متابولیسم لیپیدها و لیپوپروتئین ها

متابولیسم لیپیدها و لیپوپروتئین ها

اسلاید 1: 04 مه 182In the name of God

اسلاید 2: 04 مه 183 مردمان! علی را برتر بدانید، که او برترین انسان از زن و مرد بعد از من است... هرکه با او بستیزد و بر ولایتش گردن ننهد نفرین و خشم من بر او باد. (بخشي ازخطبهءغدیریه) .

اسلاید 3: 04 مه 184قال الحسين(ع):ان لم يكن لكم دين وكنتم لا تخافون المعاد، فكونوا احرارا“ في دنياكم:گر شما را به جهان ديني وآئيني نيست*لااقل ، مردم آزاده به دنيا باشيد *

اسلاید 4: 04 مه 185سالروز شهادت هفتمين اختر تابناك امامت، حضرت امام موسي كاظم(ع) برپيروانش تسليت باد.

اسلاید 5: 04 مه 186بـلـغ العلي بـه كمالهي* كشف الدجا به جمالهي.حسنت جميع خصالـهي* صلّـوا عـليـه و آلهـي. مبعث پيامبرنورو رحمت و محّبت ،پيامبر عظيم الشاءن اسلام حضرت محمد(ص)مصطفي برشماوخانوادهء محترم مبارك.

اسلاید 6: 04 مه 187فصل سوم(Chapter Third) متابولیسم لیپیدها ولیپوپروتئین ها (Metabolism of Lipids and Lipoproteins)تهيه وتدوين : دكتر تقي گل محمدي1395/02/14

اسلاید 7: 04 مه 188* اهداف آموزشي:دانشجو لازم است پس از مطالعه اين فصل نكات زير را بداند :1- چگونگي جذب ليپيدهاي غذائي توسط سلولهاي روده .2-مكانيسم هاي مختلف اكسيداسيون اسيدهاي چرب.3- چگونگي متابوليسم انواع اسيدهاي چرب.4- چگونگي متابوليسم انواع آسيل گليسرول.5- چگونگي متابوليسم انواع فسفوليپيد.6-آشنائي با متابوليسم مواد ستني وانواع مواد ستني.7- چگونگي متابوليسم كلسترول.8- آشنائي باساختمان ومتابوليسم ليپوپروتئين ها Chy.VLDL,LDL&HDL) (.9-آشنائي با انواع اختلالات ليپيدهاو ليپوپروتئين ها.10-آشنائي با روشهاي درمان اختلالات ليپيدهاو ليپوپروتئين ها.11- آشنائي باكبد چــرب وانواع بافت چــربي.

اسلاید 8: -I مقدمه(Introduction): چـربـی هــا : - موادی هستند ناهمگون(Heterogeneous) ، آمفی پاتیک( Amphipathic ) وتاحدودی آبگریز(Hydrophobe)که در سلولهای گیاهی وحیوانی نقش ذخیره وتولید انرژی داشته ودرساختمان غشاهای سلولی نیز به صورت دولایه مشارکت دارند. - پیشساز هورمونهای استروئیدی، ویتامین D ، نمکهای صفراوی ، پروستاگلاندین ها وپروستاسایکلین ها ، برخی رنگدانه ها ( کاروتن) ، کوفاکتورها ( ویتامین K )، دترژنت های بیولوژیک( صفرا) . - عامل انتقال برخی مواد وپیامبر داخل وخارج سلولی نیزهستند.

اسلاید 9: 04 مه 1810- اسیدهای چرب درسنتز استیل کوآ ، موادستنی ، کلسترول وچربیهای مورد نیاز بدن دارای اهمیت هستند. - امروزه درکشورهای صنعتی وايران به علت اسراف در مصرف موادغذائی، نوع رژیم غذائی ،عدم تحرک وزندگی ماشینی ، بیماریهای قلبی – عروقی اولین عامل مرگ ومیر محسوب می شوند وچربیها و نوع زندگی (Life Style)مهمترین عامل ایجادکننده آنها هستند ومطالعه بیوشیمیائی وتغذیه ای چربی ها وبیماریهای قلبی-عروقی محتوای اکثر مطالعات ومقالات مجلات علمی و اخباررسانه هاي عمومي را تشکیل می دهند.-I مقدمه:ادامـه...

اسلاید 10: 04 مه 1811-II منشاء چربی های بدن ومهمترین چربی ها از نظر متابولیسم:الف- خارجی(Exogenous) : روزانه 100-80 گرم چربی از طریق غذاهای گیاهی وحیوانی وارد بـدن ميشود.ب – داخلی(Endogenous) : مقداری ذخیره شده دربافت چربی(Adipose tissue)واطراف امعا واحشا .ج- ساخته شده دربدن: مقداری هم دربافتهای مختلف(روده ، کبد ، ریه ها و...) از متابولیت های قندها ، چربی ها وپروتئین هاساخته می شود.* بطورکلی روزانه درحدود 150-60 گرم چربی دریک فردبالغ وسالم مورد نیاز می باشدکه 95-90% آن ،تري آسيل گليسرول(TAG)والباقی شامل فسفولیپیدها(PLS) ، کلسترول آزاد واستری شده(EC&FC) ،اسیدهای چرب آزاد(FFA) ، گلیسرول ، مومها، گليكوليپيدها وموادستنی می باشند.

اسلاید 11: 04 مه 1812III- هضم وجذب چربی ها: هضم چربی ها ازدهان توسط آنزيم لیپاز بزاقی(Lingual Lipase)آغاز ودرروده باریک توسط لیپازهای معده ، روده ولوزالمعده ، فسفولیپازها (PLs ) واسترازها(تجزیه کننده ترکیبات استروئیدی) تکمیل می گردد.* درنتیجه اثر هیدرولیتیکی این آنزیم ها : درحدود40-30% تری آسیل گلیسرول ها(TAG) به FFA و گلیسرول ، 50% به منوودی آسیل گلیسرول (MAG&DAG) و10%نیز دست نخورده باقی می ماند.(شكل1-3)

اسلاید 12: 04 مه 1813شکل1-3:نمایش چگونگی ومحل جذب چربی ها.

اسلاید 13: 04 مه 1814جذب چربي هابر اساس فرضیه Frazer :1- اسیدهای چرب کوتاه(داراي کمتراز 10 کربن) مستقیما جذب خون شده وازطریق ورید باب به کبد می رسند.2- TAG ، چربی های ساده واسیدهای چرب بلند(داراي بيش از 10 كربن) بصورت غير فعال(passive transport)جذب مخاط روده شده وسپس با گلیسرول و آپوپروتئین ها (Apo:A,B,C,E&…) ترکیب وهمراه با لنف واز طریق مجاری لنفی صدری canal) (Thoracic بصورت انواع لیپوپروتئین ها Chylomicrone : ( VLDL,LDLs,HDLs &FFA , وارد خون شده وبه کبد می رسند.

اسلاید 14: 04 مه 1815IV- آنزیم های هضم چربی ها(ازنظرنياز به صفرا):1- لیپاز بزاقی(Salivary or Lingual Lipase) بدون نیاز به صفرا.2- لیپاز معدی بدون نیاز به صفرا.3- لیپاز لوزالمعدی بدون نیاز به صفرا*(صفرا=مهاركننده).4- استرازهای غیر اختصاصی در روده نیاز به صفرا.5- فسفولیپازهای اختصاصی (A1,A2,C&D) که برای فعالیت نیاز به اسیدهای صفراوی دارند.

اسلاید 15: 04 مه 1816*- درترشحات لوزالمعده پروتئینی بنام پروکولیپازبوزن مولکولی 12 KDa وجود دارد که با از دست دادن قطعه ای از سمت -Nترمینال به فرم فعال کولیپاز تبدیل شده ومانع مهارشدن لیپاز لوزالمعدی توسط اسیدهای صفراوی می شود. کولیپاز از طرفی به لیپاز واز سمت دیگر به سطح تماس آب با قطرات امولسیون چربیها متصل وباعث هيدروليز آنهابه FFA ها و β-MAG می شود.* استرازهای غیر اختصاصی رویC EوMAG ودیگر استرهای لیپیدی( استر ویتامین A با اسیدهای چرب) موءثر هستند که برای فعالیت نیاز به صفرا دارند.

اسلاید 16: 04 مه 1817-V اهمیت چربی ها ومتابولیسم آنها: همانطور که قبلا ذکر شد ، چربیها لنگر اتصال پروتئین های غشائی ، شکل اصلی انرژی ذخیره ای ، از اجزاء غشاهای سلولی ، عامل انتقال برخی مواد وهورمون ها ، پیامبر داخل وخارج سلولی ، نقش کوفاکتوری( Vit.K) ، فرم رنگدانه ای ، خاصیت پاک کنندگی (detergent) ( اسیدهای صفراوی)داشته واز زوایای زیر نیز دارای اهمیت هستند: 1- میزان انرژی ( حدود 2 برابر قندها وپروتئین ها)2- دارا بودن آب فراوان( رفع تشنگی حیوانات وگياهان مناطق گرم : شتر وکاکتوس).3- داشتن نقش عایق در زیر پوستresistance) (Thermal detent Or Thermo جانداران مناطق قطبی ( خرس وروباه قطبی واسکیموها).

اسلاید 17: 04 مه 18184- اهمیت غذائی ( لزوم وجود حداقل چربی درغذا به منظور تاءمین اسیدهای چرب ضروری ( EFAs ) و(PGs/ LTs /TXs /LXs ) و جذب ویتامینهای محلول در چربی (A, E, K&D)5- منبع طویل المدت انرژی بودن درجریان فقر غذائی وگرسنگیها ی طولانی وروزه داری.6- جلوگیری کردن از افت جریانهای الکتریکی در بافتهای عصبی( وجود 80-70% چربی دربافت های عصبی/ ترمیم پذیری؟) .7- داشتن حالت دینامیک(مصرف وذخیره شدن مجدد).8- تشکیل لیپوپروتئین ها (ترکیب شدن با پروتئین ها)

اسلاید 18: 04 مه 1819 *درصورت ایجاد اختلال در متابولیسم چربی ها: 1 –اکتسابی : علاوه بر اختلال درنقش هاي مذكور، فساد عروق کوچک Atheromatosis)) ، تصلب شرایین بزرگ ,(Atherosclerosis) چاقی(Obesity) ،بیماریهای عروق کرونرMI) ) .2- اختلالات ارثی متابولیسم لیپیدها ولیپوپروتئین ها :که منجر به Hyperlipoproteinemia و Hypolipoproteinemia وبروز انواع بیماریهای وابسته به چربی ها دور از انتظار نمی باشد.

اسلاید 19: 04 مه 1820بطوركلي پروسه های متابولیسم مواد شامل مراحل زیر می باشد:الف – کاتابولیسم : سوخته شدن یا اکسیداسیون.ب – آنابولیسم : ساخته شدن یا بیوسنتز.ج – مسیرهای آمفی بولیک یا دولبهَAmphibolic ) ) که رابط مسیرهای کاتابولیکی وآنابولیکی هستند ، مانند چرخه کربس یا اسید سیتریک یا تری کربوکسیلیک.* متابوليسم چربي ها به صُـور زير انجام مي شود:* اکسیداسیون(كاتابوليسم) اسیدهای چرب غالبا درداخل میتوکندری وبیوسنتز(آنابوليسم) آنها اکثرا درسیتوزول انجام می گیرد.

اسلاید 20: 04 مه 1821VI – کاتابولیسم یا اکسیداسیون اسیدهای چرب (β – اکسیداسیون): لیپیدها پس ازهیدرولیز شدن توسط انواع لیپازها واسترازها وفسفولیپازها به : اسیدهای چرب آزاد(N.E.F.A,U.F.A or FFA) ، الکلهاي ساده ، الکلهای آمینه ، کلسترول ، اسید فسفریک و ... تجزیه می شوند.اسیدهای چرب آزاد(FFA) ممکن است اشباع ، غیر اشباع ، شاخه دار ،حلقه دار، کوتاه ، معمولی ویا بلند باشندکه درپلاسما همراه باآلبومین ودرداخل سلولها متصل به پروتئینی بنام z – پروتئین (Fatty acid binding protein) جابجا می شوند وهرگز آزاد نیستند.

اسلاید 21: 04 مه 1822* بیش از 80% انرژی مورد نیاز تمام حالات فیزیولوژیک انسان از طریق β – اکسیداسیون اسيدهاي چرب فراهم می شود. β *– اکسیداسیون درسال 1904 توسط یک محقق آلمانی بنام Knoop مطرح شد. * براساس نظریه Knoop ، چون دراسیدهای چرب دومین کربن پس از عامل کربوکسیل (-COOH) که به کربن β(كربن3)معروف است دراکسیداسیون مشارکت می کند ، اکسیداسیون اسیدهای چرب را -βاکسیداسیون نامید.( با تزریق اسیدچرب زوج کربن یا فرد کربن + حلقه بنزنی به سگ وجستجوی به ترتیب اسید فنیل استیک واسید بنزوئیک درادرار آن ، ثابت کرد که اسیدهای چرب ازناحیه کربن β β)– اکسیداسیون) اکسیده می شوند.

اسلاید 22: 04 مه 1823* بعــدها،محقق دیگری بنام Lipmann ثابت کرد که وجود اسیدچرب به تنهائی برای آغاز β – اکسیداسیون کافی نیست بلکه وجود کوآنزیم A نیز ضروریست. * علاوه بر عوامل فوق ، وجود آنزیم های مختلف(FAO) مربوطه ووجود شرایط مساعد برای عملکردآنها نیز جهت انجام اكسيداسيون الزامي است.

اسلاید 23: 04 مه 1824VII – عوامل مختل کنندهβ– اکسیداسیون:1- کمبود یا فقدان عامل انتقال اسيدهاي چرب يا کارنیتین*:( رژیمهای غذائی فاقد اسیدهای امینه Lys و Met ، افراد دیالیزی ، نارسائی های کبدی ، عدم تکامل عملکردی کبد).2- کمبود آنزیم های ضروری اکسیداسیون اسیدهای چرب : CPT-I کبدی و... 3- مهارشدن اکسیداسیون اسیدهای چرب:عليرغم فراهم بودن شرايط، دراثر برخی سموم( تتراکلرور کربن) ، سم شیره درخت Akee بنام unripe که حاوی ماده Hypoglycin می باشد،مهارمي شود.----------------------------------------------------------------* β – هیدروکسی ، γ –تری متیل آمونیم بوتیرات= CH2- COOH (CH3)N-CH2-CHOH-

اسلاید 24: 04 مه 18254- کمبود کوآنزیم A. 5- بیماریهای ارثی: فقدان آسیل کوA دهیدروژناز( وقفه β – اکسیداسیون وافزایش ω – اکسیداسیون)، فقدان آنزيمα – هیدروکسیلاز =عدم حذف متیل کربن α وتراکم اسیدچرب مربوطه ( بیماری رفسام).6- بیماریهای عصبی : سندرم Zellweger ( فقدان پراکسی زومها وتراکم FFA ها ی طویل در بافتهای عصبی). 7- نارسائی کبدی – مغزی : سندرم Reye ( آسیب دیدگی میتوکندریها).

اسلاید 25: 04 مه 1826-VIII اثر صفرا در هضم چربی ها: اسیدهای صفراوی صابونها یا دترژنت های بیولوژیک هستند که توسط کبد تولید ومتصل به اسیدهای آمینه گلیسین وتورین همراه با صفرا درابتدای دئودنوم (روده باریک= مجراي Choledoch) وارد روده می شوند. اسیدهای صفراوی اگر درمحیطی که pH آن بالاتر از pKa اسیدهای صفراوی است قرار گیرند یا غلظت آنها دریک محیط از mM 5-2 فراتر رود، همراه با مقداری لیپید بحالت کروی درآمده وتشکیل میسل(Micelle) می دهند.

اسلاید 26: 04 مه 1827 * کمترین غلظت لازم برای تشکیل میسل را غلظت بحرانی تشکیل میسل می نامند.* همواره اسیدهای صفراوی میسل ها با اسیدهای صفراوی محلول آزاد درحالت تعادل هستند.* میسلهای اسیدهای صفراوی بسیار کوچک بوده واندازه آنها بستگی به غلظت اسیدهای صفراوی ونسبت آنها به لیپید دارد.این میسل ها می توانند با سایر چربیها ( FFA&PLs )ترکیب وشکلی دیسک مانند بخود بگیرند که به آنها میسل های مخلوط مي گویند.

اسلاید 27: 04 مه 1828 اسیدهای صفراوی نقش مهمی دربرداشت FFA وMAG از سطح امولسیون لیپیدهای درحال هضم داشته وزمینه را برای اثر لیپاز لوزالمعده به TAG و MAG ها فراهم می کنند تا پس از هضم، جذب سلولهای اپیتلیال روده شوند. بطور کلی سه منبع برای تاءمین TAG مورد نیاز بدن وجود دارد:1- منابع غذائی (Exogenous ).2- ساخته شده در کبد وسایر بافت ها( Endogenous).3- ذخیره شده دربافت چربی(Adipose Tissue) .

اسلاید 28: 04 مه 1829* سرنوشت(زمان مصرف) انواع TAG:TAG - وسایر لیپیدهای غذائی پس از هضم و جذب به مخاط روده با Apo protein ها ترکیب و ذرات بزرگی بنام شیلومیکرون هارا می سازند که پس از ورود به خون توسط لیپوپروتئین لیپاز(LPL) عروقی** به اسیدهای چرب آزاد وگلیسرول هیدرولیز می شوند. - TAG ساخته شده در کبد وسایر بافت ها نیز به روشی مشابه شیلومیکرون با آپوپروتئین ها ترکیب وVLDL را می سازند که آنهم پس از ورود به خون با LPL هیدرولیز وبه FFA وگلیسرول تبدیل می شوند. - TAG ذخیره شده دربافت چربی نیز درمواقعی که هورمون ها خبر نیاز به انرژی متابولیکی را به بافت چربی اعلام کنند ،تحت تاءثیر لیپاز حساس به هورمون هیدرولیز وبه FFA وگلیسرول تبدیل می شوند.

اسلاید 29: 04 مه 1830** بیماری پایداری فامیلی شیلومیکرون ها Hyperchylomicronemia) (Familial : دراین بيماري، شیلومیکرون ها حتی پس از10-8 ساعت ناشتائی ، بازهم درسرم وخون آنها( Lipemic serum) مشاهده می شوند.*- گلیسرول حاصل از مراحل فوق پس از ورود به سلولها توسط آنزیم گلیسرول کیناز (دربافت چربی وعضلات وجود ندارد)در کبد، کلیه ، روده ، پستان شیرده، بافت چربی قهوه ای فسفریله شده وبه گلیسرول 3- فسفات تبدیل وسپس بوسیله آنزیمی به دی هیدروکسی استن فسفات اکسیده و توسط آنزیم تریوز فسفات ایزومراز به گلیسرآلدئید 3-فسفات که از مواد واسط راه گلیکولیز است تبدیل می شود.*- اسیدهای چرب آزاد(FFA) نیز توسط آلبومین به صورت محلول درآمده ودربافت های هدف از آلبومین جدا ووارد سلولها می شوند.

اسلاید 30: 04 مه 1831IX - مراحل مختلف β-اکسیداسیون اسیدهای چرب متداول:* برای ورود هرتركيبي به متابوليسم از جمله اسیدهای چرب به میتوکندری ، ابتدا باید اسیدچرب فعال گردد(Activation) ولذا تحت تاءثیر اسیل کوآ سنتتاز ومصرف ATP این عمل انجام واسید چرب به آسیل کوA تبدیل می شود.FFA+CoA+ATP FA-CoA+AMP+2Pi یک مولکول ATP نيز جهت تبدیل AMP به ADP مصرف می شود(ازبين بردن آثار سوء احتمالي AMP در محيط).

اسلاید 31: 04 مه 1832-IXمراحل مختلف اکسیداسیون اسیدهای چرب:ادامه...1 - جابجائی (Translocation) :اسیدهای چرب کوتاه مستقیما واسیدهای چرب طویل فعال شده، تحت تاءثیر آنزیم کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفرازI- (Carnitine Palmitoyltransferase -I=CPT-I) که درسطح خارجی غشاء میتوکندری قرار دارد با کارنیتین ترکیب وبه صورت کارنیتین پالمیتوئیل وارد غشاء داخلی میتوکندری می شوند. سپس درسطح داخلی میتوکندری ، آنزیم کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز II باعث ترکیب کوآنزیمA با این ماده شده وپالمیتوئیل کوA تشکیل وکارنیتین آزاد می شود. *کارنیتین توسط آنزیم کارنیتین-آسیل کارنیتین ترانس لوکاز به خارج میتوکندری برده می شود تاسیکل جدیدی آغاز شود.

اسلاید 32: 04 مه 1833 2- دهیدروژینه شدن(Dehydrogenation) : پالمیتوئیل کوA تحت تاءثیر آنزیم آسیل کوA دهیدروژ نازکه از فلاووپروتئین هااست وکوآنزیم آن FAD می باشد، دهیدروژینه شده وبه ∆2 – ترانس انوئیل کوA تبدیل می گردد(تشكيل FADH2). 3- آبدارشدن(Hydration) : ∆2 – ترانس انوئیل کوA تحت تاءثیر آنزیم کروتوناز یا ∆2 – ترانس انوئیل کوA هیدراتازبا یک مولکول آب ترکیب وبه β( +)L هیدروکسی آسیل کوA تبدیل می گردد. 4- دهیدروژینه شدن مجدد(Dehydrogenation) : 3- هیدروکسی آسیل کوA (β –هیدروکسی آسیل کوA) تحت تاءثیر آنزیم β -هیدروکسی آسیل کوA دهیدروژنازکه کوآنزیم آن NAD می باشد دهیدروژینه شده وبه β – ستو آسیل کوAیا 3 – کتوآسیل کوA تبدیل می گردد(تشكيل NADH2).5- جداشدن(Separation) : دراین مرحله تحت تاءثیر آنزیم تیولاز (Thiolase) یا دآسیلاز( Deacylase) وکوآنزیم A β , – ستو آسیل کو Aشکسته وبه استیل کوA وآسیل کوA با دوکربن کمتر تبدیل می شود. * آسیل کوA باقی مانده مجددا از مرحله دوم ( دهیدروژینه شدن) به چرخه β – اکسیداسیون وارد می شود.تا طی چندین چرخه کاملا به واحدهای استیل کوA تبدیل گردد.

اسلاید 33: 04 مه 1834نکات: - برداشت واحدهای 2 کربنی ، همواره از طرف عامل COOH – انتهائی آغاز می شود( باکربن نشاندار).- آنزیم های β – اکسیداسیون ( اسیدچرب اکسیدازF.A.O=) ، یعنی آنزیم های مراحل 2تا 5 درماتریکس میتوکندری ها قرار دارند.- آخرین باقیمانده اسیدهای چرب زوج کربن استیل کوA واسیدهای چرب فردکربن پروپیونیل کوAمی باشد که به سوکسینیل کوA تبدیل وهردو می توانند وارد سیکل کربس شوند. - اسیدهای چرب ذوج کربن به n مولکول استیل کوA واسیدهای چرب فرد کربن به n-1 مولکول استیل کوA و1 مولکول پروپیونیل کوA تبدیل می شوند.- الکترونهای آزادشده توسط FAD وNAD بوسیله سيستمElectron-transferring flavoprotein= ETF) ) به میتوکندریها منتقل وبه ATP تبدیل می شوند.

اسلاید 34: 04 مه 1835-Xبیلان انرژ ی حاصل از اکسیداسیون اسیدهای چرب: - درهر دوره تشکیل استیل کوآ ، یک مولکول FADH2 ویک مولکول NADH2 تولید می شود. - الکترونهای موجود درآنها توسط(ETF) به زنجیره انتقال الکترون میتوکندریها منتقل واز هر مولکول FADH2 2-1/5مولکول واز هر مولکول NADH2 3-2/5 مولکول ATP تولید می شود.- ازانتقال هر مولکول استیل کوآ به دوره کربس نیز چهار مولکول NADH2 تولید می شود که معادل 12-10 مولکول ATP می باشد. * نتیجه می گیریم که از متابولیسم یک اسید چرب 16 کربنه (اسید پالمیتیک) ، در β – اکسیداسیون وسیکل کربس به ترتیب35-28و 96-80 مولکول ATP حاصل می شود.که اگر باهم جمع نمائیم معادل 131-108 مولکول می شود .

اسلاید 35: 04 مه 1836_ همانطور که می دانید جهت فعال کردن اسید پالمیتیک هم دو مولکول ATP مصرف می شود که آن را کسر می کنیم وبیلان انرژی حاصله 129-106 مولکول ATP می باشد.*ا نرژی حاصل از سوختن کامل اسید پالمتیک در بمب کالریمتری 9791 کیلوژول /مول می باشد.ولی انرژی حاصل از سوختن کامل اسید پالمتیک در بدن 6656 کیلوژول /مول می باشد. * از مقایسه این دو رقم نتیجه می شود که بدن(سیستم های بیولوژیک) قادر است فقط حدود 68% انرژی موجود دراسید پالمتیک را به صورت انرژی مفید(ATP) آزاد کند والباقی انرژی آن بصورت حرارت یا مواد دیگری که انرژی آن قابل استحصال نیست از بدن دفع می شود .

اسلاید 36: 04 مه 1837Hormone(Adrenalin, Glucagon, ACTH)Receptor (7TM)ATP c-AMPAdenylylCyclaseActivatesActivates lipaseTriacylglycerols Glycerol +. Fatty acidsBloodLipolysisInsulinblocks thisstepAdipose CellAdipose Cellشکل 2-3: عوامل موءثر برلیپولیزچربي ها(ليپاز حسّاس به هورمون).

اسلاید 37: 04 مه 1838Membrane Transport of Fatty Acyl CoA EstersTransported across inner mitochondrial membrane by translocase شکل3-3: چگونگی انتقال غشائی استرهای آسیل –کوAبه داخل ميتوكندري .

اسلاید 38: 04 مه 1839Steps in Beta OxidationFatty Acid Activation by Esterification with CoASHMembrane Transport of Fatty Acyl CoA EstersCarbon Backbone Reaction SequenceDehydrogenationHydration DehydrogenationCarbon-Carbon Cleavage (Thiolase Reaction)شکل 4-3 : مراحل بتا اکسیداسیون یک اسید چرب.

اسلاید 39: 04 مه 1840* اهمیت استیل کوآنزیم آ : اکثر ترکیبات مواد سه گانه ( چربی ها ، پروتئین ها و قندها) به استیل کوآ تبدیل می شوند . استیل کوآ علاوه بر تامین انرژی مورد نیاز بدن در سیکل کربس بصورت ATP ، جهت سنتزاکثر مواد مورد نیاز بدن نیز بکار می رود.مانند اسیدهای چرب ، مواد ستنی ، کلسترول . همچنین این ماده درهنگام عدم نیاز ومازاد بودن ، می تواند به مواد واسط مفید دیگر تبدیل ودربدن ذخیره شود.

اسلاید 40: 04 مه 1841شکل5-3: چگونگی تولید استیل کوآ از مواد سه گانه ومصرف آن درسنتز مواد مختلف .

اسلاید 41: 04 مه 1842XI – اکسیداسیون اسیدهای چرب طویل(دارای بیش از 20 کربن) : این سیستم که درمیکروزوم ها قرار دارد بدنبال مصرف غذاهای پرچرب ، داروهای ضد چربی خون (Clofibrate,Gemfibrosile ) که محرک آنزیمهای میکروزومی هستند فعال شده و تحت تاءثیراین آنزیم ها ، اسیدهای چرب طویل وارد نوعی β– اکسیداسیون می شوند که محصول آن : استیل کوآ ، اکتادکانوئیل کوآ وآب اکسیژنه(H2O2) است وATP هم تولید نمی کند.-استیل کوآ وارد سیکل کربس ویا به مصارف دیگر می رسد.-اکتادکانوئیل کوآ وارد β – اکسیداسیون شده وضمن تولید ATP به استیل کوآ تبدیل می شود.-آب اکسیژنه(H2O2) تحت تاءثیر آنزیم کاتالازضمن تولید حرارت، به آب و اکسیژن مولکولی تبدیل می گردد.

اسلاید 42: 04 مه 1843-XII انواع اکسیداسیون اسیدهای چرب : ازآنجائی که اسیدهای چرب موجود درمواد غذائی حیوانی وگیاهی متنوع هستند وهمگی ساختمان خطی ساده ندارند بهمین جهت ، سلولهای بدن برای این که بتوانند از تمام مواد موجود در غذا استفاده وآنهارا تجزیه ومصرف نمایند ، دارای سیستم های اکسیداسیون مختلفی هستند از جمله : الف- β – اکسیداسیون: که شرحش داده شد.

اسلاید 43: 04 مه 1844ب –α – اکسیداسیون : اين سيستم در نسوج مغز وجود دارد وقادر است بوسیله آنزیم α – هیدروکسیلاز عوامل متیل جانبی موجود دربرخی اسیدهای چرب مانند اسید فیتانیک والکل فیتول(حاصل از کلروفیل) را به صورت CO2 برداشت وبه اسید پریستانیک تبدیل ومسیر را جهت ادامه β – اکسیداسیون هموار نماید. این سیستم نیاز به کوآنزیم آ نداشته وATP هم تولید نمی کند.* بیماری ارثی عصبی ومغزی بنام رفسام( Refsum) دربرخی افراد بعلت فقدان آنزیم α – هیدروکسیلاز درسلولهای مغز عارض می شود که قادر به تجزیه اسید فیتانیک نیستند ولذا این تركيبات(اسيد فيتانيك، الكل فيتول و...) که در غذاهای گیاهی ، شیر وگوشت نشخوارکنندگان وماهی وجود دارد در نسوج مغز انباشته شده وبیماری بروز پیدا می کند. از علائم این بیماری : کری عصبی ، آتاکسی مغزی ، نروپاتی محیطی ، عقب ماندگی ذهنی ورتینیت رنگدانه ایست.برای درمان این بیماران علاوه بر درمان داروئی ، باید شیر ، گوشت نشخوارکنندگان ولبنیات وماهی را از رژیم غذائی آنها حذف نمود(دشوار).

اسلاید 44: 04 مه 1845شکل6-3 : ساختمان شیمیائی اسید های چرب متیل دار.

اسلاید 45: 04 مه 1846ج- ω - اکسیداسیون :این سیستم درشبکه اندوپلاسمی سلولهای کبد وکلیه قرار داشته ومسیری کوتاه است وتوسط هیدروکسیلاز سیتوکرم p-450 میکروزومی عامل متیل اضافی موجود درطرف کربن انتهائی اسیدهای چرب( کربن ω ) رابه شکل CH2OH یا COOH درآورده واسید چرب را به اسید الکل یا دی اسید تبدیل می کند.سپس این دی اسید از دوطرف باکوآنزیم آ فعال وازدوطرف وارد β – اکسیداسیون شده ومنجر به تولید اسید Suberic (هشت کربن) ،اسید Adipic (شش کربن)یا اسیدسوکسینیک (چهارکربن) می شود که هم می توانند وارد بتا اکسیداسیون شوند وهم درصنایع پلاستیک سازی کاربرد دارند.

اسلاید 46: 04 مه 1847این اسیدهای چرب دربدن افرادی که ترکیبات ستنی از منبع اسیدهای چرب با تعداد کربن 10 تا 14 مصرف می کنند نیز تولید می شود که وارد کبد شده واز ادرار دفع می شوند.شکل7-3 : نمایش ساختمان شیمیائی اسید آدیپیک.

اسلاید 47: 04 مه 1848-XIII اکسیداسیون اسیدهای چرب غیر اشباع(داراي يك باند دوگانه) : کلیه مراحل اکسیداسیون اسیدهای چرب غیر اشباع همانند اکسیداسیون اسیدهای چرب اشباع است ولیبمحض نزدیک شدن β – اکسیداسیون به پیوندهای دوگانه ، ممکن است ترکیبات: ∆3-Cis Acyl CoA یا ∆4-Cis Acyl CoA تشکیل شود.* از طرفي چون پیوند Cis برای آنزیم هیدراتاز مناسب نیست ، بنابراین باید اين پيوند به فرم Trans تبدیل شود. I- ترکیب ∆3-Cis Acyl CoA یا ترکیبات مشابه آن تحت تاثیر آنزیم Trans enoyl CoA Isomerase Or ∆2-Cisبه ∆2- Trans enoyl CoA ( محصول مرحله 2 یا هیدراسیون β –اکسیداسیون) تبدیل می شود ومجددا“ β –اکسیداسیون ادامه می یابد.

اسلاید 48: 04 مه 1849 II- ترکیب ∆4-Cis Acyl CoA یا ترکیبات مشابه آن ابتدا تحت تاثیر آنزیم آسیل کوآ دهیدروژناز، دو هیدروژن از دست داده و به ∆2 ترانس - ∆4 سیس دی انوئیل کوآ تبدیل می شود وسپس این ترکیب تحت تاءثیر آنزیم ∆2- Trans ∆4 Cis di enoyl CoA Reductase احیا و به Trans enoyl CoA ∆3- تبدیل می گردد و سرانجام این ماده تحت تاءثیر آنزیم Isomerase enoyl CoA ∆2-Cis Or Transبه Trans enoyl CoA ∆2- ( محصول مرحله 3 یا هیدراسیون β –اکسیداسیون) تبدیل می شود و وارد β –اکسیداسیون می شود.

اسلاید 49: 04 مه 1850Beta Oxidation of Unsaturated Fatty AcidsOleoyl CoABeta Oxidation(3 Cycles)cis-3Isomerasetrans-2Continuation of Beta Oxidationشکل 8-3 : اکسیداسیون اسیدهای چرب غیر اشباع.

اسلاید 50: 04 مه 1851XIV – اکسیداسیون اسیدهای چرب غیر اشباع با چندین پیوند دوگانه : این اسیدهای چرب درغشاهای لیپیدی توسط آنزیمهای میکروزومی وابسته به NADPH2 پراکسیده می شوند. بدین ترتیب که ابتدا با گرفتن هیدروژن به رادیکال های آزاد تبدیل می شوند سپس این رادیکال ها توسط اکسیژن پراکسیده شده وهیدروپراکسید وآندوپراکسید حاصل وموجبات از هم پاشیدگی اسید چرب می شوند.*- به ازاي هرپيوند دوگانه، 2مولكولATP كمتر توليد مي شود(اسيدپالمتيك/اسيدپالميتولئيك).

اسلاید 51: 04 مه 1852-XV نقش وعمل آنتی اکسیدان ها : اين تركيبات دربافت چربي ، كبد و... وجود دارند وتاحدودي ار اكسيداسيون اسيدهاي چرب غير اشباع ممانعت مي كنند.*- ویتامین Eيا α– توكوفرول(فشار بالاي اكسيژن) ،ویتامین C ، β– کاروتن(فشارپائين اكسيژن)دربافت چربي(Adipose Tissue) ، و اسید اریتوربیک در غشاء سلولها و میکروزوم ها ، BHA, BHT، TBH-Qوپروپیل گالات درصنعت وتعداد زيادي آنتي اكسيدان ديگر(كاتالاز ، سوپراكسيد دسموتاز ، اسيد اوريك و...)موجود دربدن از پراکسیداسیون لیپیدها جلوگیری می کنند.

اسلاید 52: 04 مه 1853-XVI اکسیداسیون اسیدهای چرب فرد کربن (Odd Carbon):این اسیدهای چرب بیشتر در چربی های گیاهان وآبزیان و نشخوارکنندگان وجود دارد واکسیداسیون آنها نیز مانند اسیدهای چرب زوج کربن انجام می شود ولی درمرحله آخر یک مولکول استیل کوآ ویک مولکول پروپیونیل کوآ تولید می شود که برای متابولیسم پروپیونیل کوآ سه واکنش اضافه نیز انجام می شود:*- منابع پروپيونيل كوآ: پروپیونیل کوآ علاوه بر اکسیداسیون اسیدهای چرب فرد کربن ، از تجزیه برخی اسیدهای امینه وتخمیر کربوهیدرات ها درسیرابی نشخوارکنندگان هم چنین بصورت مکمل ضد کفک به نان وغلات افزوده می شودو وارد رژِیم غذائی می شود نیز تولید می گردد.

اسلاید 53: 04 مه 1854* 3 واكنش اضافي عبارتند از:1- پروپیونیل کوآ توسط آنزیم پروپیونیل کوآ کربوکسیلاز، کربوکسیله وبه D – متیل مالونیل کوآ تبدیل می شود.2- D – متیل مالونیل کوآ توسط آنزیم متیل مالونیل کوآ اپیمرازبه L – متیل مالونیل کوآ تبدیل می شود.3- L – متیل مالونیل کوآ توسط آنزیم متیل مالونیل کوآ موتاز به سوکسینیل کوآ تبدیل می شود که قادراست واردسیکل کربس شود.* آنزیم متیل مالونیل کوآ موتازجهت انجام این عمل نیاز به داکسی آدنوزیل کوبالامین (کوآنزیم ویتامین B12 )دارد.

اسلاید 54: 04 مه 1855Beta Oxidation of Odd Carbon Fatty Acids5 Cycles5 CH3COSCoA + CH3CH2COSCoAPropionyl CoAD- MethylmalonylCoAL- MethylmalonylCoASuccinyl CoATCA CyclePropionyl CoA CarboxylaseATP/CO2EpimeraseMutaseVit. B12 شکل 9-3: اکسیداسیون اسیدهای چرب فرد کربن.

اسلاید 55: 04 مه 1856XVII – آنابولیسم یا بیوسنتز اسیدهای چرب : قبلا محققین تصور می کردند که بیوسنتز اسیدهای چرب نیز همانند کاتابولیسم آنها است اما درجهت عکس انجام می شود ولی امروزه مشخص شده که این دو پروسه بوسیله آنزیمهای مختلف ودرمکانهای متفاوت (میتوکندری وسیتوپلاسم) انجام می شود. دربیوسنتز اسیدهای چرب ، مالونیل کوآ (Substrate)شرکت می کند درحاليکه در β – اکسیداسیون هیچ نقشی ندارد(جدول3-1).

اسلاید 56: 04 مه 1857جدول1-3 : چهار تفاوت مهم اکسیداسیون وبیوسنتز اسیدهای چرب.

اسلاید 57: 04 مه 1858همانطور که می دانید استیل کوآ حاصل متابولیسم قندها ، پروتئین ها و اسیدهای چرب بوده ودر میتوکندری قرار داردولازم است براي شركت در بيوسنتز اسيدهاي چرب درسيتوپلاسم از میتوکندری خارج شود. چون غشاء میتوکندریها فاقد سیستم انتقال استیل کوآ می باشد لذاجهت خروج استیل کوآ از میتوکندری از واکنشهای زیر استفاده می شود :الف-1- ترکیب استيل كوآبا اسید اگزالیک توسط آنزیم سیترات سنتاز وتبدیل شدن به اسید سیتریک و خروج از میتوکندری.2- تجزیه اسید سیتریک به اسید اگزالیک واستیل کوآ درسیتوپلاسم توسط آنزیم سیترات لیاز وATP . ب-1- ترکیب استیل کوآ با کارنیتین توسط آنزیم کارنیتین استیل ترانسفراز وتبدیل به استیل کارنیتین وخروج از میتوکندری.2- تجزیه استیل کارنیتین به کارنیتین واستیل درسیتوپلاسم وترکیب مجدد با کوآنزیم A وتشکیل استیل کوآ.استیل کوآ می تواند وارد سیکل کربس وبه انرژی تبدیل شود ، صرف ساخت مالونیل کوآ ، پالمیتات و سایر مواد شود.

اسلاید 58: 04 مه 1859-XVIIIبیوسنتز اسیدهای چرب درجانداران مختلف متفاوت است: - درنزد باکتریها(E-Coli) ، گیاهان پست( جلبک (Euglena= وجانداران پست ، درسیتوپلاسم وتوسط چندین آنزیم که جداازهم هستند انجام می شود. - در پستانداران(انسان) ، پرندگان ومخمر آبجو نیز درسیتوپلاسم وتوسط چندین آنزیم که بطور مجتمع هستند انجام می شودکه این مجتمع آنزیمی بصورت دیمر می باشد. درپستانداران علاوه بر مسیر فوق ، دوسیستم فعال بیوسنتز اسيدهاي چرب نیزوجود دارد: 1- سیستم فعال میکروزومی ( شبکه اندوپلاسمیک) کبدی جهت تولید اسیدهای چرب طویل(Elongation) . 2- سیستم فعال داخل میتوکندری محدودکه آن هم برای تشکیل اسیدهای چرب طویل (Elongation) بکار می افتد.

اسلاید 59: 04 مه 1860* آنزیم های لازم برای ساخت اسیدهای چرب تحت عنوان آنزیمهای سازنده اسید چرب یا Fatty Acid Synthetase =F.A.S)) خوانده می شوند. جدا کردن این آنزیم ها ازهم باعث کاهش فعالیت آنها می شود. *سیستم بیوسنتز (De novo) اسیدهای چرب یا لیپوژنز(Lipogenesis ) دراکثر بافتها از جمله کبد ، کلیه ، مغز، بافت چربی ، غدد پستان و...) فعال است.* - جهت بیوسنتز اسیدهای چرب مواد زیر لازم است :1- NADPH2 = که از اکسیداسیون گلوکز درراه پنتوز فسفات (کبد، بافت چربی و پستان زنان شیرده ) ، تبدیل اسید مالیک به پیرووات ودهیدروژینه شدن اسید ایزوسیتریک توسط اسید سیتریک دهیدروژناز فراهم می شود.درنشخوارکنندگان ،NADPH2 مورد نیاز از راه ایزوسیترات دهیدروژناز درخارج میتوکندری تاءمین می شود.

اسلاید 60: 04 مه 1861شکل 10-3 : ساختمان شیمیائی NADPH2.

اسلاید 61: 04 مه 1862 .2- استیل کوآ که قبلا“ شرح داده شدشکل11-3 : ساختمان شیمیائی استیل کوآ.

اسلاید 62: 04 مه 18633- مالونیل کوآ که مورد نیاز آغاز وکنترل بیوسنتز اسیدهای چرب است وبه صورت زیر تاءمین می شود: بیوسنتز مالونیل کوآ : استیل کوآ حاصل از اکسیداسیون اسیدهای چرب دربیوسنتز اسیدهای چرب نقش زیادی ندارد.اما برای بیوسنتز مالونیل کوآ مورد استفاده قرار می گیرد.برای تشکیل مالونیل کوآ ، بیکربنات لازم است که از سیکل کربس فراهم وتوسط آنزیم استیل کوآ کربوکسیلاز که دارای سه ناحیه عملکردی است استیل کوآ کربوکسیله وبه مالونیل کوآ تبدیل می شود .الف- پروتئین حامل بیوتین(BCP) .ب- آنزیم بیوتین کربوکسیلاز که با مصرف ATP ، CO2 رابه ازت حلقه بیوتین متصل وفعال می کند .ج- آنزیم ترانس کربوکسیلاز که CO2 فعال شده توسط بیوتین را به استیل کوآ منتقل ومالونیل کوآ را می سازد. نحوه عمل این سیستم درشکل زیر نمایش داده شده است.

اسلاید 63: 04 مه 1864شکل 12-3 : نمای شماتیک آنزیم استیل کوآ کربوکسیلاز.

اسلاید 64: 04 مه 1865شکل13- 3 : نمایش ساختمان شیمیائی مالونیل کوآ.

اسلاید 65: 04 مه 1866*- آنزیم استیل کوآ کربوکسیلازیک آنزیم ناظم وآلوستریک است که توسط سیترات فعال وآسیل کوآ با زنجیر طولانی ، گلوکاگن و اپینفرین آن رامهار می كنند. 4- بیوتین(Vit.B8) که از طریق مواد غذائی تاءمین می شود(ویتامینهای گروه B ).5- ATP که از زنجیره انتقال الکترون تاءمین می شود.6-)منگنز=( Mn+ که از طریق مواد غذائی تاءمین می شود.7- CO3H-که از ترکیب CO2 (تنفسي وكربس)با آب ایجاد می شود.8- آنزیمهای اسید چرب ساز(F.A.S)که شامل شش آنزیم ویک پروتئین حامل آسیل(ACP) است كه بصورت ديمرفعال است.

اسلاید 66: 04 مه 1867نکات :* ACPهرمنومر این آنزیم درمرکز مجتمع طوری قرار گرفته که ریشه 4- فسفوپانتتئین آن همانند بازوئی به ترتیب محصول هر واکنش آنزیمی را در تماس آنزیم بعدی قرار می دهد.* درهردو انتهای هر منومر عوامل سولفیدریل وجود دارد که گوگرد متصل به فسفوپانتتئین را تیول مرکزی(2) و گوگرد متصل به سیستئین را تیول محیطی (1)می نامند.* درآغاز هرمرحله افزوده شدن ریشه های دوکربنی ، این دو تیول (-SH)باهم همکاری دارند.* این مجتمع آنزیمی اولین بار توسط G-Lynen-1904)) از مخمر آبجو وسپس از سلولهای کبد جداشدوهرواحد آن 267000 دالتون وزن دارد.* اجتماع کلیه آنزیم های یک سیستم آنزیمی یک مسیر متابولیسمی دریک سیستم واحد ، باعث اثربخشی بیشتر آنزیمها وآزادی تداخل عمل کمتر آنها می شود.* تمامی آنزیم های سیستم بصورت هماهنگ درسنتز مشارکت می کنند وتوسط یک ژن واحد کد می شوند.

اسلاید 67: 04 مه 1868شکل 14-3 : مقایسه کمپلکس اسید چرب سنتتاز در جانداران مختلف .

اسلاید 68: 04 مه 1869- XIXبیوسنتز اسیدهای چرب :الف - بیوسنتز اسیدهای چرب اشباع دربافتهای پستانداران ، پرندگان ومخمر آبجو یاچرخه لینن در سیتوپلاسم . (Feodor Lynen Cycle=1911- 1979&Bloch Konrad=1987). I - مرحله انتقال( Transferation ) :- قرار گرفتن ریشه استیل کوآ روی تیول محیطی(1)ACPآنزیم کتوآسیل سنتاز(KS)توسط آنزیم استیل ترانس آسیلاز(AT).- قرار گرفتن ریشه مالونیل کوآ روی تیول مرکزی (2) ACP توسط آنزیم مالونیل ترانس آسیلاز(MT).*- تشکیل استیل – مالونیل آنزیم.* چون تراکم دومولکول استیل کوآ بسیار انرژی گیر است ولذاباتشکیل مالونیل کوآ انرژی کمتری مصرف می شود

اسلاید 69: 04 مه 1870شکل16 : نمایش نحوه تشکیل استیل کوآ ومالونیل کوآACP-

اسلاید 70: 04 مه 1871II- مرحله تراکم (Condensation) : تحت تاءثیر آنزیم 3- کتوآسیل سنتاز(KS) وخروج یک مولکولCO2 ، یک واحد دوکربنی از تیول محیطی به تیول مرکزی منتقل وباآن ترکیب می شودوترکیب 3- کتواستواستیل – آنزیم شکل می گیرد.III- مرحله احیاشدن (Reduction) : تحت تاءثیر آنزیم 3- کتوآسیل ردوکتاز(KR) ودريافت دو مولکول هیدروژن (NADPH2) ، ماده D (-)-3- هیدروکسی آسیل –آنزیم تولید می شود.IV – مرحله بی آب شدن(Dehydration) : ترکیب فوق تحت تاءثیر آنزیم دهیدراتاز(HD) یک مولکول آب از دست داده وبه 2و3- ان آسیل-آنزیم تبدیل می شود.

اسلاید 71: 04 مه 1872V – مرحله احیاشدن مجدد (Reduction) : ترکیب فوق تحت تاءثیر آنزیم انوئیل ردوکتاز(ER) مجدّدا“ با دريافت دو مولکول هیدروژن از (NADPH2) ، به آسیل-آنزیم(بوتریل=4کربن) تبدیل می شود.*- باتشکیل آسیل با دوکربن بیشتر ، مراحلII تا V 8-7 بار تکرارمی شودبا این تفاوت که هربار ابتدا آسیل تولید شده ( مثلا بوتریل) به تیول محیطی (1) منتقل ویک ریشه مالونیل کوآی جدید روی تیول مرکزی متصل وسپس مراحل بعدی ادامه یافته واسید پالمیتیک یا اسید استئاریک ساخته می شود.VI – آزاد شدن محصول (اسید پالمتیک) : به محض تشکیل اسیدچرب مورد نیاز(اسید پالمتیک يا استئاريك) ، تحت تاءثیر آنزیم دیگری بنام Deacylase یا Thioesterase وبا مصرف یک مولکول آب ، اسید پالمیتیک ياهراسيد مورد نظر از کمپلکس آنزیمی وACP جدامیگردد.

اسلاید 72: 04 مه 1873شکل 15-3 : مراحل مختلف سنتز یک اسید چرب اشباع .

اسلاید 73: 04 مه 1874شکل16-3 : نمایش مراحل مختلف بیوسنتز یک اسید چرب اشباع .

اسلاید 74: 04 مه 1875* اسید پالمیتیک حاصله قبل از ورود به هر مسیر متابولیسمی باید فعال شودواین عمل توسط آنزیم آسیل کوآسنتتاز وATP انجام و Palmityl –Co A تشکیل می شود.سرنوشت پالمیتیل کوآ: 1- با گلیسرول استریفیه شده وبه آسیل گلیسرول (MAG)تبدیل ودربیوسنتزفسفولیپیدها یا سایر آسیل گلیسرولها شرکت می کند.2- با کلسترول استریفیه شده وبه آسیل کلسترول (EC)تبدیل می شود.3- درمواقع لزوم درمیتوکندری یا شبکه اندوپلاسمیک با اضافه شدن مالونیل کوآ توسط آنزیم Elongase درتشکیل اسیدهای چرب طویل (Elongation) شرکت می کند.

اسلاید 75: 04 مه 1876نکات : - واکنشهای بیوسنتز اسیدهای چرب شبیه واکنشهای β – اکسیداسیون بوده وتنها فرق آن درتشکیل اسید β – هیدروکسی نوعD (-) بجای اسید β – هیدروکسی نوع L(+) درمرحله سه می باشد.- درهر دو مرحله احیا شدن ، NADPH2 بعنوان دهنده هیدروژن مصرف می شود ولی در β – اکسیداسیون FADH2 وNADH2 تولید می شود.- درغدد پستانی پستانداران ،نارگیل وخرما نوعی دآسیلازهاي ویژه وجود دارد که باعث آزاد شدن ریشه های C8,C10,C12&C14 گردیده واسیدهای چرب کوتاه تولید می شوند ( اکثر اسیدهای چرب شیر کوتاه و90% اسیدهای چرب نارگیل وخرما 14-8 کربنه می باشد).

اسلاید 76: 04 مه 1877- احتمالا دریکی از منومرهای کمپلکس F.A.S ، دومرکز فعال وجوددارد که مستقلا یا بطور متناوب فعالیت می کنند.- فقط فعالیت آنزیم β – ستوآسیل سنتاز (مرحلهI ) وابسته به فرم دیمر می باشد.- تجمع تمام آنزیمهای این راه متابولیسمی دریک کمپلکس باعث افزایش راندمان واکنش ، محفوظ ماندن واکنشهای رقابتی از تداخل و درمضیقه قرار نگرفتن سطح قابل نفوذ سلول شده است.- بیوسنتز اسیدهای چرب از استیل ACP واکسیداسیون آنها از استیلCo- A شروع می شود.

اسلاید 77: 04 مه 1878تفاوت بیوسنتز اسیدهای چرب درباکتری ها وپستانداران: 1- مجموعه مواد مصرف شده وتولید شده درباکتری ها:CH3-CO~S-ACP + 7HOOC-CH2-CO~S-ACP +14NADPH2→ CH3-(CH2)14-COOH+ 6H2O+7CO2+8ACP~SH+14NADP2- مجموعه مواد مصرف شده وتولید شده درپستانداران ، پرندگان ومخمرها :CH3-CO~S-CoA + 7HOOC-CH2-CO~S-CoA+14NADPH2→ CH3-(CH2)14-COOH+ 6H2O+7CO2+8H -S-CoA+14NADP.

اسلاید 78: 04 مه 1879* یک مولکول آب برای جداشدن پالمیتات از کمپلکس آنزیمی ( مرحلهVI ) مصرف می شود. * استیل کوآ کربنهای 15و16 پالمیتات وبقیه کربنهای آن ازمالونیل کوآ حاصل می شود.* درکبد وغدد پستانی پستانداران ، اولین مولکول آسیل بوتریل کوآنزیم آ ولی درنشخوارکنندگان والریل کوآ (5کربن) می باشد چون درنشخواکنندگان بعلت فراوانی تولید پروپیونیل کوآ ، این ماده بجای استیل کوآ نقش آغازگر را دربیوسنتز اسیدهای چرب دارد وبدین ترتیب اسیدهای چرب فرد کربن ساخته می شود. * اگر بجای مالونیل کوآ ، متیل مالونیل کوآ دراختیار F.A.S باشد اسیدهای چرب شاخه دار ساخته می شوند.کمبود ویتامین B12 یا نقص درعملکرد آنزیم موتازدرمتابولیسم اسیدهای چرب فردکربن).

اسلاید 79: 04 مه 1880عوامل تنظیم کننده چرخه اسیدچرب ساز(لیپوژنز): 1- آنزیم استیل کوآ کربوکسیلازکه آنزیم ناظم وآلوستریک است وزیادی اسیدسیتریک ومالونیل کوآ باعث فعالترشدن آن می شود.2- رژیم های غذائی غنی از چربیها وگلوسیدها باعث افزایش فعالیت سیستمF.A.S واستیل کوآ کربوکسیلازمی شود.3- اسیدهای چرب طویل باعث کاهش بیوسنتز اسیدهای چرب می شوند.

اسلاید 80: 04 مه 18814- انسولین بطورکلی به روشهاي زیر باعث افزایش فعالیت سنتزاسید چرب (لیپوژنز) می شود:الف - تسریع ورود گلوکز به داخل سلولهای چربی وفعال شدن راه پنتوز فسفات← NADPH2↑ =لیپوژنز↑ب - تسریع ورود گلوکز به داخل سلولهاوافزایش تولید استیل کوآ ← لیپوژنز↑ج – تحریک سنتز ریبوزومی آنزیم F.A.S ← لیپوژنز↑د – دفسفریلاسیون آنزیم استیل کوآ کربوکسیلاز(فعال) ← لیپوژنز↑ ه – مهار بیوسنتز cAMP ←مهار لیپولیز ← لیپوژنز↑5- غلظت زیاد مالونیل کوآ ، اسیدهای چرب طویل ، cAMP ، گلوکاگن، گرسنگی وآدرنالین باعثمهار لیپوژنز وکاهش فعالیت استیل کوآ کربوکسیلاز می شوند.

اسلاید 81: 04 مه 1882امتحان كويز (Quiz=IV,II&III): به سئوالات زير جواب دهيد (بارم : ):1- كدام عامل زير باعث مهار ß-اكسيداسيون اسيدهاي چرب مي شود ؟2- كدام عبارت در مورد سنتز اسيدهاي چرب در پستانداران درست است؟3- كارنيتين دركجا واز چه ساخته مي شود؟

اسلاید 82: 04 مه 1883پاسخ نامهس 1-الف – كمبود كارنيتين ب- كمبود كوآنزيم A- ج- وجود α - هيدروكسيلاز د- تتراكلرور كربنس 2-الف –سنتز فقط در سيتوپلاسم ب – بامصرف NADPH2ج – فقط با مصرف ATP د – فقط بامشاركت استيل كوآس 3-الف- كليه/Met& Arg ب – كبد/Lys & Cys ج- كبد/Lys & Met د – بافت چربي/Met & Ala

اسلاید 83: جوابها :س 1 : دس 2 : بس3: ج

اسلاید 84:

اسلاید 85: تبريك: بنازم مـاه شعبان را، كه با شادي قرين باشددر او ميـلادعباس و حسين وساجدين باشدشعف درنيمهء شعبان به قلب عاشقان افزون جهـان درانتظار مهدي، صاحب زمان باشدحلول ماه شعبان،ماه خدا واعياد شعبانيه برتمامي مسلمانان جهان مبارك باد.04 مه 1886

اسلاید 86: 04 مه 1887-XIX بیوسنتز اسیدهای چرب : ادامه ...ب – سنتز میکروزومی ( تورینه اندوپلاسمیک) کبدی اسیدهای چرب اشباع جهت تولید اسیدهای چرب طویل(Elongation) :برای فراهم شدن اسیدهای چرب طویل(C22-C24) برای عمل میلیناسیون(سيستم عصبي) یا تولید اسفنگولیپیدها ، به پالمتیل کوآحاصله توسط آنزیم Elongase Fatty acid ومصرف NADPH2، درميكروزومها،مالونیل کوآ اضافه می شود.* این پروسه در گرسنگی ، مصرف غذاهای پرچرب کاهش ودردیابت ، سیری ، کمبود انسولین، لزوم میلیناسیون ومصرف ساکارزافزایش می یابد.

اسلاید 87: 04 مه 1888-XIX بیوسنتز اسیدهای چرب : ادامه ...ج – سنتز میتوکندریائی اسیدهای چرب اشباع جهت تولید اسیدهای چرب اشباع طویل(Elongation) :دراکسیداسیون شدید الکل (اتانل)(افراد الكلي) ،شرایط بی هوازی و افزایش نسبت تولید NADH2 به NAD این پروسه فعال شده وبجای مالونیل کوآ ، استیل کوآ درآن مشارکت می کند.

اسلاید 88: 04 مه 1889-XIX بیوسنتز اسیدهای چرب : ادامه ...د- بیوسنتز اسیدهای چرب غیر اشباع : اسیدهای چرب غیر اشباع بیشتر در گیاهان ساخته می شوند ولی برخی از اسیدهای چرب دربدن حیواناتنیز ساخته می شوند. بطورکلی بعلت فقدان برخي آنزيمهاي دساچوراز( Desaturase )دربرخي پستانداران ، منبع اصلی اسیدهای چرب غیر اشباع گیاهـان هستند.

اسلاید 89: 04 مه 1890-XXمهمترین اسیدهای چرب غیر اشباع(Unsaturated Fatty Acids=U.F.A) :1- اسید پالمیتولئیک ← C 16← بایک باند دوگانه غالبا ازنوع Cis = ω7.2- اسید اولئیک ← C 18 ← بایک باند دوگانه ازنوع Cis = ω9.3- اسید اولائیدیک ← C 18 ← بایک باند دوگانه ازنوع trans = ω9.4- اسید لینولئیک ← C 18 ← بادو باند دوگانه ازنوع Cis = ω6.5- اسید لینولنیک ← C 18 ← باسه باند دوگانه ازنوع Cis = ω3.6- اسید آراشیدونیک ← C 20 ← باچهار باند دوگانه ازنوع Cis = ω6.7- اسید کلوپانودونیک ← C 22 ← باپنج باند دوگانه ازنوع Cis = ω3 (روغن ماهی وفسفولیپیدهای مغز∆7,∆10,∆13,∆16,∆19=).8- اسید سروونیک ← C 22 ← باشش باند دوگانه ازنوع Cis = ω3 (روغن ماهی وفسفولیپیدهای مغز=∆4, ∆7,∆10,∆13,∆16,∆19).

اسلاید 90: 04 مه 1891* انسان وحیوانات فاقد آنزیم غیر اشباع کننده (Desaturase) جهت ایجاد باند دوگانه پس از کربن 9 به طرف کربن ωهستندولی در کربنهای ∆4,∆5,∆6,∆9 می تواند ایجاد باند دوگانه نمایند. ولی گیاهان این توانائی را دارند ( تضمین کننده سیالیت غشاء های سلولی درحرارتهای پایین).* انسان می تواند از اسیدپالمتیک واسید استئاریک ،(آسیل کوآ دساچوراز) اسید پالمیتولئیک واسید اولئیک بسازد.* انسان می تواند از اسیدلینولئیک واسید لینولنیک ، اسید آراشیدونیک بسازدولی گربه سانان قادر به سنتز آنها نیستند.* سیستم های desaturation و Chain Elongation درگرسنگی وفقدان انسولین غیر فعال هستند.

اسلاید 91: 04 مه 1892-XXI اسیدهای چرب غیر اشباع نوع Trans :؟ با استفاده از اتوپسی وآنالیز اسیدهای چرب نسوج مختلف ، مشخص شده که درحدود 15-10% اسیدهای چرب آنها از نوع Trans است که فعالیتی شبیه اسیدهای چرب ضروری ندارند وممکن است حتی آنتاگونیست آنها باشندوباعث اختلال متابولیسم آنها شده وکمبود آنهاراتشدید کنند.مضرات مصرف مداوم وطولانی مدت آنها زیر سئوال می باشد.-XXIIاهمیت درمانگاهی اسیدهای چرب غیر اشباع : درحدود 2-1% نیاز کالریک بدن بهتراست از اسیدهای چرب غیر اشباع ضروری تاء مین شود. فقدان آنها در رژیم غذائی باعث بروز اختلالات پوستی وتوقف انتقال سایر چربیها می شود ( ویتامین F ؟) .

اسلاید 92: 04 مه 1893 اختلال درمتابولیسم اسیدهای چرب ضروری (E.F.A) ، کمبود آنها وتغییر نسبت اسیدهایP چرب غیر اشباع به اشباع( ——— ) درسوء تغذیه های مزمن منجر به بيماري هاي مختلف زير مي شود : S فیبروز کیستی ، التهاب پوست اندامهای انتهائی بدن وروده ، سندرم کبدی – کلیوی ،دژنراسیون کلی سیستم عصبی ، سیروز، الکلیسم ، سندرم شوگرن – لارسون (Sjogren -Larsson ) يا کندذهنی مادرزادی ( Oligophrenia Congenital)، بیماری Crohn (التهاب مزمن دستگاه گوارش از دهان تامقعد با علت ناشناخته( ، سندرم Reye (اختلال درعملکرد میتوکندریها) و افزایش مقدار اسیدهای چرب طویل درمغز (Zellweger syndrome ) می شود. * افزایش نسبت اسیدهای چرب غیر اشباع به اسیدهای چرب اشباع باعث کاهش میزان کلسترول سرم ( بویژه LDL ) می شود که برای جلوگیری از بیماریهای قلبی – عروقی مفید است ?

اسلاید 93: 04 مه 1894-XXIIIبیوسنتز اسیدهای چرب :ه- بیوسنتز مشقات اسیدهای چرب بیست کربنه غیر اشباع = (Eicosanoids): این تركيبات 20 کربنه تحت تاءثیر فسفولیپاز A2 (PLA2) روی فسفولیپیدها وآزاد شدن اسید آراشیدونیک یا اسید لینولئیک، اکسیژن و آنزیم آندوپراکسید پروستاگلاندین سنتاز وطی مسیرهای سیکلواکسیژناز ویا لیپواکسیژناز ساخته می شوند که بنام پروستاگلاندینها Prostaglandins=A,B,C,…I) )و پروستاسایکلینها (TXs,LTs, LXs ), (Prostacyclins =PGIs) معروف هستندکه هرکدام نیز دارای زیر واحدهای مختلفی هستند.پروستانوئیدها دارای سه سری(I ,II&III) هستند:

اسلاید 94: 04 مه 1895* پیشساز سریI ، اسید لینولئیک ، پیشساز(15-5 %) سری های II وIII اسیدآراشیدونیک و اسید لینولنیک می باشند.* درحیوانات پیشساز پروستاگلاندین ها وپروستاسایکلین ها (PGIs) ،اسید آراشیدونیک ولی در گیاهان اسید چربی که آزاد می شود α – لینولنات است که توسط یک لیپواکسیژناز به ماده ای بنام Jasmonate تبدیل می شود. این ماده برای دفاع دربرابر حشرات ، مقاومت به پاتوژنهای قارچی ، بلوغ گرده گیاه ، جوانه زدن دانه وریشه وتکامل میوه وتخم گیاهان موءثر است.

اسلاید 95: 04 مه 1896Prostaglandins and other eicosanoids (prostanoids)local hormones, unstable, key mediators of inflammationderivatives of prostanoic acidشکل 17-3: ساختمان شیمیائی اسیدآراشیدونیک .

اسلاید 96: 04 مه 1897 * - پروستاگلاندینها نیمه عمر کوتاهی ( 30 -5 ثانیه ) داشته ودرتمام سلولها بجزگلبولهای قرمز (RBC) ساخته شده ورها می شوند وحالت ذخیره ای ندارند.. پروستاگلاندینها دارای دسته های مختلفی(A…H)هستند که سه دسته A,E&F ازاهمیت بیشتری برخوردارهستند.*- پیشسازآنها، اسید آراشیدونیک ومقداری هم اسید دی هموگامالینولئیک ،اسیدلینولئیک می باشند وازغذا تاءمین می شوند که پس از حلقوی شدن واکسیژندار شدن برای سنتز انواع پروستاگلاندین ها بکار می روند.مثلا“ پیشساز پروستاگلاندین های زير عبارتند از:.PGF1α,PGE1 اسید دی هموگاما لینولئیک ، پیشساز پروستاگلاندین های .PGF2α,PGE2 اسیدآراشیدونیک ، پیشساز پروستاگلاندین هایمی باشد. PGF3α,PGE3 اسیدآیکوزاپنتانوئیک ، پیشساز

اسلاید 97: 04 مه 1898حلقوی شدن این ترکیبات درغشاء شبکه اندوپلاسمی انجام وپروستاگلاندین های اولیه سری D,E&F ،ترومباکسانها وپروستاسایکلین ها توسط آنزیمهای مختلف ودربافتها وسلولهای مختلف : پروستاگلاندین های PGF2α,PGE2 درکلیه وطحال، PGF2α,PGI2 درعروق خونی ، PGF2,PGE2 α درقلب ،ترومباکسانA2 درپلاکتها درمسیرسیکلواکسیژناز ساخته می شوند. * آنزیم سیکلواکسیژناز یک آنزیم خودتنظیم شونده وخودکشی کننده (Suicide Enz.) است ودرصورت عدم نیاز خودبخود تخریب می شود.

اسلاید 98: 04 مه 1899 درمسیر لیپواکسیژناز ،باندهای دوگانه اسیدآراشیدونیک درموقعیت های 5 ،12و15توسط آنزیم لیپواکسیژناز دچار تغییر شده و به ترتیب انواع هیدروپراکسی ایکوزاتتراانوئیک اسید = (Hydro peroxy-eicosa tetra enoic) ساخته مي شوند: (5- HPETE) ،12- هیدروپراکسی ایکوزاتتراانوئیک اسید (12- HPETE) و15 - هیدروپراکسی ایکوزاتتراانوئیک اسید (15- HPETE) ساخته می شوند که: * (5- HPETE) دربازوفیلها ، لکوسیتها ، ماستوسیتها، ماکروفاژها وتمام بافتهائی که درالتهاب شرکت می کنند ، (12- HPETE) درپلاکتها ، سلولهای اندوکرین لوزالمعده ،ماهیچه صاف عروق وسلولهای گلومرولی و (15- HPETE دررتیکولوسیتها ، ائوزینوفیلها ، سلولهای اپیتلیال نای ولنفوسیتهای T دارای اهمیت هستند

اسلاید 99: 04 مه 18100 این ترکیبات (HPETE )بسیار ناپایدار وفعال هستند ومی توانند احیا وبه لکوترین ها تبدیل شوند که نیمه عمری معادل 4 ساعت دارندودراثر ω اکسیداسیون متیل انتهائی وβ – اکسیداسیون زنجیره اسید چرب درمیتوکندریها وپراکسیزومها تجزیه می شوند. بطور کلی HPETE ها وLTB4 درتنظیم عمل نوتروفیل ها وائوزینوفیل ها موثر وباعث شیمیوتاکسی وفعال شدن آدنیلات سیکلاز وآزاد شدن گرانولهای لکوسیت ها می شوند. LTC4 و LTB4باعث انقباض عضلات صاف وراه های هوائی ، ششها ،نای وروده شده ونفوذ پذیری مویرگهارا افزایش می دهند.

اسلاید 100: 04 مه 18101 خواص فیزیولوژیکی پروستاگلاندین ها : 1- افزایش تولیدcAMP درپلاکتها ، تیروئید ، جسم زرد ، استخوان جنین ، بخش قدامی هیپوفیز وریه ها. 2- کاهش تولید cAMP درلوله های کلیه وبافت چربی . 3- انقباض عضلات صاف( درحد ng /ml ). مصارف درمانی: درجلوگیری ازحاملگی ، القاء درد زایمان ، خاتمه دادن به حاملگی ناخواسته ، جلوگیری یا کنترل زخم معده ،کنترل التهاب وفشار خون ، بهبود آسم واحتقان بینی دارد. PGD2 ماده قوی مولد خواب است. * مهارشدن سنتز پروستاگلاندین ها منجر به کمبود اسیدهای چرب ضروری نمی شود.

اسلاید 101: 04 مه 18102 خواص فیزیولوژیکی پروستاسایکلین ها وسایرپروستانوئیدها :ادامه ... 1- ترومباکسانها ( TXs ): درراه سیکلواکسیژناز توسط ترومباکسان سنتاز درپلاکتها ساخته شده وباعث تجمع پلاکت ها(Aggregation) می شوند. 2- پروستاسایکلین ها (PGIs ) :درمسیر سیکلواکسیژناز دردیواره عروق خونی سنتز وباعث مهار تجمع پلاکت ها (Anti Aggregation) می شوند ( آنتاگونیست ترومباکسان ها). * شیوع کم بیماریهای قلبی ، کاهش پلاکت های جمع شده ، افزایش زمان سیلان(BT) دراسکیموها بعلت مصرف زیاد روغن ماهی نوع( EPA). 3- لوکوترینها( LTs ) : درمسیر لیپواکسیژناز درماکروفاژها ، پلاکتها ، ماستوسیت ها ولکوسیت ها سنتز وباعث افزایش نفوذ پذیری عروق، افزایش جذب وفعالیت لکوسیت ها می شوند.

اسلاید 102: 04 مه 18103Leukotriene Biosynthesis InhibitionZileuton (Zyflo)An inhibitor of 5-lipoxygenaseUsed in the treatment of asthmaشکل 18-3: یک مهار کننده بیوسنتز لوکوترین ها.

اسلاید 103: 04 مه 18104 متابولیسم پروستانوئیدها : بیش از 90 % پروستاگلاندین ها پس ازاولین عبور از مویرگهای ریه احتباس وسریعا“ توسط آنزیم 15- هیدروکسی پروستاگلاندین دهیدروژیناز غیر فعال می شوند . * داروهای سولفاسالازین( Sulfaslazine) و اندومتاسین( Indomethacin) باعث مهار آنزیم فوق وافزایش نیمه عمر پروستاگلاندین ها می شوند. 4- لیپوکسینها( LXs) : درمسیر لیپواکسیژناز درلکوسیت ها سنتز وهمانند لکوترین ها باعث انبساط عروق می شوند ومهمترین تنظیم کننده تعداد زیادی از بیماریهای التهابی ، آسم وواکنشهای ایمنی هستند.

اسلاید 104: 04 مه 18105 Selected Examples of Eicosanoidsشکل 19-3 : نمایش ساختمان شیمیائی برخی پروستانوئیدها.

اسلاید 105: 04 مه 18106 -XXIVمتابولیسم آسیل گلیسرولهاواسفنگولیپیدها: * تری آسیل گلیسرولها (TG =Triglyceride= Triacylglycerol ) : 10 -5% غشاء سلولهاوقسمت اصلی چربیهای ذخیره ای وغذا (95%)هستند.ویک فرد 70 کیلوئی دارای 15 کیلو چربی می باشد. الف- کاتابولیسم : آسیل گلیسرول ها توسط آنزیمهای لیپاز بزاقی ، معدی ، لوزالمعدی،روده اي وبویژه لیپازهای موجود در بافت چربی ( تری گلیسرید لیپاز ، دی آسیل گلیسرول لیپاز ومنوآسیل گلیسرول لیپاز )که همگی هیدرولیتیک هستند هیدرولیز و به اسیدهای چرب وگلیسرول تجزیه می شوند. ضمنا“ آنزیمهای کلسترول استرازوانواع فسفولیپازها(A1,A2(B),C&D) نیز همگی هیدرولیتیک بوده ودرمجاورت آب عمل می نمایند . .

اسلاید 106: 04 مه 18107-XXVکاتابولیسم آسیل گلیسرول : ادامه... مرحله محدود کننده لیپولیز تری آسیل گلیسرول در بافت چربی اولین مرحله است که به مقادیر مختلف هورمون ها حساس است.-گلیسرول بعلت فقدان آنزیم گلیسرول کیناز در بافت چربی و عضلات متابولیزه نمی شودولی دربافت چربی قهوه ای ، روده ، کلیه ، کبد وپستان شیرده توسط آنزیم گلیسرول کیناز وATP به گلیسرول 3- فسفات تبدیل وتوسط آنزیم ایزومراز به دی هیدروکسی استن فسفات تبدیل می شود ( متابولیت های راه گلیکولیز).

اسلاید 107: 04 مه 18108-XXVکاتابولیسم اسیل گلیسرول : ادامه...اسیدهای چرب توسط آلبومین به کبد رفته ووارد β –اکسیداسیونمی شوند.ودرنهایت به استیل کوآ تبدیل می شوند که می توانند هم وارد سیکل کربس شوند وهم می توانند دربیوسنتز مواد مورد نیاز دیگربدن بکار گرفته شوند.لیپولیز دربافت چربی هم تحت کنترل هورمونی به قرار زیر است:1- توسط انسولین :با مهار سیستم آدنیلات سیکلاز و کاهشسطح cAMP .افزایش ورود گلوکز به داحل سلولها ی بافت چربی وتولید بیشتر دی هیدروکسی استن فسفات وگلیسرول3- فسفات .وجود محصولات گلیکولیز باعث افزایش استری شدن اسیدهای چرب وتشکیل TAG وکاهش لیپولیز می گردد.

اسلاید 108: 04 مه 18109-XXVکاتابولیسم آسیل گلیسرول : ادامه...2- اپینفرین ونوراپینفرین :اپینفرین که درپاسخ به استرسها ونوراپینفرین که در ارتباطات عصبی ترشح می شوند باعث فعال شدن سیستم آدنیلات سیکلاز غشاء سلولی وتولید بیشتر cAMP وفعال شدن لیپاز حساس به هورمون دراثر فسفریلاسیون یا پروتئین کیناز وابسته به cAMP می گردند.3- پروستاگلاندین ها : لیپولیز را توسط سطح cAMP مهار می کنند .

اسلاید 109: 04 مه 18110نکات :* تری آسیل گلیسرول علاوه بر بافت چربی ، درکبد وعضلات هم بمقدار کم برای مواقع لزوم آنها ذخیره می شود.* اگر تعادل هیدرولیز (Lipolysis)وسنتز تری آسیل گلیسرول ( Lipogenesis )بهم ریزدعارضه چاقی (Obesity) شکل می گیرد. که دراین حالت نسبت وزن به قد افزایش می یابد. آشنائي با تعاريف متداول در رابطه با وزن:* وزن نسبی : نسبت وزن بدن به وزن ایده آل(طبيعي).* افزایش وزن : افزایش وزن نسبی تابیش از 20% وزن طبیعی.* چاقی : افزایش وزن نسبی به بیش از 20% وزن ایده آل.

اسلاید 110: 04 مه 18111علل چاقی :- علل ناشناخته:(بیشتر چاقی ها).- عوامل ژنتیکی: ( چاقی پدر ومادر واثر آن روی فرزندان).- عوامل محیطی: ( مصرف افراطی مواد انرژِی زا). - بیماریها: نظیر هیپوتیروئیدی وبیماری کوشینگ.- ایجاد جهش در ژن مولد لپتین: ( عامل اتلاف انرژی به صورت حرارت).

اسلاید 111: 04 مه 18112عوارض چاقی :- افزایش وزن.- افزایش 3-2 برابری فشار خون.- تشکیل سنگهای صفراوی .- افزایش 5 برابری سرطان آندومتر در زنان.- کاهش سطح آنتی ترومبین III پلاسما وخطر ایجاد لخته در سیاهرگها.- ندرتا“ تومورهای هیپوتالاموس.- کاهش لپتین خون .

اسلاید 112: 04 مه 18113روش های درمان چاقی :- محدودیت درمصرف مواد غذائی(خصوصا“ چربی) .- افزایش تحرکات فیزیکی و ورزش.- تحریک تولید بیشتر لپتین .- مصرف غذاهای گیاهی وسالاد.- استفاده از داروهای ضد چاقی .

اسلاید 113: 04 مه 18114-XXVمتابولیسم اسیل گلیسرولها:ادامه ... ب- آنابولیسم یا بیوسنتز آسیل گلیسرولها: بیوسنتز آسیل گلیسرولها درشبکه اندوپلاسمی وگاهی درمیتوکندری بسیاری از بافتهای بدن بویژه بافت چربی سفید که دارای توانائی سنتز ، ذخیره وهیدرولیز چربیهاست انجام می شود.واین عمل با سنتزاسیدهای چرب از استیل کوآ و فعال شدن آن اسيد (پالمتيل- کوآ)وترکیب شدن با گلیسرول 3- فسفات یا دی هیدروکسی استن دریافت شده از سایر بافتها(گلیکولیز) شروع ویک ماده واسطه کلیدی برای بیوسنتز لیپیدها بنام اسید فسفاتیدیک تکمیل می شود .

اسلاید 114: 04 مه 18115 سپس این ماده توسط آنزیم فسفاتیدات فسفاتاز هیدرولیز ودی آسیل گلیسرول (DAG) حاصل می شود. سپس تحت تاثیر آنزیم آسیل کوآ ترانسفراز، یک مولکول آسیل کوآ به دی آسیل گلیسرول منتقل و تری آسیل گلیسرول (TAG)ساخته می شود. * راه متابولیسمی منوآسیل گلیسرول(MAG) در روده: در مخاط روده ، نیازی به ماده واسط اسید فسفاتیدیک وجود نداشته وتحت تاثیر لیپازهای روده ، چربی ها هیدرولیز و2منوآسیل گلیسرول تحت تاثیر منوآسیل گلیسرول ترانسفرازباهم ترکیب وابتدا 1و2 دی آسیل گلیسرول تشکیل وسپس با اضافه شدن یک آسیل دیگر تری آسیل گلیسرول تولید می شود.

اسلاید 115: 04 مه 18شکل 20-3 : بیوسنتز تری گلیسریدها .

اسلاید 116: 04 مه 18117 نکات : - واکنش اسیله شدن براساس الگوهای مختلف دربافتهای مختلف انجام می شود. - مثلا“ دربافت چربی ، اسید پالمیتیک در کربن 1 واسید اولئیک درکربن 2و3 گلیسرول قرار می گیرند. - دو فاکتور دراین رابطه دخیلند: 1- آنزیم آسیل کوآ ترانسفراز. 2- هورمونها : انسولین یکی از هورمونهای ضروری جهت تبدیل قندها به تری آسیل گلیسرول ها دربافت چربی است وافراد دیابتی تیپ 1 در سنتز چربی از قندها واسیدهای آمینه دچار مشگل هستند.

اسلاید 117: 04 مه 18118نکات :ادامه... - گلوکاگن ، GH و هورمونهای غدد فوق کلیه نیز متابولیسم تری آسیل گلیسرول را تحت تاثیر قرار می دهند.- نیمه عمر تری آسیل گلیسرول درسیتوپلاسم چند روز است.- این ماده در بافت چربی ، عضلات ، قلب وکبد ساخته می شودوبرای سنتز نیاز به اسیدهای چرب غذائی یا سنتز از طریق نوپدید(De novo) دارند وبرای تامین انرژی اعمال دیگر کبد و تولید لیپوپروتئین ها مصرف می شوند .وافزایش اکسیداسیون چربیها وتشکیل اجسام ستنی در آنها مشهود است.

اسلاید 118: 04 مه 18119-XXVIمتابولیسم فسفولیپیدها : فسفولیپیدهاتركيبات قطبی ، یونی واز 1و2 دی آسیل گلیسرول وپل فسفو دی استر تشکیل شده اندکه اسکلتگلیسرول را به بازهای کولین ، اتانل آمین ، سرین ، اينوزيتول و... متصل می کنند . این ترکیبات با غلظت های بالائی در غشاهای سلولی مختلف وجود داشته ونقش ساختمانی وعملی دارند. نزدیک نصف وزن غشاء گلبولهای قرمز از فسفولیپیدهاست. بسیاری از آنزیم هارا( آنزیم بتا -هیدروکسی بوتیرات دهیدروژناز) فعال می کنند.

اسلاید 119: 04 مه 18120-XXVIمتابولیسم فسفولیپیدها :ادامه... تری آسیل گلیسرولها وگلیسروفسفولیپیدها بعلت داشتن الکل گلیسرول، آسیل گلیسرول نامیده می شوند. اسید فسفاتیدیک و1و2 دی آسیل گلیسرول واسطه های مشترک فسفولیپیدها وتری آسیل گلیسرولها هستند وهردو راه بیوسنتز آنزیمهای مشترکی هم دارند.

اسلاید 120: 04 مه 18121الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :تمام سلولها بجز اریتروسیت های بالغ توانائی سنتز فسفولیپیدهارا دارند ولی سنتز تری اسیل گلیسرول عمدتا“ در کبد ، غدد شیری ، بافت چربی و روده انجام می شود. در اکثر بافتها سنتز اسید فسفاتیدیک از گلیسرول 3- فسفات( از منبع گلیکولیز ) ولی در کبد وکلیه از اثر آنزیم گلیسرول کیناز به گلیسرول فراهم می شود.

اسلاید 121: 04 مه 18122الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :ادامه...طی دو مرحله ، گلیسرول 3- فسفات توسط آنزیمهای آسیل ترانسفراز I وII درموقعیتهای 1 و2 آسیله وماده واسط اسید فسفاتیدیک ساخته می شود.اسید فسفاتیدیک می تواند توسط آنزیم اسید فسفاتیدیک فسفاتاز به دی آسیل گلیسرول و سپس به TAG ویا انواع فسفولیپیدها تبدیل شود.

اسلاید 122: 04 مه 18123الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :ادامه...1- فسفاتیدیل کولین ( لسیتین) :در pH فیزیولوژیک خنثی وبصورت دوقطبی دیده می شود واز دو مسیر ساخته می شود :الف – متیله شدن گروه آمین فسفاتیدیل اتانل آمین توسط S – آدنوزیل متیونین ( کبد).ب- واکنش بین CDP – کولین با دی آسیل گلیسرول در اکثر بافتها.. کولین کینازCholine +ATP------------------P-Choline فسفوکولین سیتیدیل ترانسفراز P-Choline + CTP----------------------- CDP- Choline کولین فسفو ترانسفراز فسفاتیدیل کولین>-------- CDP- Choline +DAG

اسلاید 123: 04 مه 18124الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :ادامه...80% فسفولیپیدهای لایه مایع خارج سلولی غدد انگوری ریه ها دی پالمتیل لسیتین است که توسط سلولهای اپیتلیال نوع II تولید وبعنوان Surfactant از خوابیدن حبابچه های ریوی روی هم در هنگام بازدم جلوگیری می کنند.در سندرم زجر تنفسی(RDS) که 20-15% مرگ ومیر نوزادان را در کشورهای غربی ودرحال توسعه شامل می شود این ماده یا ساخته نمی شود ویا کم است .در حالت طبیعی در هفته 34 حاملگی نسبت لسیتین به اسفنگومیلین در مایع آمنیوتیک برابر2 می باشدولی در این بیماری این نسبت کاهش می یابد که هر چه این کاهش بیشتر باشد خطر مرگ بیشتر است.( مایع آمنیوتیک؟).

اسلاید 124: 04 مه 18125الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :ادامه...2 – فسفاتیدیل اتانل آمین ( سفالین) : در pH فیزیولوژیک خنثی وبصورت دوقطبی دیده می شود واز ترکیب دی آسیل گلیسرول وسیتیدین دی فسفواتانل آمین ساخته می شود : واکنش زیردر کبد ومغز توسط آنزیم اتانل آمین فسفوترانسفراز کاتالیز می شود. Ethanolamine +ATP--Phosphoethanolamine +ADP --->از طرفی CDP – اتانل آمین توسط آنزیم اتانل آمین کیناز ساخته می شود .

اسلاید 125: 04 مه 18126الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :ادامه...Phosphoethanolamine +CTP- CDP- ethanolamine +PPi CDP- ethanolamine +DAG----------------.> Phosphatidylethanolamine3- فسفاتیدیل سرین :فسفاتیدیل سرین طی دو روش زیر در بدن ساخته می شود:1- از ترکیب سرین با CDP – آسیل گلیسرول .2- تعویض سرین با اتانل آمین فسفولیپیدها با مصرف ATP درپستانداران.

اسلاید 126: 04 مه 18127الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :ادامه...اسید امینه سرین دارای نقش های فیزیولوژیک زیادی از جمله :1 - دهنده متیل به سایر ترکیبات .2- دکربوکسیله شدن وتبدیل شدن به اتانل آمین و متیله کردن آن جهت تبدیل به کولین. 3- مشارکت درساختمان پروتئینها .4- مشارکت درجایگاه فعال آنزیمها دارد.

اسلاید 127: 04 مه 18128الف- بیوسنتز یا آنابولیسم فسفولیپیدها :ادامه...4- فسفاتیدیل اینوزیتول :از ترکیب اینوزیتول وCDP –دی آسیل گلیسرول تحت تاثیر آنزیم فسفاتیدیل اینوزیتول سنتاز درشبکه اندوپلاسمی ساخته می شود که درغشاء سلولهای پستانداران فراوان است.

اسلاید 128: 04 مه 18129الف- آنابولیسم یا بیوسنتز فسفولیپیدها : ادامه...5- فسفاتیدیل گلیسرول :از ترکیب دی آسیل گلیسرول فسفات وگلیسرول 3- فسفات حاصل وسپس فسفات فسفاتیدیل گلیسرول برداشته می شود.6- کاردیولیپین(دی فسفاتیدیل گلیسرول):از ترکیب دو مولکول اسید فسفاتیدیک ویک مولکول گلیسرول ویااز ترکیب فسفاتیدیل گلیسرول و گلیسرول 3- فسفات حاصل می شود . این ترکیب دارای پیوند کووالان ودر غشاء داخلی میتوکندری وغشاءباکتریها یافت می شودوبرای فعالیت آنزیم سیتوکرم اکسیداز و انتقال فسفر لازم است.

اسلاید 129: 04 مه 18130آنابولیسم یا بیوسنتز فسفولیپیدها : ادامه...7- پلاسمالوژن :از اتصال یک اسید چرب به کربن 2 ویک آلدئید چرب به کربن 1 گلیسرول 3- فسفات تولید می شود که پیوند بین آلدیئد چرب با گلیسرول از نوع اتری می باشد. اتانل آمین پلاسمالوژن درمیلین بافتهای عصبی وکولین – پلاسمالوژن درعضله قلب فراوان است . 8- فسفولیپید غیر متعارف فاکتور فعال کننده پلاکت(Platelet activating factor)=: دارای یک الکیل درکربن 1 ویک استیل درکربن 2 گلیسرول 3-فسفات بوده وواسطه مهمی درافزایش حساسیت واکنشهای التهابی حاد وشوکهای آنافیلاکتیک است وگاهی کمپلکس آنتی ژن IgE درسطح سلولهای التهابی باعث سنتز ورهاشدن این فاکتور می شود. این فاکتور ذخیره نمی شودو هنگامی که سلولهای چند هسته ای ( پلی مرفونوکلئر) نظیر ائوزینوفیلها ونوتروفیلها و بازوفیلها تحریک شوند سنتز ورها می شوند.

اسلاید 130: 04 مه 18131-XXVIIمتابولیسم اسفنگولیپیدها : اسفنگولیپیدها لیپیدهای مرکبی هستند که از ترکیب الکل آمینه اسفنگوزین واسیدهای چرب(اسید بهنیک ، سربرونیک ، نروونیک) (Ceramide) حاصل می شوند .Ceramide از اجزای لیپیدهای غشائی نیست وبعنوان ماده واسط بیوسنتز وکاتابولیسم مشتقات اسفنگولیپیدها عمل می کند.* سرامید پیشساز: اسفنگومیلین ها ، سربروزیدها ، گانگلیوزیدها وسولفاتیدهابوده وبعنوان پیامبر دوم (Second messenger) ،مشارکت درتنظیم مسیرهای خودکشی سلولی (Apoptosis) ، پيری سلولی (Ageing) وتمایز سلولی نقش داشته وبا برخی از عملکردهای آسیل گلیسرول نيز در تضاد می باشد.

اسلاید 131: 04 مه 18132-XXVIIمتابولیسم اسفنگولیپیدها :ادامه... اسفنگولیپیدها به دو دسته زیر تقسیم می شوند:الف – فسفواسفنگولیپیدها( Phosphosphingolipids )ب – گلیکواسفنگولیپیدها( Glycosphingolipids )*- الكل اسفنگوزین معمولا درخون وبافتهای بدن وجود داردکه درماده سفید سیستم عصبی مرکزی فراوان است.*پیشساز اسفنگوزین اسید امینه سرین ( منبع کربن 1و2 وگروه آمین اسفنگوزین) واسید پالمتیک است و توسط آنزیم سرین پالمیتوئیل ترانسفراز وپیریدوکسال فسفات ساخته می شود.

اسلاید 132: 04 مه 18133-XXVIIمتابولیسم اسفنگولیپیدها :ادامه...فسفواسفنگولیپیدها :اسفنگومیلین ( Sphingomyelin)،تنها اسفنگولیپید حاوی فسفر است و مهمترین ترکیب غشاهای بافت عصبی است. اسفنگومیلین دارای سرامید + فسفوکولین است که این ترکیب توسط آنزیم اسفنگومیلین سنتاز کاتالیز می شود.

اسلاید 133: 04 مه 18134-XXVIIمتابولیسم اسفنگولیپیدها :ادامه...گلیکواسفنگولیپیدها :در گلیکواسفنگولیپیدها فسفوکولین یک مولکول قند (گلوکز یا گالاکتوز ) باسرامید ترکیب شده واز ترکیبات لایه خارجی غشاء پلاسمائی سلولها ، ارتباط دهنده بین سلولها ، داراي نقش پادگنی ( پادگن(Forssmann ، ازعوامل گروه های خونی (A,B,AB&O) ، برخی سموم باکتریائی ( سم باکتری وبا که فعالیت سیستم آدنیلات سیکلاز رافعال می کند) هستند و چهار دسته هستند :

اسلاید 134: 04 مه 181351- سربروزیدها (Cerebrosides) : گلیکولیپیدهائی هستند که درساختمان آنها علاوه بر سرامید ، گلوکز یا گالاکتوزهم وجود دارد مانند گالاکتوسربروزید که بیشتر در مغز یافت می شود واضافه تراکم آن منجر به بیماری Crabbes می شود ( کمبود آنزیم گالاکتوسربروزیداز لیزوزومی) .گلوکوسربروزید از ترکیبات معمول غشاء نبوده ولی بعنوان واسطه سنتز وتجزیه بیشتر گلیکولیپیدهای کمپلکس می باشد. بیماری گوشه( Gauchers) بعلت کمبود آنزیم گلوکوسربروزیداز لیزوزومی ایجاد و این ماده درطحال وکبد انباشته می شود . این دو سربروزید از ترکیب سرامید و نوکلئوتیدهای فعال UDP – گالاکتوز و UDP– گلوکز توسط آنزیمهای گالاکتوزیل ترانسفرازو گلیکوزیل ترانسفراز درشبکه اندوپلاسمی سلولهای مغز واکثر بافتها ساخته می شوند.

اسلاید 135: 04 مه 181362- سولفاتیدها (SULFATIDES): اگر سربروزیدها در کربن 3 قند مربوطه سولفاته شوند ایجاد می شوند. این ماده از ترکیب گالاکتوسربروزید و3- فسفوآدنوزین 5- فسفوسولفات (PAPS) تحت اثر آنزیم سولفوترانسفراز ساخته می شود. و15% چربیهای قسمت سفید مغز را تشکیل می دهد.

اسلاید 136: 04 مه 181373- گلوبوزیدها ( Glubosides) : سربروزیدهائی هستند که علاوه بر سرامید دارای دو یا چند واحد قندی ( گلوکز ، گالاکتوز یا N – استیل گالاکتوز آمین) هستند . این ترکیبات خنثی بوده وفاقد آمین آزاد هستندمانند گالاکتوزیل سرامید ، سرامید تری هگزوزید در اریتروسیتها .در بیماری Fabrys بعلت فقدان آنزیم آلفا-گالاکتوزیداز ، این ترکیب در آنها انباشته می شود.

اسلاید 137: 04 مه 181384- گانگلیوزیدها ( Ganglyosides) :سربروزیدهائی هستند که علاوه بر سرامید و واحدهای قندی ، تعدادی اسید سیالیک ( N – استیل نورامینیک اسید=(NANA هم دارند وغلظت آنها در گانگلیون های سیستم عصبی مرکزی وبرخی پایانه های عصبی (Synapse) وسلولهای قشر خارجی مغزفراوان است.

اسلاید 138: 04 مه 18139گانگلیوزیدها ( Ganglyosides) :ادامه... گانگلیوزیدها براساس تعداد اسید سیالیک به انواع منو(GM) ، دی (GD) ، تری (GT) وتترا (GQ) وبراساس تعداد قند متصل شده به سرامید که آنرا با اعداد 1 ، 2 ، 3 نمایش میدهند معرفی می شوند.مانند GM1 ، GM2 ، GQ1 و... بیماری Tay Sacks که یک گانگلیوزیدوز GM2 است دراثر فقدان آنزیم بتا – گالاکتوزیداز ایجاد واز علائم آن عوارض عصبی ، عقب ماندگی ذهنی ، بزرگ شدن کبد وطحال ومرگ در اولین سالهای زندگی می باشد. مهمترین لیپیدهای سربروزیدی گانگلیوزیدها هستند ودراثر فعالیت آنزیمهای مربوطه : اسیدهای چرب + اسفنگوزین + قندها + سولفات ، فسفوکولین حاصل می شود.ودرصورت فقدان آنزیمهای لیزوزومی مربوطه این سوبستراها در بافتها انباشته وانواع اسفنگو لیپیدوزها ایجاد می شوند.( جدول 2 )

اسلاید 139: 04 مه 18140شکل21-3: چگونگی سنتز گانگلیوزیدها.

اسلاید 140: 04 مه 18141-XXVIIIبیماریهای فسفولیپیدها واسفنگولیپیدها (Lipidoses): دراین بیماریها متابولیسم چربیها دچار اختلال شده ودرنتیجه مقدار وعملکرد آنها تغییر پیدا می کند . این بیماریها به چهاردسته تقسیم می شوند:1- سندرم زجر تنفسی ( Respiratory Distress Syndrome=RDS) : این بیماری علت مرگ ومیر 20-15% کودکان جهان است که دراثر عدم تشکیل یا فقدان ماده کاهنده کشش سطحی (Surfactant) یا دی پالمتیل لسیتین درمجاری تنفسی نوزادان زودرس (Premature) یا بالغ مشاهده می شود. برای درمان آن کودکان را زیر فشار اکسیژن مناسب قرار می دهند ویا به آنها سورفاکتانت طبیعی یا مصنوعی تجویز می کنند.

اسلاید 141: 04 مه 18142-XXVIIIبیماریهای فسفولیپیدها واسفنگولیپیدها (Lipidoses):ادامه...2- لیپیدوزهای اولیه یا ارثی (True Demyelinating Diseases) : دراین بیماریها که به مولتیپل اسکلروزیس(Multiple sclerosis)هم معروف است ، فسفولیپیدها واسفنگولیپیدها از ماده سفید حذف شده وماده سفید به ماده خاکستری گرایش پیدا می کند. مایع مغز ونخاع از فسفولیپیدها وکلستریل استر انباشته می شود که درحال طبیعی این گونه نیست.

اسلاید 142: 04 مه 18143-XXVIIIبیماریهای فسفولیپیدها واسفنگولیپیدها (Lipidoses):ادامه...3- ناهنجاریهای ارثی اسفنگولیپیدها (Sphingolipidoses) :این بیماریها بخشی از ناهنجاریهای لیزوزومی ارثی مربوط به دوران کودکی است. 4- کمبود سولفاتاز چند تائی (Multiple Sulfatase deficiency):دراین بیماریها بعلت فقدان آنزیمهای آریل سولفاتاز (A,B&C) واستروئید سولفاتاز ، سربروزید سولفات ها ، استروئید سولفات ها وموکوپلی ساکاریدها ( پروتئوگلیکان ها) دربافتهای عصبی انباشته می شوند.

اسلاید 143: 04 مه 18144ب - خصوصیات کاتابولیسمی اسفنگولیپیدها :کاتابولیسم آنها درلیپوزومها وتوسط آنزیمهای هیدرولاز اختصاصی انجام می شود.1- کلیه واکنشهای مربوطه در لیزوزومها انجام می شود.2- آنزیمهای مربوطه از نوع هیدرولاز هستند ویکی از سوبستراهای آنها آب است.-3 مناسبترین pH برای هر هیدرولاز برابر 5/5-3/5 است.4- اکثر آنزیمهای مربوطه پایدار ودارای ایزوآنزیم هستند.5- ساختمان این آنزیم های هیدرولاز گلیکوپروتئینی وبه غشاء لیزوزومی متصلند.6- سوبستراهای این مسیر فقط در یک قند ، سولفات یا اسیدچرب باهم تفاوت دارند.

اسلاید 144: 04 مه 18145ویژگی های بیماریهای ذخیره چربی :1- این چربی ها ی مرکب در بافتهای مختلف بدن انباشته می شوند که سرامید درآنها مشترک است.2- میزان بیوسنتز لیپیدهای انباشته شده با بیوسنتز چربی ها دراشخاص سالم قابل مقایسه وطبیعی است.3- درهر بیماری اختلال دراثر فقدان یک آنزیم لیزوزومی هیدرولیتیک اختصاصی است که جهت شکستن چربی ها یا پروتئین کلیدی فعال کننده آنزیم لازم است.4- میزان کاهش فعالیت آنزیمی درتمام بافتهای تحت تاثیر یکسان است.

اسلاید 145: 04 مه 18146ویژگی های بیماریهای ذخیره چربی :ادامه ...* این ویژگیها امکان تشخیص جنین های مبتلا به اسفنگولیپودیستروفی را در رحم مادران ودرمان آن با آنزیمها را فراهم نموده است.* ژن درمانی برای برطرف نمودن ناهنجاریهای لیزوزومی درحال بررسی است. * هیچ درمان موءثری برای اکثر این بیماریها فعلا وجود ندارد.

اسلاید 146: 04 مه 18147شکل 22-3: بیماریهای ذخیره چربی.

اسلاید 147: 04 مه 18148مهمترین لیپیدوزها عبارتند از :1- بیماری Nieman Pick در اثر کمبود آنزیم Sphyngomyelinase. 2- بیماری Gaucherدر اثر کمبود آنزیم β – Glucosidase.3- بیماری Crabbes در اثر کمبود آنزیم. β -Galactosidase4- بیماری Fabry در اثر کمبود آنزیم. α- Galactosidase 5- بیماری Tay – Sachs در اثر کمبود آنزیم Hexosaminidase A.6- بیماری Farberدر اثر کمبود آنزیمCeramidase .7- بیماری Tay – sachs variant Or Sand Hoffدر اثر کمبود آنزیم . Hexosaminidase A &B 8- بیماری Fucosidosis در اثر کمبود آنزیم L- α -Fucosidase .

اسلاید 148: 04 مه 18149شکل 23-3: بیماریهای ذخیره چربی :ادامه...

اسلاید 149: 04 مه 18150شکل 24-3: بیماریهای ذخیره چربی :ادامه...

اسلاید 150: 04 مه 18151جدول 2-3 :اسامی ،علائم وعوارض بیماریهای ذخیره چربی.

اسلاید 151: 04 مه 18152-XXIXبیوسنتز مواد ستنی (Ketogenesis =Ketone bodies) :درشرایط متابولیکی خاصی( گرسنگی ، دیابت و...) در کبد و معده نشخوارکنندگان اکسیداسیون اسیدهای چرب افزایش ومقدار زیادی استیل کوآ ساخته می شودکه مقداری از آن درسلولهای کبد برای تولید انرژی وارد سیکل کربس می شود(ATP) ومازاد آن بمنظور صرفه جوئی در مصرف گلوکز وتاءمین انرژی به سایر سلولها منتقل وبه مواد ستنی تبدیل می شودواکسیداسیون اسیدهای چرب نیز تداوم می یابد.

اسلاید 152: 153مواد ستنی (Ketone bodies)عبارتند از: 1-استن(Acetone): غلظت آن درخون حدود 2% است ودربدن قابل مصرف نبوده وبعلت فـّرار بودن ازطریق تنفس وتعریق وادرار دفع می شود. 2-استواستات( Acetoacetate) : غلظت آن درخون حدود23-20% است ومتناسب با نسبت NAD به NADH2 قابل تبدیل به بتا – هیدروکسی بوتیرات است .*درشرايط عادي، نسبت بتا – هیدروکسی بوتیرات به استواستات درخون بین 1:1تا 1: 10 متغیر است. 3- بتا – هیدروکسی بوتیرات(β –Hydroxy Butyrate): غلظت آن درخون حدود78-75%است. * غلظت طبیعی کل مواد ستنی درخون درحدودm mol /L 0/2یا mg/dl 3-0/5ودرنشخوارکنندگان قدری بیشتر است .

اسلاید 153: 04 مه 18154مواقع یا علل ایجاد ستوز :گرسنگی های طولانی ، رژیمهای غذائی چرب ، ورزش های سنگین ، دیابت قندی ، اکلامپسی درگوسفند ، ستوز درگاوان شیرده وتراکم استیل کوآ بعلت کمبود اسید اگزالیک.* تهوع ، استفراغ شدید درزنان باردار، تب ، اسهال وبیماریهای توام با تخریب نسوج از علائم کتوز می باشند.* آنزیم های سازنده مواد ستنی در میتوکندری سلولهای کبد وسلولهای مخاط معده نشخوارکنندگان قرار دارند.*- فعاليتآنزیم D –β – هیدروکسی بوتیرات دهیدروژناز درگرسنگی افزایش پیدا می کند.

اسلاید 154: 04 مه 18155راه هاي بيوسنتز مواد ستني: *- دو راه برای بیوسنتز مواد ستنی وجود دارد.1- دآسیلاسیون ساده استواستیل کوآ توسط آنزیم استواستیل دآسیلاز.2- تشکیل β – هیدروکسی گلوتاریل کوآ (HMG- CoA ) که راه اصلی بیوسنتز می باشد.مراحل تشکیل مواد ستنی بدین صورت است :1- ابتدا دومولکول استیل کوآ بوسیله آنزیم تیولاز باهم ترکیب واستواستیل کوآ ساخته می شود.2- استواستیل کوآ توسط آنزیم HMG- CoA – سنتاز با یک استیل کوآ دیگر ترکیب وβ– هیدروکسی بتا متیل- گلوتاریل کوآ یا (HMG-CoA ) تشکیل می شود.

اسلاید 155: 04 مه 18156دو راه برای بیوسنتز آنها وجود دارد.ادامه ...3- درمرحله بعد HMG- CoA توسط آنزیم HMG- CoA لیاز تجزیه واستواستات واستیل کوآ آزاد می گردد.4- استواستات طی یک واکنش برگشت پذیر وتوسط آنزیم میتوکندریائی D –β – هیدروکسی بوتیرات دهیدروژناز به D –β – هیدروکسی بوتیرات احیا می شود.5- مقدار کمی از استواستات نیز بطور خودبخودی (Spontaneous) یا توسط آنزیم استواستات دکربوکسیلاز با از دست دادن یک CO2 به استن تبدیل می گردد.مراحل فوق الذکر در شکل شماره 25-3و26-3 نمایش داده شده است.

اسلاید 156: 04 مه 18157سرنوشت مواد ستنی : اجسام ستنی در بافتهای خارج کبدی( عضلات اسکلتی ، قلب ، بخش قشری فوق کلیه ،مغزو...) بجای گلوکز مورد استفاده قرار می گیرند و D –β – هیدروکسی بوتیرات توسط D –β – هیدروکسی بوتیرات دهیدروژِناز به استواستات تبدیل وبا کوآنزیم A به استواستیل کوآ وسپس آن هم توسط آنزیم تیولاز به دومولکول استیل کوآ تجزیه می شودکه می تواند وارد چرخه اسیدسیتریک یا سیکل کربس گردد.* استو استات وD –β – هیدروکسی بوتیرات جزء اسیدهای آلي قوی هستند ودرتمامی بافتها خاصیت بافری(تامپوني) دارند. اگر تولیدآنها مداوم و بیش از حدباشد باعث اتلاف کاتیونها وکاهش ذخیره قلیائی بدن وکاهش pH خون میشوند که این حالت را کتواسیدوز گویند که باعث کما وگاها مرگ( بویژه درافراد دیابتی) می شود.

اسلاید 157: 04 مه 18158درگرسنگی شدید یا دیابت درمان نشده ، گلوکونئوژنز تشدید وترکیبات واسط چرخه کربس تخلیه واستیل کوآ به مواد ستنی تبدیل می شود. درافراد دیابتی دچار کمبود انسولین ، بافتهای خارج کبدی قادر به مصرف گلوکز یا تبدیل آن به اسیدهای چرب نیستند . دراین شرایط مالونیل کوآ تولید نشده وآنزیم کارنیتین آسیل ترانسفراز I مهار نشده ومقدار زیادی اسید چرب وارد میتوکندری شده وتولید استیل کوآ می نمایند ولی علیرغم مصرف آن برای گلوکونئوژنز ،استیل کوآ دربافتها متراکم وتولید مواد ستنی افزایش می یابدوباعث افزایش غلظت آنها درخون وادراربه بیش از mg/dl 70 یا g/dl 1 در24 ساعت شده, باعث Hyper ketonemia یا Ketonemia یا Ketosis درخون وKetonuria درادرار می گردد.

اسلاید 158: 04 مه 18159* کبد تنها بافتی است که مقدار قابل ملاحظه ای مواد ستنی تولید ووارد خون می کند وبافتهای دیگر از آن بعنوان جایگزین گلوکز استفاده می کنند.* افزایش غلظت مواد ستنی در خون دراثر افزایش تولید آنها توسط کبد است نه کاهش مصرف آنها در بافتهای خارج کبدی .* جهت ارزیابی شدت کتوز ، اندازه گیری مواد ستنی در خون برارزیابی آن درادرار ارجهیت دارد.* انسولین مهارکننده ستوژنز است ( مهارکردن لیپولیز وفعال کردن گلیکولیز).

اسلاید 159: 04 مه 18160شکل 25-3: چگونگی سنتز مواد ستنی.

اسلاید 160: 04 مه 18161شکل 26-3: چگونگی سنتز مواد ستنی.

اسلاید 161: 04 مه 18162شکل 27-3: چگونگی سنتز مواد ستنی.

اسلاید 162: 04 مه 18163شکل 28-3: چگونگی سنتز مواد ستنی.

اسلاید 163: 04 مه 18164شکل 29-3: چگونگی سنتز مواد ستنی.

اسلاید 164: 04 مه 18165شکل 30-3: چگونگی سنتز مواد ستنی.

اسلاید 165: كويز(Quiz) :س 1 – كدام آنزيم تنظيم چرخه اسيد چرب سنتاز(FAS) را به عهده دارد؟الف- بتاستواسيل سنتاز ب- استيل كوآ كربوكسيلازج- پالمتيل دآسيلاز د - اسيد چرب تيوكينازس2- كدام ماده زير فعال كننده آنزيم استيل كوآكربوكسيلاز (تنظيم كننده بيوسنتز اسيدچرب) مي باشد؟الف – مالات ب- سيتراتج – سوكسينات د – اگزالواستاتس 3- كدام آنزيم احيا كننده استو استات به D – β –هيدروكسي بوتيرات مي باشد؟

اسلاید 166: پاسخها:س1-: الف- بتاستواسيل سنتاز ب- استيل كوآ كربوكسيلازج - پالمتيل دآسيلاز د - اسيد چرب تيوكينازس2-: الف – مالات ب- سيتراتج – سوكسينات د – اگزالواستاتس3-: الف- 3-D-β-هيدروكسي بوتيرات هيدروكسيلاز ب - 3-D-β-هيدروكسي بوتيرات پراكسيداز ج - 3-D-β-هيدروكسي بوتيرات دهيدروژناز د - 3-D-β-هيدروكسي بوتيرات ردوكتاز04 مه 18167

اسلاید 167: جوابها :س1 – بس2 – بس 3 - ج

اسلاید 168:

اسلاید 169: 04 مه 18170-XXXمتابوليسم کلسترول : - کلسترول یک الکل حلقوی(Cyclic) است که دربخش میکروزومی ( شبکه اندوپلاسمیک) وسیتوزولی تمام سلولهای هسته دار ( جفت ، روده ، غدد فوق کلیه ، بیضه ها ، تخمدانها ، بافت عصبی ، پوست ، کبدو... ) از پيشساز استیل کوآ ساخته می شود. انرژی مورد نیاز آن از NADPH2 درمسیر پنتوز فسفات فراهم می شود.- کلسترول دارای یک هسته چهار حلقه ای به نام ( سیکلوپنتانوپرهیدروفنانترن) بوده ودارای یک باند دوگانه درکربن 5و6 ، یک عامل هیدروکسیل در کربن 3 ، 2ريشهء متیل در کربنهای 10 و13 ویک ریشه 8 کربنی در روی کربن 17 می باشد(جمعا“ داراي 27 كربن است).

اسلاید 170: 04 مه 18171-XXXمتابوليسم کلسترول : ادامه ...- کلسترول کل پلاسمای (Total Cholesterol=TC)یک فرد بالغ ،سالم وناشتا mg/dl 250-150است که حدود دو برابر غلظت گلوکز است . حلالیت کلسترول در 25 درجه سانتیگراد کم ودرحد mg/dl 0/2 می باشد وحلالیت بالای کلسترول تام بخاطر اتصال لیپوپروتئینی است(VLDL,HDL&LDL) که درانتقال کلسترول مشارکت می کنند. - درحدود 30% کلسترول تام را کلسترول آزاد(Free Cholesterol=FC) و70% آن کلسترول استریفیه(Cholesterol Ester=EC) تشكيل مي دهد.مقدار کلسترول سرم تابع : سن ، جنس و شرایط فیزیولوژیک خاص است . حدود 85% کلسترول درکبد به اسیدهای صفراوی ، 10% درغدد فوق کلیه وغدد جنسي به هورمونهای استروئیدی وجنسی و5% در پوست به ویتامین D تبدیل می گردد.

اسلاید 171: 04 مه 18172-XXXمتابوليسم کلسترول : ادامه ... -کلسترول آزاد ماده ای ضروری برای غشاهای سلولی پستانداران است و غلظت آن درصفرا نیز زیاد وحدود mg/dl 390 می باشد. - روزانه 2-1/5 گرم کلسترول لازم است که نیمی از آن دربدن(Endogenous) :(کبد=10% ، روده 15% ، پوست 70% وسایر بافتها 5%) ساخته می شود ونیم دیگر از طریق غذاهای با منبع حیوانی (Exogenous) ( زرده تخم مرغ ، جگر ، گوشت ، مغز وکشک) تاءمین می گردد.

اسلاید 172: 04 مه 18173تغییرات مقدار کلسترول : مقدار کلسترول دراوایل بیماریهای کبدی ، انسداد مجاری صفراوی ، استرس ، دیابت ، بیماریهای قلب وعروق ولیپیدوزها افزایش ودر بیماریهای مزمن کبدی ، پیری ، سوء جذب چربیها وبیماری Tangier ( کمبود ارثی ApoAI که باعث عدم تشکیل HDL می شود) کاهش می یابد. - LDL واسطه جذب کلسترول وکلستریل استر به داخل اکثر بافتهاست.HDL- واسطه جذب کلسترول آزاد از بافتها وانتقال آن به کبد است.وبنابراین بالابودن نسبت LDL به HDL درپلاسما با خطر آترواسکلروز عروق کرونر مرتبط می باشد. - کلسترول نقش مهمی در تشکیل سنگهای صفراوی ، ایجاد آترواسکلروزیس شریانهای حیاتی بدن وبیماریهای عروق مغزی وکرونری ومحیطی دارد.-XXXمتابوليسم کلسترول : ادامه ...

اسلاید 173: 04 مه 18174مراحل بیوسنتز کلسترول: بيوسنتز كلسترول دارای چندین مرحله است واولین ترکیب درسنتز کلسترول ، اسید موالونیک (Mevalonic acid) است که از استیل کوآ ساخته می شود.استیل کوآ از β – اکسیداسیون اسیدهای چرب ، اکسیداسیون اسیدهای آمینه کتوژنیک و واکنش پیرووات دهیدروژناز ومواد قندی(مواد سه گانه) فراهم می شود.

اسلاید 174: 04 مه 18175I – تشکیل موالونات :ابتدا در سیتوزول استو استات با ترکیب شدن با کوآنزیم A ویاازترکیب 2 مولکول استیل کوآ توسط آنزیم تیولاز به استو استیل کوآ تبدیل می گردد وسپس این ماده با یک مولکول استیل کوآي ديگر تحت اثر آنزیم هیدروکسی 3- متیل گلوتاریل کوآ سنتازتركيب و HMG-CoA ساخته می شود . درنهایت این ماده تحت تاثیر آنزیم HMG-CoA ردوکتاز وکوآنزیم NADPH2 به اسید موالونیک تبدیل می گردد. * آنزیم HMG-CoA ردوکتاز یک آنزیم آلوستریک ، ناظم ومحدود کننده سرعت سنتز کلسترول است وکلسترول وداروهای کاهنده کلسترول مانند داروهای گروه استاتین آن را مهار می کنند.مراحل بیوسنتز کلسترول: ادامه ...

اسلاید 175: 04 مه 18176شکل31-3 : بیوسنتزکلسترول : ادامه...

اسلاید 176: 04 مه 18177II - تشکیل ایزوپرنوئیدهای فعال یا ایزوپنتنیل پیروفسفات:ازموالونات طی یک سری واکنش :1- انتقال گروه فسفات بوسیله آنزیم موالونات کیناز (I ) وفسفوموالونات کیناز(II ) وتشکیل 3- فسفو 5- پیروفسفو موالونات (6C). 2- دکربوکسیلاسیون 3- فسفو 5- پیروفسفو موالونات توسط آنزیم فسفوموالونات دکربوکسیلاز وتشکیل ایزوپنتنیل پیروفسفات(5C).3- یک مولکول ایزوپنتنیل پیروفسفات هم بوسیله یک ایزومراز به دی متیل آلیل پیروفسفات تبديل می شود .مراحل بیوسنتز کلسترول: ادامه ...

اسلاید 177: 04 مه 18178مراحل بیوسنتز کلسترول:ادامه...* هرسه آنزیم برای انجام عمل خود به یون منیزیم(Mg) نیازمند هستند.* از ایزوپنتنیل پیروفسفات ویتامینهای A,E&K ، کلسترول ، کاروتنوئیدها ، الکل دولیکول ، اوبی کینون ، پلاستیکینون ، رزین( Rubber) ، ایزوپرن ، هورمونهای گیاهی مانند(C15H20O4) Abscic Acid ( لیمو ، سیب زمینی کلم و انبه، Gibberellic Acid ((C19H22O6 موثر در رشد گیاهان ومالت ساخته می شوند.

اسلاید 178: 04 مه 18179شکل 32-3: مراحل بیوسنتز کلسترول، پروسه تشکیل موالونات.

اسلاید 179: 04 مه 18180مراحل بیوسنتز کلسترول:ادامه ...III – پلیمریزه شدن ایزوپنتنیل پیروفسفات وتشکیل فارنسیل پیروفسفات: یک مولکول ایزوپنتنیل پیروفسفات بایک مولکول دی متیل آلیل پیروفسفات باهم پلیمریزه وژرانیل پیروفسفات(10C) تشکیل وآن هم با یک مولکول ایزوپنتنیل پیروفسفات ديگر پلیمریزه وفارنسیل پیروفسفات (15C)ساخته می شود .* از فارنسیل پیروفسفات الکل دولیکول ، Heme ، Ubiquinone , Plastiquinone و Cholesterol ساخته می شود.

اسلاید 180: 04 مه 18181شکل 33-3: مراحل بیوسنتز کلسترول، پروسه تشکیل موالونات.

اسلاید 181: 04 مه 18182شکل34-3 : مراحل بیوسنتز کلسترول، پروسه تشکیل مواد ایزو پرنوئید از کلسترول.

اسلاید 182: 04 مه 18183مراحل بیوسنتز کلسترول:ادامه ...IV – پلیمریزه شدن فارنسیل پیروفسفات وتشکیل اسکوالن: دو مولکولفارنسیل پیروفسفات (2x15C=30C) بوسیله آنزیم اسکوالن سنتازباهم پلیمریزه ویک ترکیب 30 کربنی بنام اسکوالن ساخته می شود.V – تبدیل اسکوالن به لانوسترول (استروئید مادر) ونهایتا تشکیل کلسترول:

اسلاید 183: 04 مه 18184مراحل بیوسنتز کلسترول:ادامه ...اسکوالن تحت تاثیر آنزیمهای اسکوالن آپوکسیداز ولانوسترول سیکلاز هیدروکسیله وحلقوی شده به لانوسترول(30كربن) تبدیل می شود.* سرانجام لانوسترول (C30)با تغییرات زیر به کلسترول (C27)تبدیل می گردد:1- برداشت یک گروه متیل از کربن 14.2- برداشت دو گروه متیل از کربن 4 .3- انتقال باند دوگانه از کربن 8 به کربن 5 .4- احیای باند دوگانه بین کربن 24 و25 از زنجیره جانبی توسط آنزیم ∆24 - ردوکتاز.

اسلاید 184: 04 مه 18185مراحل بیوسنتز کلسترول:ادامه ...* ماده Triparanol با مهار آنزیم ∆24 – ردوکتاز از تشکیل کلسترول جلوگیری می کند. * غلظت بالای کلسترول خون ومصرف انواع استاتینها(Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvaststin , Lovastatin, Mevastatin, Pravastatin & Simvastatin)که از مهارکننده های قارچی کلسترول هستند با مهار آنزیم HMG- CoA ردوکتاز باعث مهار بیوسنتز کلسترول می شوند.

اسلاید 185: 04 مه 18186شکل 35-3:مراحل بیوسنتز کلسترول.

اسلاید 186: 04 مه 18187شکل 36-3: مراحل بیوسنتز کلسترول.

اسلاید 187: 04 مه 18188سرنوشت کلسترول : * روزانه درحدود 1 گرم کلسترول پس از انجام نقش فیزیولوژیکی ( مصرف در بیوسنتز هورمونهای آندروژن ، استروژن ، پروژسترون ، گلوکوکورتیکوئیدها ، مینرالوکورتیکوئیدها ، ویتامین D، حفظ سياليت غشاءسلولي ، نفوذپذيري غشاء، تنظيم پروتئينهاي غشائي ، تنظيم نسخه برداري ، توليد اسيدهاي صفراوي و...) ازبدن دفع می شود.

اسلاید 188: سرنوشت کلسترول : ادامه ...چون فقط سلولهاي كبدي توانائي ايجاد تغيير درحلقه استروئيدي كلسترول را دارند بنابراين نیمی از این مقداردركبد پس از تبدیل شدن به اسیدهای صفراوی ونیم دیگر بصورت استروئیدهای خنثی از طریق مدفوع دفع می شود.* مقدار زیادی از کلسترول دفع شده با صفرا به روده ، مجددا بازجذب شده ودرکبد از طریق صفرا دفع می شود( گردش کبدی – روده ای ) این عمل روزانه 10-4 بار تکرار می شود(چرخه های تنظیمی).* کلسترول دفع شده به مدفوع دراثر باکتریهای روده بزرگ به کوپروستانول (Coprostanol) تبدیل می گردد.

اسلاید 189: 04 مه 18190-XXXIبیوسنتز اسیدهای صفراوی(Bile Acids) :کلسترول آزاد در کبد طی مراحل زیر به اسیدهای صفراوی تبدیل می شود:1- هیدروکسیله شدن کربن 7 توسط آنزیم 7-α– هیدروکسیلاز وباهمکاری Cyt.p-450 وویتامین C .2- اپیمریزه شدن گروه 3- β – هیدروکسی .3- احیای باند دوگانه کربن 5 .4- اضافه شدن یک عامل هیدروکسیل به کربن 12 .5- برداشته شدن 3 کربن از زنجیر جانبی 8 کربنه بصورت پروپیونیل .6 – تشکیل اسیدهای صفراوی اولیه (Primary bile Acids=C24) .

اسلاید 190: 04 مه 181917- ترکیب شدن آنها با گلیسین یا تورین ( مشتق از سیستئین) .8- ترکیب شدن آنها با Na یا K .9- دفع آنها همراه صفرا به روده .10- برداشته شدن عوامل اضافی ( تورین یا گلیسین ) توسط آنزیم دکونژوکاز وحذف عامل هیدروکسیل کربن 7توسط آنزیم 7α -– دهیدروکسیلاز باکتریهای روده باریک و تبدیل شدن آنها به اسیدهای صفراوی ثانویه (Secondary bile acids) .11-اثر باکتریهای روده وتبدیل کلسترول به کوپروستانول .12- دفع آنهاهمراه با مدفوع یا بازجذب به خون.این مراحل در شکل37-3 به نمایش درآمده است.

اسلاید 191: 04 مه 18192شکل37-3: بیوسنتز اسیدهای صفراوی.(Bile Acids)

اسلاید 192: 04 مه 18193شکل 38-3: چگونگی تشکیل هورمونهای استروئیدی از کلسترول.

اسلاید 193: 04 مه 18194عوامل موءثر در تعادل کلسترول دربافتها : کلسترول یکی از ترکیبات ضروری جهت زنده ماندن ورشد سلولهای جانداران تکامل یافته وعالی بحساب می آید. از طرفی غلظت بالای گلسترول سرم عامل اصلی تصلب شرایین ( آترواسکلروزیس) است که می تواند منجر به مرگ زودرس شود بهمین جهت تنظیم غلظت ومتابولیسم کلسترول سرم از شرایط اساسی حفظ سلامتی به شمارمی رود. عامل اصلی کنترل سنتز کلسترول آنزیم HMG-CoA ردوکتازاست که بطور پس نورد با افزایش غلظت کلسترول مهار می شود. این آنزیم به فرم فسفریله غیر فعال است و برخی هورمونها نظیر گلوکاگن ، فسفریله شدن و انسولین دفسفریله شدن آن را تحریک می گنندوبه ترتیب سنتز کلسترول مهار یا تسریع می گردد. افزایش غلظت کلسترول سلولی رونویسی ژن کد کننده گیرنده LDL را کاهش می دهد .

اسلاید 194: 04 مه 18195بطور کلی عوامل زیر باعث تغییر کلسترول بافتها می شوند که به دو دسته افزاینده وکاهنده تقسیم می شوند: I – عوامل افزاینده كلسترول بافتها: 1- جذب شدن لیپوپروتئینهای حاوی کلسترول توسط گیرنده ها به داخل ماكروفاژها مانند گیرنده LDL .2- جذب شدن لیپوپروتئینهای حاوی کلسترول درمسیرهای بدون گیرنده ها به ماكروفاژها(پينوسيتوز).3- هیدرولیز استرهای کلستریل توسط آنزیم کلسترول استر هیدرولاز .4- جذب شدن کلسترول از لیپوپروتئینهای حاوی کلسترول تغيير يافته(Ox-LDL& Ac-LDL) به غشاء سلولهاتوسط گيرنده هاي ديگر( (CD36,SR.As كه از Scavenger Receptor هاهستندودرسطح غشاء ماكروفاژها قرار دارند.5- افزایش بیوسنتز کلسترول .

اسلاید 195: عوامل تغییر کلسترول بافتها :ادامه… LDL- بوسیله انتهای N آزاد آپوپروتئین خود (B-100) با گیرنده خود ترکیب و به صورت آندوسیتوز وارد سلولها شده و در لیزوزومها شکسته شده وآپوپروتئین هم از استر کلسترول هیدرولیز واسترکلسترول نيز توسط آنزيم (CEH) به اسيد چرب وكلسترول آزاد تبديل مي شود وكلسترول توسط آنزيم ACAT به كلسترول استري (EC) تبديل مي شود . وگیرنده ها مجددا به سطح سلولی باز می گردند . - ورود کلسترول به سلول باعث مهار آنزیم HMG- CoA ردوکتازوبیوسنتز کلسترول می گرددوفعالیت ACAT رانیز تحریک می کند.فعالیت LCAT. با نوعی HDL که دارای Apo A-I است ارتباط دارد.

اسلاید 196: 04 مه 18197عوامل تغییر کلسترول بافتها :ادامه II – عوامل کاهنده كلسترول بافتها: 1- خارج شدن کلسترول از غشاء بوسیله لیپوپروتئین های با کلسترول کم ( تازه ساز = (HDL Or HDL3 =A=α دراثر تحریک آنزیم LCAT.2- استری شدن کلسترول توسط آنزیم ACAT .3 – مصرف کلسترول جهت سنتز استروئیدها واسیدهای صفراوی در کبد.

اسلاید 197: عوامل تغییر کلسترول بافتها :ادامه…4- خروج كلسترول از ماكروفاژها توسط :الف- فوق خانواده پروتئيني بين غشائي ABCA1&ABCG1 .ب- Scavenger Receptor B كه CE را به HDL نوزاد منتقل وآنرا به HDL بالغ وكروي تبديل مي كند (انتقال به كبد ودفع به صورت اسيدهاي صفراوي). ج- پروتئين سيتوپلاسمي (Cav1=Caveolin1) كه با CE تركيب وبه كاوئولا( Caveolea) تبديل وباعث خروج FC از سلول وحفظ هموستاز كلسترول مي شود.* مکانیسم جذب کلسترول توسط گیرنده ها :- گیرنده های LDL در سطح غشاهای سلولی توسط یک پروتئین ( کلاترین) پوشیده شده وساختمان گلیکوپروتئینی دارند.

اسلاید 198:

اسلاید 199: 04 مه 18200عوامل موءثر در تعادل کلسترول سرم : مقدار طبیعی متوسط کلسترول سرم mg/dl 250-150 ودرسنین مختلف به شرح زیر است:- درسن 30 -1 سالگی : mg/dl 220 -44- درسن 60-30 سالگی: mg/dl 280 -130 - درسن 80-60 سالگی: mg/dl 280-160عوامل مختلفی در تنظیم مقدار کلسترول سرم موثرند که آنهارا در سه گروه می توان تقسیم بندی نمود :

اسلاید 200: 04 مه 18201عوامل موءثر در تعادل کلسترول سرم :ادامه... الف- عوامل تغذیه ای : 1- جایگزین نمودن اسیدهای چرب اشباع ( چربی های کره ، گوشت قرمز ، دنبه ونخل)غذا با اسیدهای چرب غیر اشباع دارای یک یا چند پیوند دوگانه (MUFA Or PUFA) (روغن آفتابگردان ، پنبه دانه ، ذرت ، سویا وزیتون). * وجود اسیدهای چرب غیر اشباع دررژیم غذائی باعث کاهش کلسترول سرم می شود( احتمالا باعث افزایش گیرنده های LDL می شوند).2- جایگزین نمودن قندهای مختلف رژیم غذائی با ساکاروز وفروکتوز ( با هدف افزایش TAG سرم ).3- مصرف قهوه ( با هدف افزایش اسیدهای چرب آزاد پلاسما وافزایش تولید VLDL توسط کبد) .

اسلاید 201: 04 مه 18202عوامل موءثر در تعادل کلسترول سرم :ادامه... ب- عوامل محیطی : فشار خون بالا ، چاقی مفرط ، سابقه فامیلی بیماریهای قلبی و سکته قلبی ، مصرف سیگار ، فشارهای روحی ، ورزش نکردن یا کم ورزش کردن، ابتلا به دیابت ملیتوس ، مصرف آب سبک، سن و جنس( مذگر).* غلظت HDL درخانمها قبل از یاءسگی ودراسکیموها در مقایسه با مردان بالاتر است ولذا کمتر درمعرض عوارض قلبی هستند ولی پس از یائسگی معادل مردان می شود( بعلت کاهش تولید استروژنها).

اسلاید 202: 04 مه 18203جدول3-3: تعدادی از عوامل موءثر درافزایش چربی های خون.

اسلاید 203: 04 مه 18204عوامل موءثر در تعادل کلسترول سرم :ادامه...ج – عوامل ارثی :1- وجود نقص در مراحل سنتز ، انتقال وکاتابولیسم لیپوپروتئین ها که منجر به کم یا زیاد شدن لیپوپروتئینهای سرم می شود. شیوع آن در بین جوامع کم بوده واکثرا مضر نیستند.

اسلاید 204: 04 مه 18205-XXXIIاختلالات اولیه لیپوپروتئینهای پلاسما : (disLipoproteinemias) این اختلالات منجر به افزایش ليپوپروتئين ها درخون می شوند و براساس طبقه بندی فردریکسون (Fredrickson)و سازمان جهانی بهداشت (WHO) به پنج دسته تقسیم می شوند:

اسلاید 205: 04 مه 18206-XXXIIاختلالات اولیه لیپوپروتئینهای پلاسما :(disLipoproteinemias ) ادامه...1- زیادی لیپوپروتئینهای خون فامیلی نوع 1 ( Hyperchylomicronemia) : که در نتیجه نقص در فعالیت LPL ( کمبود ، تولید غیر طبیعی ، فقدان Apo C-II ویا غیر فعال ماندن LPL )وکاهش تولید HDL بوجود می آید.-غلظت TAG خون (50-160mg/dL)شدیدا افزایش وبه بیش از g/L 30 می رسد ومنحنی الکتروفورز شیلومیکرونها ضخیم وعریض می شود.رنگ پلاسما شیری وکدر است.مصرف رژیم غذائی عاری از چربی به مدت 5 روز باعث کاهش شیلومیکرونها وتری گلیسریدها به کمتر از g/L 4 می شود.زیرا روند پاک سازی شیلومیکرونها وVLDL بسیار آهسته است.

اسلاید 206: 04 مه 18207-XXXIIاختلالات اولیه لیپوپروتئینهای پلاسما :(disLipoproteinemias ) ادامه...2- زیادی لیپوپروتئینهای خون فامیلی نوع 2 ( Hypercholesterolemia): این بیماری به دوشکل II-b و II-a مشاهده می شود.II-a =دراثر وجود نقص درگیرنده های LDL یا ایجاد جهش در ناحیه لیگاندی Apo-B-100 عارض می گردد. دراین بیماری بعلت کاهش برداشت LDL ، غلظت β – لیپوپروتئین LDL وکلسترول به بیش از 2 برابر طبیعی افزایش وکلسترول خون نیز زیاد می شود. منحنی الکتروفورز در ناحیه β افزایش می یابد .

اسلاید 207: 04 مه 18208-XXXIIاختلالات اولیه لیپوپروتئینهای پلاسما :(disLipoproteinemias ) ادامه…II-b = دراثر وجود نقایص فوق الذکر و تولید زیاد VLDL ایجاد می شود که وابسته به متابولیسم گلوکز در کبد است ( مصرف زیاد مواد قندی = افزایش تولید VLDL ).دراین بیماری نیز برداشت LDLکاهش ومقدار LDLوکلسترول خون افزایش می یابد. درمنحنی الکتروفورز ، β – لیپوپروتئین افزایش ومنحنی پره بتا نیز افزایش می یابد مقدار VLDL طبیعی یا کمی زیاد می شودومقدارHDL نیز مختصری کاهش می یابد. سرم= شفاف است .

اسلاید 208: 04 مه 18209-XXXIIاختلالات اولیه لیپوپروتئینهای پلاسما :(disLipoproteinemias ) ادامه...3- زیادی لیپوپروتئینهای خون نوع 3یا نوار پهن β (Hyperlipoproteinemia Type III Or Disbetalipoproteinemia= Broad band β): دراثر غیر طبیعی بودن Apo-E که قادر به اتصال به گیرنده E نیست ایجاد می شود.Apo-E به سه شکل وجود دارد(E2,E3&E4) واین بیماران فقط Apo-E2 را دارند.سطح خونی باقیمانده های (VLDL remnants)VLDL و Chy افزایش وروند پاک سازی آنهاو IDL توسط کبد متوقف می شود. منحنی الکتروفورز در ناحیه Pre-β و β افزایش وبهم متصل وتشکیل نوار پهنی را می دهد.

اسلاید 209: 04 مه 18210-XXXIIاختلالات اولیه لیپوپروتئینهای پلاسما :(disLipoproteinemias ) ادامه...4- زیادی لیپوپروتئینهای خون نوع 4یا β pre- Hyperlipoproteinemia pre-β ) ): این بیماری غالبا با عدم تحمل گلوکز وهیپرانسولینمی همراه است وبهمین جهت به هیپر لیپوپروتئینمی گلوسیدی نیز معروف است. سطح خونی VLDL بیش از حد طبیعی وسطح کلسترول نیز توام با آن افزایش می یابد.میزانHDLنيزکاهش نشان می دهد. منحنی الکتروفورز در ناحیه pre-β افزایش شدید نشان می دهد. سطح LDL وHDL کمتر از مقدار طبیعی است.

اسلاید 210: 04 مه 18211-XXXIIاختلالات اولیه لیپوپروتئینهای پلاسما :(disLipoproteinemias ) ادامه...5- زیادی لیپوپروتئینهای خون نوع 5 یا(Mixed Lipemia) : به ندرت مشاهده می شود وبا افزایش سطح Chy و TAG وVLDL وکاهش مقدار HDLو LPL همراه است.ومنحنی الکتروفورزبا افزایش Chy و VLDL (پره بتا) توام است. سرم کدر وشیری رنگ است.

اسلاید 211: 04 مه 18212 جدول 4-3: ویژگیهای مختلف مربوط به اختلالات لیپوپروتئینها.

اسلاید 212: 04 مه 18213شکل 39-3 :نمایش نتیجه الکتروفورز لیپوپروتئنهای سرم. pre-

اسلاید 213: 04 مه 18214* اختلالات اولیه فامیلی که باعث کاهش لیپوپروتئینهای خون (Hypolipoproteinemia )می شوند نیز به سه دسته تقسیم می شود: 1- کاهش لیپوپروتئینهای خون نوع A = β – لیپوپروتئینمی (Bassen Kornzweig syndrome) : در اثر نقص در پروتئین ناقل TAG بنام (Microsomal Triglyceride Transport Protein=MTP) بروز ومانع اتصال TAG به Apo-B می شودکه در نتیجه در روده وکبد Chy وVLDL تولید نمی شود. دراین بیماری سطح Chy ، TAG ،VLDLو LDL خون کاهش و مقدار TAG درروده وکبد افزایش ومتعاقب آن جذب ویتامینهای محلول در چربی نیز مختل می شود.

اسلاید 214: 04 مه 18215اختلالات اولیه فامیلی کاهش لیپوپروتئینهای خون (Hypolipoproteinemia) : ادامه …2- کاهش لیپوپروتئینهای خون فامیلی نوع β Hypobetalipoproteinemia) (Familial:ادامه ... دراین بیماری غلظت LDL به 60-10% مقدار طبیعی کاهش می یابد . ولی روندتولید Chy تداوم وافراد مبتلا ، ظاهری سالم وعمر طولانی دارند.

اسلاید 215: 04 مه 18216اختلالات اولیه فامیلی کاهش لیپوپروتئینهای خون (Hypolipoproteinemia) : ادامه …3- کاهش لیپوپروتئینهای خون فامیلی نوع α یا بیماری چشم ماهی (Tangier1 or Fish eye Disease) : دراثر وجود نقص در پروتئین ABC1ویا Apo-A-I ، تولید HDL به شدت کاهش وتقریبا به صفر می رسد. ولی اختلالی در روند تولید Chy وVLDLوجود ندارد. منحنی الکتروفورز روی آگاروز در ناحیه pre-ß وجود ندارد ولی نوار b پهن است. علاوه بر نقایص فوق ، ممکن است هر یک از آپوپروتئینها و آنزیمهای مسیر متابولیسم لیپوپروتئینها نیز دچار تغییراتی شوند که منجر به تغییر منحنی الکتروفورز آنها گردد. ( لیپاز کبدی ، LCAT ، کلسترول استر هیدرولاز وافزایش لیپوپروتئین a).1- جزیره ای در ویرجینیای آمریکا

اسلاید 216: 04 مه 18217روشهای درمان زیادی کلسترول خون : در صورت عدم موفقیت روشهای اصلاح رژیم غذائی ، از روشهای زیر می توان برای کاهش کلسترول خون استفاده نمود :1- کاهش یا متوقف نمودن جذب کلسترول در دستگاه گوارش ( استفاده از Sitosterol ).2- قطع چرخه کبدی – روده ای اسیدهای صفراوی ( استفاده از رزین ها و Colestipol ,Cholestyramine ، نئومایسین ، کولوکسین یا برداشت ایلئوم ).

اسلاید 217: 04 مه 18218روشهای درمان زیادی کلسترول خون : ادامه ...3- مهار بیوسنتز کلسترول (با استفاده از مهارکننده های قارچی آنزیم HMG- CoA ردوکتاز مانند انواع استاتین ها :Atorvastatin, Cerivastatin , Fluvastatin ,Lovastatin ,Mevastatin , Pravastatin &Simvastatin ,Rusovastatin).4- افزایش کاتابولیسم LDL وپیشگیری از تراکم LDL اکسیده در دیواره شرایین ( با مصرف مواد ضد پره بتا لیپوپروتئین مانند Probucol ).5- مصرف داروهای کاهنده تری آسیل گلیسرول و VLDL توسط کبد(Clofibrate / Gemfibrozil&Fenofibrate).6- مهار لیپولیزدر بافت چربی وتحریک تولید VLDL توسط کبد وکاهش غلظت F.F.A در سرم ( اسید نیکوتینیک) .7- تحریک افزایش تعداد گیرنده های LDL ( بامصرف اسیدهای چرب U.F.F.A : M.U.F.A&PU.F.A )

اسلاید 218: 04 مه 18219جدول5-3 : مکانیسم عمل برخی از داروهای ضد کلسترول وچربی.

اسلاید 219: 04 مه 18220شکل 40-3: نمایش فرمول شیمیائی دو استاتین مصنوعی.

اسلاید 220: 04 مه 18221-XXXIIIچگونگی حمل ونقل لیپیدها در خون : چربیهای غذائی(خارجي) در روده ولیپیدهای ساخته شده در کبد وبافت چربی(داخلي) به علت نامحلول بودن مستقیما قابل انتقال درمحیط آبكی ( پلاسما) به بافتها واعضای مختلف بدن نیستند برای حل این مشکل لیپیدهای غیر قطبی(TAG) وکلسترول استر(EC) به لیپیدهای آمفی پاتیک (PLs) وکلسترول آزاد(FC) به پروتئین های اختصاصی (آپوپروتئینها) متصل وتشکیل لیپوپروتئینهارا می دهند.آلبومین هم درانتقال اسیدهای چرب آزاد درخون نقش دارد.

اسلاید 221: 04 مه 18222مقدار طبیعی لیپوپروتئینها ی پلاسما:درشرایط عادی از کل چربیهای پلاسما(Total Lipids) ، میزان TAG 16% ، کلسترول آزاد واستریفیه 14% ،فسفولیپیدها 30% ، اسیدهای چرب آزاد(FFA) 4% وسایر چربیها مابقی آنرا تشکیل می دهند. Normal values of lipoproteins:Total cholesterol : < 5.5 mmol /L < 200 mg/dlHDL – C : > 1.1 mmol /L > 35 mg/dlTriglycerides : < 1.9 mmol /L < 200 mg/dlLDL – C : < 3,4 mmol /L < 130 mg/dl

اسلاید 222: 04 مه 18223اهمیت لیپوپروتئینها : 1- انتقال چربیهای جذب شده ازغذا(Exogenous) وساخته شده درکبد به بافتهای دیگر برای اکسیده شدن وبه بافت چربی Adipose) ) جهت ذخیره شدن.2- ذخیره سازی مازاد انرژی غذائی(قند ،پروتئين وچربی) درجانداران همه چیز خوار (Omnivorous) مانند انسان درهنگام تغذیه کافی واکسیده شدن آن درهنگام نیاز به انرژی .3- نقش فیزیولوژی ، مشارکت درساختمان غشاء سلولها ومیتوکندریها بمنظور استحکام وتغییر نفوذ پذیری آنها .

اسلاید 223: 04 مه 18224گروه های اصلی لیپوپروتئین : چون چگالی پروتئینها بیشتر از آب است بنابراین لیپوپروتئین هارا براساس میزان پروتئین وچربی تقسیم بندی واز آن برای جداسازی آنها درالکتروفورز استفاده می کنند:چهار گروه اصلی لیپوپروتئین ها که اهمیت فیزیولوژیکی وپاتوفیزیولوژیکی دارند عبارتند از :

اسلاید 224: 04 مه 18225گروه های اصلی لیپوپروتئین :ادامه ...1- شیلومیکرونها :(Chylomicrones =Chy) :که از ترکیب 2-1 % پروتئین و 99-98 % چربی (تری گلیسرید وکمی کلسترول تام)غذائی در روده ساخته می شود.2- لیپوپروتئین با چگالی بسیار پایین یا پره بتا-لیپوپروتئین (Very Low Density Lipoprotein=VLDL) :که از ترکیب 8-3 % پروتئین و97-93%چربی روده ای وکبدی(تری گلیسرید ، کلسترول تام وفسفولیپید ) درکبد جهت انتقال آنها به سایر بافتها ساخته می شود.

اسلاید 225: 04 مه 18226گروه های اصلی لیپوپروتئین :ادامه ...3- لیپوپروتئین با چگالی پایین یا بتا- لیپوپروتئین (Low Density Lipoprotein=LDL) :که از ترکیب 21-10% پروتئین و90- 79% چربی واز تجزیه VLDL ساخته می شوند.4- لیپوپروتئین با چگالی بسیار بالا یا آلفا – لیپوپروتئین (High Density Lipoprotein=HDL) : که از ترکیب 57-21 % پروتئین و79-43% چربی (کلسترول ، فسفولیپید وتری گلیسرید) حاصل می شود.

اسلاید 226: 04 مه 18227گروه های اصلی لیپوپروتئین :ادامه ...* شیلومیکرون وVLDL حاوی بیشترین مقدار TAG وLDL & HDL حاوی بیشترین مقدار کلسترول هستند.* HDL در روند متابولیسم VLDL,Chy وانتقال معکوس کلسترول از بافتهای محیطی به کبد دخالت دارد وLDL بیشتر درانتقال کلسترول به بافتها اهمیت دارد.

اسلاید 227: 04 مه 18228طبقه بندی لیپوپروتئینها :* لیپوپروتئینها را براساس پروتئینها نیز می توان تقسیم بندی نمود که نسبت مستقیم با بارالکتریکی پروتئینها دارد وبدین منظور منحنی الکتروفورز پروتئینهای خون را می توان مبنای طبقه بندی لیپوپروتئینها در نظر گرفت .براین اساس ، لیپوپروتئینها به چهار گروه زیر تقسیم می شوند :

اسلاید 228: 04 مه 18229طبقه بندی لیپوپروتئینها :ادامه ...1- ( گاما گلوبولین ) یا شیلومیکرونها که دارای حرکت بسیار کمی به طرف قطب مثبت است.2- ( بتا - گلوبولینها ) یا LDL که دارای حرکت به طرف قطب مثبت استو50% لیپوپروتئینها را تشکیل ودارای منحنی واضحی می باشد. 3-( پره – بتا لیپوپروتئین ) یا VLDL . که دارای حرکت بیشتری به طرف قطب مثبت است و12% لیپوپروتئینها را تشکیل ودارای منحنی کوچکی می باشد 4- ( آلفا- لیپوپروتئین ) یا HDL که دارای بیشترین حرکت به طرف قطب مثبت است و38% لیپوپروتئینها را تشکیل ودارای منحنی متوسطی می باشد.درشکل الکتروفورز لیپوپروتئین ها وپروتئین های سرم را مشاهده می کنید.

اسلاید 229: 04 مه 18230ساختمان کلی لیپوپروتئین ها :ذرات لیپوپروتئین از یک هسته مرکزی وبخش قشری تشکیل شده است. هسته مرکزی عمدتا از لیپیدهای غیر قطبی (CE&TAG) ولایه قشری از چربی های دوگانه دوست ( Amphipathic) (CF&PLs) ساخته شده که کروه های قطبی آنها به سمت خارج و محیط آبی قرار گرفته است و 10-5% قند نیز درساختمان آنها وجود دارد. (شکل 44)جزء پروتئینی لیپوپروتئینها را آپوپروتئین می نامند که دربخش قشری قرار دارد.

اسلاید 230: 04 مه 18231شکل 41-3: ساختمان یک ذره لیپوپروتئین درپلاسما.

اسلاید 231: 04 مه 18232طبقه بندی لیپوپروتئینها براساس آپوپروتئین:هرکدام از لیپوپروتئینها دارای یک یا چند نوع آپوپروتئین هستند که نوع لیپوپروتئین را مشخص می کند:آپو A، آپوپروتئین اصلی HDL و آپو B ،آپوپروتئین اصلی LDL, ،VLDL و Chy می باشد.ApoC (C-I,C-II&C-III) درانواع لیپوپروتئین یافت می شود.ApoE (E2,E3&E4)درVLDL و HDL وجود دارد که غنی از آرژینین(10%) می باشد.ApoD نیز در HDL یافت شده است.

اسلاید 232: 04 مه 18233نقش واهمیت آپوپروتئینها : - کوفاکتور برخی آنزیمها ( Apo C -II کوفاکتورLPL وApo A -I کوفاکتور) هستند:آنزیم لسیتین کلسترول آسیل ترانسفراز(LCAT= .- پروتئین ناقل هستند.- بعنوان لیگاند جهت اتصال لیپوپروتئینها به گیرنده های مربوطه دربافتها .( ApoB-100 وE /LDL و ApoA-I /HDL

اسلاید 233: 04 مه 18234عوارض حاصل از اختلال در متابولیسم لیپوپروتئینها :الف- اختلال درتولید ومصرف لیپوپروتئینها : که منجر به افزایش چربی هاي خون(Hyper Lipoproteinemia) یا کاهش چربی های خون (Hypo Lipoproteinemia) وبروز انواع بیماریهای مربوطه می گردد.

اسلاید 234: 04 مه 18235شکل 42-3: نمایش عوارض مربوط به چربی ها دربافتهای مختلف.

اسلاید 235: 04 مه 18236عوارض حاصل از اختلال در متابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...* امروزه 4-3% مرگ ومیر افراد بشری درجهان دراثر ضایعات قلبی – عروقی است.* دردیابت ملیتوس بعلت فقدان انسولین وکاهش مصرف گلوکز توسط سلولها ، مقدار بیشتری اسیدچرب از بافت چربی آزاد ومصرف می شود . درنتیجه مصرف شیلومیکرونها وVLDL کاهش ومیزان TAG خون افزایش می یابد.ب- ناهنجاریهای ارثی در مراحل سنتز آپوپروتئینها ، آنزیمهای کلیدی ویا درگیرنده های لیپوپروتئینها درسطح سلولی نیز ممکن است باعث عوارض فوق الذکر شود.

اسلاید 236: 04 مه 18237عوارض حاصل از اختلال در متابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...* تصلب شرائین (Atherosclerosis) زودرس که دراثربالابودن کلسترول خون و رسوب آن درجدارشریانها ، چاقی (Obesity) ناشی از افزایش وتراکم غیر عادی چربی در بافتها وکاهش عمل حرارت زائی توسط بافت چربی قهوه ای ، سکته قلبی (Myocardial Infarction =MI) که دراثر انباشته شدن چربیهای اکسیده غیر اشباع درجدار داخلی شریانها وفساد عروقی ( Atheromatosis) از مهمترین عوارض حاصل از اختلال در متابولیسم لیپوپروتئینهامی باشند.

اسلاید 237: 04 مه 18238عوارض حاصل از اختلال در متابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...LDL * وVLDL را که توزیع کننده کلسترول از کبد به سایر بافتهاست فاکتورخطر Risk factor)) یا آتروژن و HDL را که جمع کننده کلسترول از بافتها وانتقال آن به کبد است فاکتور ضد خطر یا آنتی آتروژن (Anti Risk factor Or Anti Atherogen) می گویند .

اسلاید 238: 04 مه 18239شکل43-3 : نمایش مراحل تشکیل یک آتروم.(د)( الف ) ( ب) (ج)

اسلاید 239: 04 مه 18240شکل 44-3: ارتباط عمر با میزان کلسترول پلاسما.

اسلاید 240: 04 مه 18241شکل 45-3: نمایش ساختمان شیمیائی تعدادی از داروهای ضد کلسترول.

اسلاید 241: 04 مه 18242-XXXIVآنزیمهای دخیل در متابولیسم لیپوپروتئین ها : 1- آنزیم لیپوپروتئین لیپاز (LPL) : این آنزیم دربافتهای خارج کبدی وسطح آندوتلیوم عروق باعث هیدرولیزTAG غذائی ، شیلومیکرونها وVLDL به گلیسرول ، واسیدهای چرب می شود وبرای فعال شدن نیازمند ApoCII است که از HDL تاءمین می شود.

اسلاید 242: 04 مه 18243آنزیمهای دخیل در متابولیسم لیپوپروتئین ها :ادامه ...2- آنزیم لسیتین کلسترول آسیل ترانسفراز(LCAT) : درکبد وجود دارد و باعث استریفیه شدن کلسترول آزاد خون می شود که با HDL حمل می شود.کلسترول استریفیه دراثر آبگریز شدن به مرکز HDL جذب وساختمان دیسک مانند آن را بحالت کروی درمی آورد(HDL3) .این آنزیم توسط آپوپروتئینهای AI,CI&D فعال وبوسیله ApoAII مهار می شود.لیپوپروتئینهای مختلف توسط سلولهای روده وکبد تولید وتوسط LPL وLCAT تجزیه می شوند.3-آنزیم آسیل کوآ کلسترول آسیل ترانسفراز (ACAT) : این آنزیم درغشاء شبکه اندوپلاسمی وجود دارد وباعث استریفیه شدن مجدد کلسترول آزاد شده از LDL در داخل سلولها وذخیره شدن آن می شود.

اسلاید 243: 04 مه 18244-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :I – شیلومیکرون :الف – بیوسنتز شیلومیکرون :پس از صرف غذا ، چربیهای آن توسط سلولهای مخاط روده جذب وبا آپوپروتئینهای ساخته شده در ریبوزومهای شبکه اندوپلاسمیک خشن(ApoA&ApoB-48) ترکیب وسپس وارد دستگاه گلژی شده ، گلیکوزیله ودرنهایت به شیلومیکرون تبدیل ووارد خون می شوند.شیلومیکرونها ناقل چربی غذائی بوده ودرشرایط گرسنگی هم تولید می شوند.نیمه عمر کوتاهی داشته(60-15 دقیقه) وفقط پس از صرف غذا در خون وجود دارند ودرحالت ناشتا وجود ندارند.

اسلاید 244: 04 مه 18245-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...شکل 46-3 : متابولیسم شیلومیکرونها.

اسلاید 245: 04 مه 18246-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ... ب- تجزیه شیلومیکرون :شیلومیکرونها بوسیله آنزیم لیپوپروتئین لیپاز(LPL) آندوتلیوم عروق تجزیه وTAG آن به اسیدهای چرب وگلیسرول وباقی مانده شیلومیکرون (Remnants) که حاوی آپوپروتئین ، فسفولیپید وکلسترول است در لیزوزومهای کبدی به اسید امینه تجزیه می شود (Clearing Factor).* هپارین با قطع اتصالات سولفات هپاران و لیپوپروتئین لیپاز باعث آزاد شدن LPL به خون می شود.* لیپاز دیگری از کبد آزاد می شود که قادر به هیدرولیز شیلومیکرونها نیست.

اسلاید 246: 04 مه 18247-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...II – VLDL :الف – بیوسنتز :VLDL عامل انتقال لیپیدهای روده ( 10%) و کبد(90) به سایر بافتهاست . مکانیسم تولید آن شباهت زیادی با تولید شیلومیکرون ها دارد. آپوپروتئین Apo-B-100 توسط ریبوزومهای سلولهای پارانشیم کبد ودرشبکه اندوپلاسمیک خشن سنتز ودرشبکه اندوپلاسمیک صاف با چربیهای ساخته شده در کبد ترکیب وسپس وارد دستگاه گلژِی شده وگلیکوزیله وبخون ریخته می شود. VLDL حاوی 90% TAG (اندوژن : 50%=TAG ، 19%=PLs و30%=کلسترول و10% Apo b-100 )می باشد.مقدار آن 12% کل چربیهای خون ونیمه عمر آن ؟ است وبرای هیدرولیز شدن توسط LPL ، آپوپروتئینهای ApoA وApo C را از HDL دریافت می کند.

اسلاید 247: 04 مه 18248-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...ب- تجزیه VLDL یاپره بتا: VLDL وChy برای فعال کردنLPL آپوپروتئینهای ApoA وII-Apo C را از HDL دریافت می کنند وتجزیه می شوند . وپس از تجزیه Apo C-II مجددا به HDL منتقل ولی ApoA با VLDL مانده وVLDL-Remnant یا IDL وChy -Remnant را تشکیل می دهند.IDL یا درجریان خون تجزیه وبه TAG وLDL تبدیل می شود ویا به کبد منتقل وتجزیه می شود.باقیمانده شیلومیکرون وLDL غنی از کلسترول است وبصورت آندوسیتوز وگیرنده اختصاصی ApoE جذب سلولهای کبدی شده ودرلیزوزومها هیدرولیزوبه F.F.A ، گلیسرول ، کلسترول و آپوپروتئینها تجزیه می شود .ApoB-100 در VLDL.LDL وIDL موجود است ودرطی تغییر شکل آنها محفوظ می ماند.

اسلاید 248: 04 مه 18249-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...شکل 47-3 : متابولیسم VLDL .

اسلاید 249: 04 مه 18250-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...III - LDL یا β - لیپوپروتئین : الف - بیوسنتز LDL:حدود 10% LDL در روده و90% درکبد سنتز ووارد خون می شود و مسئول انتقال کلسترول به بافتهای مختلف بدن است که از آن درغشائ سلولها ، سنتز هورمونهای استروئیدی ، ساخت ویتامین D وتولید اسیدهای صفراوی استفاده می شود.ب- تجزیه LDL:30% LDL توسط بافتهای غیر کبدی و70 توسط کبد برداشت می شود .LDL بوسیله گیرنده های اختصاصی ApoB-100 اخذ و مجموعه LDL – گیرنده توسط حفرات پوشیده از کلاترین بداخل سیتوزول ، آندوسیتوز می شود سپس از کلاترین جدا وآندوزوم ساخته می شود. سپس آندوزوم با لیزوزوم ادغام وگیرنده LDL از LDL جداو به سطح سلول باز می گردد.

اسلاید 250: 04 مه 18251-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...محتویات آندوزوم در مجاورت آنزیمهای هیدرولاز لیزوزومی تجزیه وبه 76% چربی(EC,FC=69% ، TAG =10 %و21% فسفولیپید) و ApoB-100(24%) و نهایتا به کلسترول ، گلیسرول ، اسیدهای چرب تجزیه و ApoB-100 هم به اسیدهای آمینه تجزیه می شود.FC یا در ساختمان غشاء سلولها مشارکت می کند.- یا توسط آنزیمACAT مجددا استری و درسلول ذخیره می شود.- یا باعث مهار سنتز گیرنده های اختصاصی LDL شده ومانع ورود LDL به سلول وانتقال کلسترول بافتها به خون وبافتهای محیطی وکبد وتراکم آن دراین بافتها ونهایتا بروز ضایعات عروقی می شود(Risk Factor) . وسایر محصولات هم سرنوشت نهائی خود را طی می کنند.

اسلاید 251: 04 مه 18252LDLLipoproteinlipaseCapillary wall(endothelial surface) TissuesThis animation shows how VLDL are metabolised once they enter the circulation from the liverVLDLB100HDLCIIECIIEB100Some LDL taken upby liver (LDL receptors)Some LDL taken up byother tissues (LDL receptors).LDL delivers cholesterol and TAG to the extra hepatic tissues. Having lost TAG to tissues LDL contains a large proportion of cholesterol/cholesterol estersشکل 48-3: نمایش آنیماشن جابجائی آپوپروتئینها وفعال شدن لیپوپروتئینها.

اسلاید 252: 04 مه 18253-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...IV – HDL :الف – بیوسنتز :HDLHDL هم درکبدوهم درروده سنتز ووارد خون می شود ولی HDL تازه ترشح شده از روده فقط حاوی ApoA بوده وفاقد ApoE و ApoC ریبوزومی می باشد ولذا درهنگام ورود به خون از HDL کبدی به آن منتقل می شود.53%ساختمان آن را پروتئین(Apo A,C&E) و47% آن راچربی ( 7%TAG= ،44%PLs = و49% (Chl تشکیل می دهد.- یکی از وظایف اصلیHDL داشتن وحمل ApoE و ApoC است که جهت متابولیسم VLDL و Chy و ApoC برای فعال نمودن LPL ضروریست

اسلاید 253: -XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...- برداشت کلسترول مازاد از سلولهای محیطی وانتقال آن به کبد.- HDL تازه ترشح شده از کبد(nascent) دیسکی شکل ودارای فسفولیپید دولایه است که به HDL معروف است ودارای فسفولیپید ( PLs) ، کلسترول آزاد(FC) و Apo:A,C&E می باشد.HDL2 دارای کلسترول استریفیه + کلسترول آزاد + فسفولیپید وApo C ,AI&E HDL3 دارای کلسترول استریفیه + فسفولیپیدوAI- Apo وکروی شکل است .AI- Apo به یک ناقل غشائی فعال بنام ABC-Protein درسطح سلولهای غنی از کلسترول ودرحال باز سازی متصل می شود.

اسلاید 254: 04 مه 18255-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...ب- تجزیه HDL :HDL بصورت آندوسیتوز وارد سلول غنی از کلسترول شده ومجددا غنی از کلسترول ازآن خارج می شود. بمحض افزایش کلسترول آزاد سطح HDL ، آنزیم LCAT به آن اثر وکلسترول را برداشت واستریفیه کرده ودر مرکز آبگریز HDLقرار داده و HDLدیسکی به HDL کروی (HDL3) تبدیل می گردد. اگر LCAT روی HDL3 اثر کند آنرا بهHDL2 مبدل می کند که بزرگتر وکم چگالتر است .

اسلاید 255: 04 مه 18256-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...شکل 49-3 : متابولیسم .HDL

اسلاید 256: 04 مه 18257-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...* دربیماری کمبود فامیلی HDL وبیماری تانژیر ، مقدار HDL بسیار کم بوده وهردوبیماری دراثر جهش روی ژن پروتئین ABC1 ایجاد می شوند. * کلسترول استر موجود دربخش داخلی HDL توسط آنزیم کلستریل استر ترانسفراز پروتئین(CETP) کبدی کامل وبهLDL و VLDL منتقل می شود. این آنزیم درجریان خون باعث افزایش غلظت LDL می گردد.* کبد محل تجزیه نهائی EC موجود در HDL می باشد.انتقال معکوس کلسترول (Reverse-Cholesterol-transport=RCT) : گیرنده هائی را در سطح سلولهای غدد فوق کلیه وجنسی یافته اند که (Scavenger Receptor B1)=SR-B1 نامیده می شوند . این گیرنده ها به HDL متصل ولی باعث آندوسیتوز آن نمی شوند بلکه باعث انتقال انتخابی EC از HDL2 به سلول می شوند وباین ترتیب کلسترول اضافی بافتها توسط HDL به سلولهای کبدی داده شده وبه صورت اسیدهای صفراوی از کبد دفع می گردد . باین پدیده انتقال معکوس کلسترول گویند.

اسلاید 257: 04 مه 18258-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...HDL2 پس از تخلیه EC به داخل سلولهای کبدی مجددا به HDL3 تبدیل می شود.HDL2 به روش دیگری نیز می تواند EC را به داخل سلولهای کبدی تخلیه نماید(آنزیم لیپاز کبدی(HL) باعث هیدرولیزPLs وTAG,و HDL2 شده وباعث رها شدن EC آن درکبد میگردد.) دراین حالت Apo-AI هم آزاد ووارد خون میشود وبا مقدار کمی از ,FC و PLs ترکیب وpre-β-HDL را می سازد که مهمترین شکل خروج FC از بافتها وتشکیل HDL دیسکی است. مازاد Apo-AI درکلیه ها تجزیه می شود.غلظت HDL2 با میزان بروز آترواسکلروزیس عروق قلبی متناسب است ونشان دهنده کارآئی آن درپاکسازی کلسترول مازاد از بافتهاست.

اسلاید 258: 04 مه 18259-XXXVمتابولیسم لیپوپروتئینها :ادامه ...غلظت HDL2 با فعالیت لیپاز کبدی نیز رابطه معکوس دارد وفعالیت HL دراثر هورمونهای آندروژن افزایش ودراثر هورمونهای زنانه کاهش می یابد.بهمین علت غلظت HDL2پلاسمای زنان بالغ بیشتر از مردان است.زنان یائسه وآنهائی که از قرصهای ضد بارداری استفاده می کنند HDL2 برابر مردها دارند.(HDL1)=HDLc درپلاسمای حیوانات دچار هیپرکلسترولمی ناشی از رژیم غذائی یافت می شود که غنی از کلسترول وفقط دارای apo -E می باشد HDL1 چون از طریق گیرنده apo-E وگیرنده LDL هم جذب کبد می شود ، گیرنده LDL را گیرنده Apo-E,B-100 نیز می نامند.

اسلاید 259: 04 مه 18260طبقه بندی لیپوپروتئین ها (Classification) : لیپوپروتئینها را به سه روش تقسیم بندی می کنند:1- براساس وزن مخصوص : لیپوپروتئینها از لیپیدها( سبک وآبگریز) وپروتئین ها ( آبدوست وسنگین) تشکیل شده اند . براین اساس هرچه درصد پروتئین آنها بیشتر باشد سنگینترند وبالعکس . برای جداسازی آنها از سرعت شناور شدن آنها در محلول کلرور سدیم ویا روش رسوبی(Precipitation) استفاده نموده اند وبه ششدسته تقسیم می شوند:

اسلاید 260: 04 مه 18261طبقه بندی لیپوپروتئین ها (Classification) :ادامه... الف – شیلومیکرون ها(Chylomicrons )که مقدار پروتئین آنها بسیار کم واز همه لیپوپروتئینها سبکترند.ب- لیپوپروتئینهای خیلی سبک(Very Low Density Lipoproteins=VLDL) که دارای10-3% پروتئینبوده وخیلی سبک هستند.ج- لیپوپروتئینهای سبک(Low Density Lipoproteins=LDL) که دارای30-11% پروتئین بوده وسبک هستند ودارای انواع مختلفی می باشند(IDL,LDL1,LDL2&LDL).د- - لیپوپروتئینهای سنگین(High Density Lipoproteins=HDL) که دارای 70-30% پروتئین بوده وسنگین ودارای انواع مختلفی هستند(HDL1,HDL2,HDL3) .

اسلاید 261: 04 مه 18262طبقه بندی لیپوپروتئین ها (Classification) :ادامه ... ه- لیپوپروتئینهای خیلی سنگین (Very High Density Lipoproteins=VHDL) که بیش از 70%پروتئین داشته وچون وزن مخصوص آن برابر پروتئین هااست لذا جداسازی آن مشکل ونقش وعمل آن نیز مشخص نشده است.و – لیپوپروتئین آ(LP (a)) وزن مخصوص آن 1/055-1/0850 بوده به راحتی قابل جداسازی نیست وعلامتبیماری خاصی نیست.

اسلاید 262: 04 مه 18263طبقه بندی لیپوپروتئین ها (Classification) :ادامه ...2- براساس حرکت درمیدان الکتریکی:براین اساس چهار نوع هستند:I – شیلومیکرونها که بعلت داشتن چربی زیاد ، آبگریز ودرمیدان الکتریکی فاقد حرکت(خنثی) ودرناحیه گاما گلوبولینها می مانند.II – بتا لیپوپروتئینها (β-LP) :که درناحیه بتا گلوبولینها قرار می گیرند(LDL).III – پره - بتا لیپوپروتئینها : (Pre-β-LP) که درنزذیکی بتا گلوبولینها وروی α2 گلوبولینها قرار می گیرند(VLDL) .IV – آلفا لیپوپروتئینها (α-LP) : حرکت بیشتری به طرف قطب مثبت داشته ودرمحل α1 گلوبولینها قرار می گیرند(HDL)وحدود 38% لیپوپروتئین تام را تشکیل می دهند.

اسلاید 263: 04 مه 18264طبقه بندی لیپوپروتئین ها (Classification) :ادامه ...3- براساس نوع آپوپروتئین: آپوپروتئینها از A تا H شناسائی ونام گذاری شده اند که هر کدام نیز دارای انواع مختلفی هستند. در جدول6 مقدار پلاسمائی برخی از آنها ذکر شده است.

اسلاید 264: 04 مه 18265جدول 6-3 : انواع آپوپروتئینهای شناخته شده وبرخی ازویژگیهای آنها .

اسلاید 265: 04 مه 18266جدول 6-3 : انواع آپوپروتئینهای شناخته شده وبرخی ازویژگیهای آنها –ادامه...

اسلاید 266: 04 مه 18267-XXXVIبیماری کبد چرب (Fatty Liver Disease): اگربه هر علت تری گلیسریدها در کبد انباشته شوند باعث بیماری کبد چرب می شوند که اگر این حالت تراکم طولانی مدت باشد بتدریج باعت تغییرات فیبروزی درسلولهای کبد(Cirrhosis) وبروز اختلال در عملکرد(Fibrosis, Cirrhosis, Steatosis & Steatohepatitis) آن خواهد گردید.

اسلاید 267: 04 مه 18268 علل پیدایش کبد چرب وانواع آن: I - افزایش غلظت اسیدهای چرب آزاد پلاسما بدنبال افزایش لیپولیز بافت چربی یا هیدرولیز TAG,Chy,VLDL توسط LPL دربافتهای خارج کبدی . دراین حالت سرعت تولید لیپوپروتئینهای پلاسما جوابگوی افزایش اسیدهای چرب آزاد نبوده درنتیجه کبد مقدار بیشتری از آن را جذب ، استریفیه ودرخود متراکم می نماید. از طرفی دراثر گرسنگیهای طولانی یا رژیمهای غذائی پر چرب غلظت TAG کبد نیز افزایش می یابد ولی بعلت کمبود انسولین یا کاهش سنتر پروتئینها ، تولیدVLDL توسط کبد مختل می شود. ( دیابت قندی کنترل نشده ، حاملگی دوقلو در گوسفند و کتوز درگاوان).

اسلاید 268: 04 مه 18269 II –وجود نقص درواکنشهای بیوسنتز لیپوپروتئینهای پلاسما که ممکن است به صور زیر باشد:1- وجود موانعی در مرحله سنتز آنها( مانند وجودآنتی بیوتیک (Puromycin .2- وجود موانعی در مرحله ترکیب آنها با قسمت لیپیدی ( ؟) .3- وجود نقص در واکنشهای سنتز فسفولیپیدهای مورد نیاز ( کمبود کولین) .4- وجود موانعی در ترکیب VLDL وسایر لیپوپروتئینها با ریشه های گلوسیدی ( مانند اسید Orotic دردستگاه گلژی) علل پیدایش کبد چرب وانواع آن: ادامه ...

اسلاید 269: علل پیدایش کبد چرب وانواع آن: ادامه ...5- وجود موادی مسموم کننده (مانند Ethionine 1 ، تتراکلرور کربن ، کلروفرم ، P ، Pb ، As ) در محیط .6 - معیوب بودن سیستم ترشح کننده لیپوپروتئینها در سلول ( مانند اسید اوروتیک) .7- کمبود پروتئین ها ، اسیدهای چرب ضروری ، برخی ویتامینها ( (B6 &B6 وکولین .1 C6H13NO2S= CH3-CH2-S—CH2-CH(NH2)COOH=

اسلاید 270: 04 مه 18271علل پیدایش کبد چرب وانواع آن: ادامه ... III – الکلیسم وکبد چرب .اعتیاد به الکل باعث اختلال درچرخه کربس ، افزایش سنتز TAG وتراکم چربی ها درکبد وافزایش چربیها درخون ودرنهایت منجر به سیروز کبدی می شود.مکانیسم دقیق آن هنوز روشن نشده است.اکسیداسیون اتانل در سیتوزول سلولهای کبدی توسط آنزیم الکل دهیدروژیناز باعث تولید زیاد NADH می شود که با NADH حاصل از سایر سوبستراها برای اکسیده شدن در زنجیره تنفسی رقابت واز اکسیداسیدن آنها جلوگیری می کند.

اسلاید 271: 04 مه 18272علل پیدایش کبد چرب وانواع آن: ادامه ...NADH تولید مقدار زیاد NADH باعث افزایش نسبت ------- وبهم خوردن تعادل Oxaloacetate ← Malate NAD+در جهت تولید بیشتر Malate می شود که باعث کاهش فعالیت چرخه کربس وکاهش اکسیداسیون اسیدهای چرب وافزایش تولید TAG وانباشته شدن آن در کبد می گردد. مصرف الکل باعث افزایش لیپوژنز وسنتز کلسترول از منشاء استیل CoA نیز می شود ..

اسلاید 272: علل پیدایش کبد چرب وانواع آن: ادامه ...افزایش نسبت NADH به NAD+ منجر به افزایش نسبت لاکتات به پیرووات وافزایش اسید لاکتیک سرم می گردد که باعث کاهش توانائی کلیه ها در دفع اسید اوریک می شود( نقرس =( gout .* علاوه بر مسیر الکل دهیدروژیناز ، در افراد الکلی مزمن مقداری از الکل از راه سیتوکرم P-450 میکروزومی با مصرف O2 و NADPH2 نیز اکسیده می شود. شاید علت افزایش توانائی متابولیسم الکل وقدرت تحمل آنها بوده باشد. CH3-CH2OH + O2 +NADPH2 → CH3-CHO +2H2O + NADP از اکسیداسیون الکل علاوه بر NADH مقداری استالدئید هم تولید می شود که بکمک آلدئید دهیدروژیناز در میتوکندری اکسیده وبه استات تبدیل می گردد

اسلاید 273: 04 مه 18274علل پیدایش کبد چرب وانواع آن: ادامه ...نکات : * اسید اوروتیک یکی از متابولیتهای مسیر بیوسنتز پیریمیدینهاست که با گلیکوزیله شدن لیپوپروتئینها تداخل وباعث مهار آن شده واز جایگیری TAG درداخل ذرات چربی ممانعت می کند.* اتیونین با جایگزین شدن بجای S – آدنوزیل متیونین باعث مهار برداشت آدنین برای تولید ATP می گردد( α – آمینو، γ مرکاپتو بوتریک اسید).* افزودن ویتامین E و Se به غذا با هدف مبارزه با پراکسیداسیون چربی ها یک اثر حفاظتی از عوارض کبد چرب می باشد.

اسلاید 274: کبد چرب(Fatty Liver)شكل 50-3: نمايش يك كبد چرب وسالم.

اسلاید 275: 04 مه 18276-XXXVIIبافت چربی و TAG : بافت چربی (Adipose Tissue) محل اصلی ذخیره TAG است ولی این ذخیره حالت دینامیک دارد( لیپولیز واستریفیه شدن مجددLipogenesis =) آنزیمها وسوبستراهای هردو مسیر کاملا متفاوت می باشد. عوامل تغذیه ای ، متابولیسمی ویا هورمونی در تنظیم فعالیت بافت چربی دخالت دارند وبرآیند عمل لیپولیز واستریفیه شدن در نهایت غلظت اسیدهای چرب آزاد پلاسما را تعیین می کند. غلظت FFA خون از مهمترین عوامل موءثر در متابولیسم سایر بافتها خصوصا کبد وعضلات است ولذا اثر عوامل تنظیم کننده سرعت ذخیره و آزاد شدن FFA ها در بافت چربی بطور غیر مستقیم در سایر بافها نیز مشاهده می شود.

اسلاید 276: 04 مه 18277سیستم تنظیم واکنشهای لیپولیز واستریفیه شدن اسیدهای چرب آزاد:ادامه ...دراین سیستم وجود گلیسرول 3- فسفات وفعالیت لیپاز برای تنظیم ضروریست . در بافت چربی آنزیم گلیسرول کیناز وجود ندارد ولذا آسیل کوآ با گلیسرول 3-فسفات حاصل از واکنشهای گلیکولیز ترکیب می شود.TAG هم تحت تاءثیر لیپاز ، هیدرولیز وبه FFA و گلیسرول تبدیل می شود . این لیپاز توسط هورمون هاي: ACTH,TSH,Glucagon,Epinephrin&ADH فعا ل وتوسط انسولین ، پروستاگلاندین E1 ، اسید نیکوتینیک مهار می شود.گلیسرول دربافت چربی قابل مصرف نیست ولذا وارد خون شده ودر کبد وکلیه ها مصرف می شود.FFA نیز در بافت چربی به کمک آنزیم آسیل کوآ سنتاز با کوآنزیم آ ترکیب وبه آسیل کوآ تبدیل وبا گلیسرول 3- فسفات ترکیب وبه TAG تبدیل می گردد.

اسلاید 277: 04 مه 18278سیستم تنظیم واکنشهای لیپولیز واستریفیه شدن اسیدهای چرب آزاد:ادامه ...نتیجه می شود که همواره در بافت چربی ، چرخه دائمی واکنشهای لیپولیز واستری شدن مجدد ادامه دارد. درمواقعی که سرعت استری شدن مجدد جوابگوی لیپولیز نباشد ، FFA های اضافی دربافت چربی متراکم وسپس به پلاسما منتشر وبا آلبومین ترکیب ومهمترین منبع انرژی بسیاری از بافتها را تشکیل می دهند.در بافت چربی 2 منبع ذخیره برای FFA ها وجود دارد :Pool-I : که از لیپولیز TAG در بافت چربی حاصل می شود.Pool-II که از اثر LPL روی تری آسیل گلیسرول ، شیلومیکرنها وVLDL فراهم وجذب بافت چربی می گردد. این منبع محدودتر بوده واسیدهای چرب آزاد آن پس از تغییر وتبادلات سریع واستری ولیپولیز شدن مجدد در بافت چربی به منبع I راه می یابند.

اسلاید 278: 04 مه 18279افزایش متابولیسم گلوکز باعث کاهش تولید اسیدهای چرب آزاد می شود : زمانی که مصرف گلوکز در بافت چربی زیاد شود ، آزاد شدن اسیدهای چرب آزاد کاهش ولی خروج گلیسرول از آن ادامه می یابدبنابراین گلوکز باعث کاهش لیپولیز نمی شود بلکه باعث افزایش تولید 3PG وسرعت بیشتر استری شدن اسیدهای چرب توسط آسیل کوآ می گردد. نتیجه می گیریم که اگر مصرف گلوکز زیاد شود مقدار بیشتری CO2 تولید واسیدچرب بیشتری ساخته می شود واگر مصرف گلوکز کم شود قسمت اعظم آن صرف تولید 3GP برای استری شدن با استیل کوآ شده وخروج FFA ازاین بافت کاهش می یابد.

اسلاید 279: 04 مه 18280نقش هورمونها در متابولیسم چربی : هورمونهای متعددی در استری شدن ولیپولیز چربیها در بافت چربی موءثرند :1- استری شدن (Lipogenesis): بافت چربی جایگاه اصلی اثر انسولین در بدن است واین هورمون باعث مهار آزاد شدن اسیدهای چرب از بافت چربی وکاهش غلظت آنها در پلاسما می شود.از طرفی ، انسولین با مهار فعالیت آنزیم لیپاز حساس به هورمونها وباعث کاهش رهائی اسیدهای چرب وگلیسرول از بافت چربی می شود.انسولین سنتز آسیل گلیسرول ، واکنشهای لیپوژنز واکسیداسیون گلوکز در راه پنتوز فسفات را در حضور گلوکز تقویت می کند..

اسلاید 280: 04 مه 18281نقش هورمونها در متابولیسم چربی :ادامه...2- لیپولیز : هورمونهای ACTH,TSH, Glucagon, GH, E,ADH,MSH مستقیما وهورمونهای T3,T4 بطور غیر مستقیم با فعال نمودن سیستم آدنیلات سیکلاز ومصرف ATP تولید cAMP را افزایش وبا فسفریله نمودن لیپاز (b) به لیپازفعال (a) باعث افزایش لیپولیز وتولید بیشتر FFA می شوندوبالعکس.آنزیم فسفودی استراز باعث تبدیل cAMP به 5-AMP می شود . مشتقات متیل گزانتین ( کافئین وتئوفیلین) باعثمهار این آنزیم می شوند.مصرف زیاد قهوه با این مکانیسم باعث افزایش FFA پلاسما می شود.

اسلاید 281: 04 مه 18282واکنش های لیپوژنز در بافت چربی : در انسان بافت چربی در واکنشهای لیپوژنز نقش مهمی ندارد.چون مصرف زیاد گلوکز یا پیرووات باعث تولید اسیدهای چرب طویل بیشتری نمی شود. آنزیم ATP – سیترات لیاز نیز در بافت چربی انسان وجود ندارد. آنزیمهای G6PD و MDH هم همزمان فعال نمی شوند. بنابراین انسان در تبدیل قندها به چربی ها محدودیت داشته ودچار سندرم افزایش کربوهیدراتها در بدن می شود. با توجه به بروز اختلالات شدید متابولیسمی در دیابت ، خصوصا متعاقب آزاد شدن FFA ها از ذخایر بدن وبا درنظرگرفتن اینکه تجویز انسولین اکثر این اختلالات را برطرف می کند نتیجه می شود که انسولین نقش اصلی را در تنظیم متابولیسم بافت چربی به عهده دارد.

اسلاید 282: 04 مه 18283بافت چربی قهوه ای وحرارت زائی : : بافت چربی قهوه ای دارای عروق خونی ، میتوکندری و سیتوکرومهای فراوان است ولی فعالیت ATP –سنتتازی آنکم است ودر مجموع واکنشهای اکسیداسیون گلوکز واسیدهای چرب در آن زیاد است.این بافت در ناحیه قفسه سینه ( Thoracic) بیشتر وجود دارد وبه نظر می رسد در افراد چاق کاهش یا از بین می رود بافت چربی قهوه ای در افراد سالم وطبیعی ، گونه های حیوانی زمستان خواب(Hibernates) ، دراسترس وسرما وحیوانات مناطق سرد ونوزاد حیوانات (82% تولید گرما)بمنظور تولید حرارت از اکسیداسیون قندها وچربی ها بجای ATP وگرم شدن این جانداران بسیار فعال است .

اسلاید 283: شكل 51-3: بافت چربی قهوه ای ومحل استقرار آن در بدن.

اسلاید 284: شكل52-3 : بافت چربی قهوه ای ومحل استقرار آن در بدن مردها وزنان.

اسلاید 285: 04 مه 18286بافت چربی قهوه ای وحرارت زائی :ادامه...این بافت چون نور مرئی را جذب میکند به بافت چربی قهوه ای معروف است. احتمالا در بافت چربی قهوه ای سراشیب پروتونی طبیعی وجود دارد.که دردوسوی غشاء داخلی میتوکندری ها توسط پروتئین خاصی بنام ترموژنین(Thermogenin ) بهم ریخته می شود. زیرا این پروتئین بعنوان یک مسیر هادی پروتون عمل کرده وهنگامی که پروتونها به دیواره داخلی غشائ میتوکندری برمی گردد بجای ستنز ATP ، مقداری حرارت آزاد می کنندکه جهت بافتهای حیاتی بدن ( قفسه سینه ، طناب نخاعی بالائی وزنجیره احشائی سمپاتیک ) ضروریست .نوکلئوتیدهای پورینی با سد کردن مسیر ترموژنین از فعالیت بافت چربی قهوه ای می کاهد.اپینفرین با تولید بیشتر FFA واسیل کوآنزیم A اثر نوکلئوتیدهای پورینی را خنثی وبافت چربی قهوه ای را فعال می کند.

اسلاید 286: 04 مه 18287 :(منابع)References 1-Murray. R.K, Granner.D.K, MMayes.P.A and Rodwell V.W., Harpers Biochemistry. 26th edition Mc Graw Hill 2004. 2 –Henry. J.B., Clinical Diagnosis &management. By laboratory Textbook 20th edition Sanders 2001. 3- Nelson.D.Land Cox M.C., Lehninger Principles of Biochemistry, 4th edition. Worth 2000.4-Devlin.T.M., Textbook of Biochemistry for medical students, 4th edition. Wiley Liss 1997. 5- بیوشیمی پزشکی ، جلد دوم ، تاءلیف اساتید گروه بیوشیمی دانشکده پزشکی تهران انتشارات آئیژ.1386. :

اسلاید 287: 04 مه 18288The End

اسلاید 288: 04 مه 18289Thank you for kind Attentions

اسلاید 289: 04 مه 18290Thanks for your kind Attentio