطالعه و شاهد را ندارند.

اسلاید 30: دارونما placeboدارونما ماده ای خنثی (بدون عارضه و بدون خاصیت درمانی) است که از لحاظ ظاهر از درمان اصلی قابل افتراق نیست و به صورت تصادفی به گروه شاهد شرکت کننده در مطالعه اختصاص می یابد.اگر بیماری (پیامد) مورد نظر روش درمانی موثر شناخته شده ای داشته باشد، استفاده از دارونما اخلاقی نیست.

اسلاید 31: خصوصيات كارآزماييهاي باليني در شرايط ايده‌ال:گروه كنترل وجود داردمداخله بطور تصادفي تخصيص داده مي شودحداقل در دو گروه (بيماران و ارزيابي كنندگان باليني) كورسازي (Blindness) انجام مي شودRandomized double-blind controlled trial

اسلاید 32: طراحي بعضي از مطالعات تجربي:1ـ نوع موازي همزمان (concurrent parallel)2ـ نوع متقاطع (cross over)در اين نوع مطالعه پس از تعيين گروههاي مورد مطالعه و شاهد و انجام مداخله جاي آنها عوض مي‌شود پيگيری مقايسه مداخله پيامد بيماران عدم مداخله جابجايي دو گروه پس از يك زمان لازم براي محو اثرات مداخله اوليه مثلا دارو (Wash out) انجام مي‌شود.

اسلاید 33: كارآزمايي باليني طرح موازي:ABpatientsOutcome assessmentOutcome assessmentكارآزمايي باليني طرح cross-over:ABpatientsWash-outperiodOutcome assessmentOutcome assessment

اسلاید 34: Standard 2 × 2 Crossover DesignGroup 1Group 2Period 2Period 1

اسلاید 35:

اسلاید 36: Crossover DesignSubjects are randomized to a sequence of two or more treatmentsEach subject serves as his own controlGroupSequencePeriod 1WashoutPeriod 2IA , BABIIB , ABA

اسلاید 37: Interventional studiesReference PopulationExperimental PopulationNon-ParticipantsParticipantsTreatment AllocationTreatment GroupComparison GroupCooperatorsNon-CooperatorsCooperatorsNon-Cooperators

اسلاید 38: جمع بندی مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازي blindnessپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايج

اسلاید 39: مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازي blindnessپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايجفرضيه مطالعه ميتواند مثبت يا منفي باشد:داروي X نسبت به دارونما داراي اثر درماني است.داروي جديد X اثري معادل درمان استاندارد Y دارد.equivalency trial

اسلاید 40: مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازي blindnessپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايجمعيارهاي ورود و خروج از نظر سن، جنس، شدت بيماري و ... ميتواند تعريف گردد

اسلاید 41: مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازي blindnessپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايجانتخاب بيماران براساس eligible criteria تا رسيدن به حجم نمونه مورد نظر ادامه مي‌يابددر صورتيكه با تعداد زيادي از بيماران واجد شرايط روبرو باشيم، از روشهاي انتخابتصادفي براي انتخاب حجم نمونه مورد نظر استفاده خواهد گرديد.در اين مرحله بيماران توجيه شده و رضايت آگاهانه آنها اخذ خواهد گرديد.

اسلاید 42: مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازي blindnessپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايجتخصيص تصادفي نوع درمان يا random allocation قلب مطالعه كارآزمايي باليني استهدف از تخصيص تصادفي اين است كه كلينيسين نتواند درمان بيماري را پيش بيني نمايد.

اسلاید 43: مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازيپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايجكورسازي ميتواند يكسويه، دوسويه يا سه سويه باشدبعضي مواقع ممكن است نتوانيم در گروه بيماران كورسازي انجام دهيم اما در كلينيسينها و آناليزكنندگان بتوانيم.

اسلاید 44: مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازيپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايجپيگيري بيماران بايد با پروتكول يكسان و استاندارد در دو گروه مداخله صورت گيرد.بايد به loss to follow-up توجه نمود. تفاوت در ميزان loss در دو گروه نتايج رامخدوش خواهد كرد.

اسلاید 45: مراحل اصلي‌ كارآزماييهاي باليني :مشخص نمودن فرضيه مطالعهتعريف eligible criteria (معيارهاي ورود و خروج از مطالعه)انتخاب بيماران (در صورت نياز انتخاب تصادفي)تخصيص تصادفي درمان/ دارونما يا درمانها به گروههاتصميم گيري در مورد كورسازيپيگيري بيمارانارزيابي پاسخ درماني و جمع آوري داده هاتجزيه و تحليل نتايجارزيابي پاسخ درماني در بيماران بايد با پروتكول يكسان و استاندارد در دو گروه مداخله و مقايسه صورت گيرد.ابزار ارزيابي پاسخ درماني (باليني، پاراكلينيك و ...) بايد يكسان باشد.

اسلاید 46: معایب مطالعات کارآزماییهای بالینیمانند تمام مطالعه‌هاي كوهورت از دست رفتن نمونه‌ها (Loss to follow up)عدم قبول درمان (Non-compliance)اشكال در شناسايي Clinical End Point