کاربرد رایانه در مدل سازی پروتئین ها

کاربرد رایانه در مدل سازی پروتئین ها

اسلاید 1: موضوعات سمينار :Side chain dihedral roramer librariesPolarizable force fieldsPlop softwareLoop prediction Pka prediction by simulationSMD simulation REMD simulation ΔG binding prediction by simulation Salvation model in simulation Inverse-docking Replica exchange simulationQuantum molecular dynamics simulation Quantum Monte Carlo Biodetergent simulationSimulation in nano tecnonogy Nanobuiorobate simulationDNA computing Analysis with molecular dynamics simulation Normal Mode معرفي و طرز کار با برنامه اي شبيه سازي مونت کارلو انجام دهد و ....

اسلاید 2: کاربرد رايانه در مدلسازي پروتئين ها 2به نام خدا

اسلاید 3: فهرست مطالبمقدمهميدان نيروحداقل سازي (MM) يا بهينه سازي هندسي شبيه سازي ديناميک مولکولي(MD) کاربردها و چالش هاي شبيه سازي ديناميک مولکولي آشنايي با برنامه گرومکس شبيه سازي مونت کارلو(MC)هومولوژي مدلينگآشنايي با روش هاي مدل سازي داکينگ(Docking)3

اسلاید 4: MedicinalChemistryProteins fromNatural OrganismsLigands from Natural Sources or SynthesisPreparative BiochemistryAssay, CharacterizationCrystallizationX-RaySequence Database3D StructureGeneCloningGene synthesisSite-DirectedMutagenesisExpressionComputer GraphicsKnowledge – BasedModelling and DesignCD, NMRSimulation byEM, MD, ...Molecular BiologyBiophysics BiocomputingOrganic chemistryProtein-LigandComplexجايگاه مدل سازی و بيوفيزيک در زيست شناسی4مقدمه

اسلاید 5: 5مدل : يک زير مجموعه يا زير سيستم از سيستم اصلي که ساده تر از سيستمي است که از آن الگو مي گيردو باعث درک بهتر از آن و پيشگويي خواص ورفتار آن سامانه مي شود.مدل سازي مولکولي: تقليد رفتار يک مولکول در غالب رياضي و فيزيکمدل شبيه سازی (هم رفتاري يا هم کرداري):در مطالعه پديده ها شرايطي (آزمايشگاهي يا رايانه اي) ايجاد مي کنيم که متناظر با شرايط طبيعي است، باشدمثلا مطالعه زندگي پنگوئن ها در شهرکرد، برخلاف مدل سازي ، شبيه سازي مي تواند پيچيده تر از سيستم مورد مطالعه باشد.متناظر يعني نظير به نظير شبيه سازي يا مدل سازيمشاهده پذير ( ورودي ها) مشاهده پذير هاي ديگر( خروجي )

اسلاید 6: 6متناظر : دما ، فشار، تعداد متغير ها ، ... اطلاعات حاصل از شبيه سازي هم از لحاظ تحقيقاتي و هم از لحاظ صنعتي سودمند اند زيرا انجام آزمايش هاي تجربي در آن شرايط شبيه سازي شده يا غير ممکن است يا هزينه بر است.تعداد بسيار زيادي از پديده ها را از مقياس اتمي تا مقياس کهکشان مي توان با شبيه سازي مطالعه کرد.براي شبيه سازي مولکولي سيستم مورد مطالعه ابتدا براي آن مدلي پيشنهاد مي کنيم و مشاهده پذير هاي آن انتخاب مي شود سپس شبيه سازي انجام مي شود تا پيکر بندی های مختلف از يک سيستم يا مولکول را توليد مي کنيم و ويژگي هاي ميکروسکوپي يک سامانه ( مثل جرم اتم ها ، برهم کنش هاي اتم ها ، ساختار هندسي مولکول و ... ) را به خواص ماکروسکوپي سامانه ( مثل دما ، فشار ، حجم وانرژي دروني ...) ارتباط مي دهيم. مراحل کلي يک شبيه سازي :1- تعيين يا ساختن مدل 2- محاسبه مسير هاي مولکولي يا پيکر بندي هاي مختلف از مولکول 3- تجزيه و تحليل مسير ها و محاسبه خواص ترموديناميکيانواع شبيه سازي ها از نظر قطعيت :تعييني تصادفي يا کاتوره ايديناميک مولکولي ديناميک لانژويني ديناميک براواني مونت کارلوي نيروي جهت يافته مونت کارلوي متروپوليس

اسلاید 7: Structural biologyComputational chemistryMedicinalchemistry Biochemistryچند تا از اهداف مهم مدلسازي پروتئين ها پرکردن شکاف بين بانک اطلاعاتي ترادف و بانک اطلاعاتي ساختار سه بعدي پروتئين ها پيدا کردن ساختار سه بعدي پروتئين هايي که براي کريستالوگرافي اشعه ايکس يا رزنانس مغناطيسي هسته خيلي بزرگ هستند- پيشگويي ساختار سه بعدي پروتئين ها با همان دقت روشهاي تجربي بدست آوردن نقطه ذوب يک پروتئين و بررسي پايداري در اثر تغييرات داخلي يا خارجي و ....درک علت رخ دادن پديده هاي زيستي و بيوشيميايي و پيشگوييخواص و عملکرد آن در اثر هر تغيير دلخواه - طراحي داروهاي جديد با کارايي و سرعت بيشترو هزينه کمتر7مزاياي روشهاي محاسباتي و مدلسازي:- نظر منفي روشهاي محاسباتي قاطع است.نظر مثبت روشهاي محاسباتي به معني شايد است!- اين روشها سريع ترين و کم هزينه ترين روشها نسبت به ساير روشها مي باشند.

اسلاید 8: CompanyProjectAir LiquideDesign zeolites for O2/N2 separationAir Prod & ChemAdhesives, adsorptionAlbemarleFlame retardancyAmocoCatalysis-homo/heterogeneous, thermochemistryDuPontThermo, kinetics, catalysisExxon R&ENOx kinetics, elementary and networked reactions, safetyProcter & GambleDesigned detergent enzymeHerculesPolysaccharide rheologyچند مثال از کاربرد هاي صنعتي شبيه سازي 8

اسلاید 9: کاربرد روشهاي محاسباتي در دارو سازيدامنه امكان كاربرد محاسبات هزينه متوسط دستيابي به خواص يك تركيب نامزدهزينه متوسط دستيابي به خواص يك تركيب نامزددرصد هزينه كرد بخش تحقيق و توسعه صنايع داروييدرصد هزينه كرد بخش تحقيق و توسعه صنايع داروييدورهدرصدمحاسباتآزمايشاتمحاسباتيآزمايشگاهيسال0ناممكن000,10010019500ناممكن000,10010019601000,000,2000,1529819702000,300000,2049619804000,100000,3089219908000,50000,401288199515000,20000,502080200025000,10000,703070200530000,5000,1004050201040000,2000,1405050201560000,1؟802020209

اسلاید 10: Drug design for Diabetes Type IIWilliam Lipscombfalcipain inhibitors Ring et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3583-3587 (1993)FluA HA fusion inhibitors Bodian et al., Biochemistry, 32, 2967-3978 (1993)HIV Tat-TAR interaction inhibitors Filikov et al. J. Comput-Aided Mol. Des. 12, 229-240 (1998)CD4-MHC II inhibitors Gao et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 73-78 (1997) HIV gp41 inhibitors Debnath et al.; J. Med. Chem, 42, 3203-3209 (1999)aquaporin-1 mechanismB. de Groot & H. Grubmüller,Science 294: 2353-2357 (2001)photo-isomerizationG. Groenhof et al. ,J. Am. Chem. Soc. 126:4228-4233 ,(2004)reaction pathwaysDiels-Alder cyclo-addition mechanismExamples and Success Stories10

اسلاید 11: 11computer-aided design and drafting

اسلاید 12: Biocomputing: Intersection of Biology and Computation Bioinformatics : This includes management of biological databases, data mining and data modeling, as well as IT-tools for data visualization Computational Biology : This includes efforts to solve biological problems with computational tools (such as modeling, algorithms, heuristics) DNA computing and nano-engineering : This includes models and experiments to use DNA (and other) molecules to perform computations Computations in living organisms : this is concerned with constructing computational components in living cells, as well as with studying computational processes taking place daily in living organisms. Computational chemistry:

اسلاید 13: 13شيمي محاسباتي : استفاده از روشهاي رياضي، آماري، محاسبات عددي و رايانه‌اي در حل معادلات تعادلي و معادلات حركتي مربوط به پديده‌هاي فيزيكي و شيمياييابزار شيمی محاسباتی را مي توان به چهار دسته کلی تقسيم کرد که عبارتند از : 1- روشهای مکانيک مولکولی (MM) : فقط هسته اتم ها را در نظر مي گيريم و هدفمان پيدا کردن صورتبندي است که کمترين انرژي پتانسيل را دارد مثلا به کمک برنامه Hyperchem 2- روش مونت کارلو(MC): انتخاب محتملترين توزيع ها از بين توزيع کاتوره اي ذرات در فضا 3-روشهای ديناميک مولکولی (MD): فقط هسته اتم ها را در نظر مي گيريم و هدف بررسی تغييرات هندسه سيستم در طول زمان و بر اساس مکانيک کلاسيک وحل عددی قانون دوم نيوتن می باشد. 4- روشهای ساختار الکترونی: هر دوي الکترون ها و هسته اتم ها در نظر مي گيريم به بررسی توزيع الکترونها را در يک مولکول می پردازد و متکی بر حل معادله شرودينگر است و سه بخش آن عبارتند از : روشهای از آغاز (ab inititio)، روشهای نيمه تجربی((Semiemperical و نظريه تابعيتي چگالی Density function theory)) مثلا به کمک برنامه گوسين يا برنامه Games يا برنامه Orca يا ... 5- روشهای هيبريدی مکانيک مولکولی-کوانتوم مکانيک(Molecular Mechanic- Quntum Mechanic )

اسلاید 14: مدل براي مولکول: از گلوله ( اتم) و فنر( پيوند) تشکيل شده استبا کشيدن و جمع شدن پيوند ها انرژي پتانسيل مولکول تغيير مي کندپيوند هاي مولکول هميشه در حال ارتعاش هستند بنابراين مولکول هميشه داراي انرژي پتانسيل و جنبشي مي باشد( انرژي نقطه صفر ZPE= انرژي جنبشي مولکول در اثر ارتعاش پيوند ها در صفر کلوين )- مولکولها در حالت طبيعي طول پيوندها و يا فاصله اتم ها را از هم طوري تعيين مي کنند که مولکول در کمترين انرژي پتانسيل قرار بگيرد ، البته مولکول هاي واقعي بعلت ارتعاش دائمي پيوند ها در کمترين انرژي پتانسيل قرار نمي گيرند بلکه در نزديکي آن قرار مي گيرند و شماري از تراز هاي انرژي را اشغال مي کنند.با تغيير همزمان همه پيوند ها در يک مولکول يک سطح چند بعدي بدست مي آيد که به آن سطح انرژي پتانسيل مي گويندPES

اسلاید 15: ميدان نيرو(Force field): عبارت رياضي براي انواع بر هم کنش هاي موجود در يک سامانه که ميدان نيروسنگ بناي شبيه سازی رايانه اي است..تابع پتانسيل را به چند قسمت مي توان تقسيم کرد: پتانسيل هاي پيوندي پتانسيل هاي غير پيونديپتانسيل هاي ترکيبي پتانسيل هاي ويژه

اسلاید 16: پتانسيل کشش پيوند: تابعي از طول پيوند و ثابت پيوند مي باشد- پتانسيل هامونيک يا هماهنگ يا هوک- پتانسيل مورس: r016

اسلاید 17: پتانسيل خمش زوايا: بستگي به زاويه بين دو اتم دارد و بر اساس قانون هوک است 17

اسلاید 18: پتانسيل چرخش يا زاويه ديهدرال متعارفانرژي پتانسيل چرخشي مربوط به چرخش پيوند B-C در چهار تايي A-B-C-D مي باشد n=3 ethanen=2 ethylenen=1 butaneزوايه چرخشي يا ديهدرال : زاويه بين صفحه ABC و صفحه BCD يا زاويه حاصل از چرخش پيوند کووالانسی BC که تعيين کننده ساختار پروتئين ها (صورتبندی يا کونفورماسيون )18HHHHHHNewmanprojectionΦ0= Φ60= Φ زاويه چرخشي و n چندگانگي (multiplicity) است

اسلاید 19: Improper torsions and out of plane bending motionsپتانسيل چرخش نامتعارف19از ترکيب دو نوع پتانسيل پيوندي بوجود مي آيد ، مثل کشش – کشش، کشش-خمش، کشش- پيچش و .. در بعضي از ميدانهاي نيرو از جمله هاي ترکيبي نيز استفاده مي کنند پتانسيل هاي ترکيبي

اسلاید 20: انرژی پتانسيلفاصله دو اتم پيوند واندر والسی : دوقطبي شدن لحظه ای اتم های غير قطبی : رابطه لنارد جونز : دوری و دوستی ضعيف و غير اختصاصی : انرژی : 1 کيلوکالری بر مول : راحت می شکند بين همه انواع اتم ها و مولکولها : قطبی و غير قطبی وجود دارد طبيعت هميشه ته چاه انرژي پتانسيل استکاسه پتانسيلجاذبه دافعهعمق چاه پتانسيل فاصله بهينه دو اتم پتانسيل هاي غير پيوندي:اين پتانسيل ها يا دو ذرهاي و يا چند ذره اي باشددر ميدانهاي نيروي فعلي فقط ميان کنش هاي دو ذره اي در نظر گرفته مي شود و بر اساس ليست همسايگي محاسبه مي شود انواع: پتانسيل کولني و پتانسيل واندروالسي ( يا لندني يا پراکندگي (dispersion))20

اسلاید 21: مثال : انرژي واندر والسي بين دو اتم کربن و نيتروژن وقتي در فاصله الف- 5 انگستروم هستند و ب- در فاصله 2 انگستروم هستند را حساب کنيد. reqε0N3.50.16C3.40.12پتانسيل باکينگهام : واقعي تر و انعطاف پذير از رابطه لئونارد جونز است ولي محاسبات را سنگين تر مي کندکه ε عمق چاه پتانسيل و rm فاصله تعادلي و α يک عدد ثابت استانواع ديگر مدل براي پتانسيل واندروالسي عبارتند از پتانسيل ترسوف، پتانسيل مدل کره سخت ف و پتانسيل ساتن- چن21کريستال فواصل بين اتم ها گرمای تصعيد2r0 ε0

اسلاید 22: تعريف Pka : pH ای که در آن نيمي از از جايگاههای گروه قابل تيتر پروتونه هستند ونيم ديگر بدون پروتون HA H+ + A- اگر pH محيط= pKa باشد : بار اسيد ضعيف صفر مي شود [A-] = [HA] اگر pH محيط > pKa باشد : بار اسيد منفي مي شود [A-] > [HA] اگر pH محيط < pKa باشد : بار اسيد مثبت مي شود [A-] < [HA]pKa محلي : pka يک اسيد امينه در يک محيط خاص.نکته : در اثرهيدروفوب شدن محيط اطراف يک اسيد آمينه ممکن است Pka محلي آن عوض شود. دوسرور در اينترنت که pka محلي اسيد آمينه هاي يک پروتئين دلخواه را محاسبه مي کنند عبارتند از propka , H++pKa آسپارتيک ، گلوتاميک: حدود 4pKa ليزين ، آرژنين : حدود 11 Pka هيستيدين : 6.5 : علت استفاده از هيستيدين در اکتيوسايت pKa= -log Ka ka = [H+] [A-][HA]ثابت تفکيکنحوه بدست آوردن Pka : وسط منحني تيتراسيون22

اسلاید 23: روش محاسبه بار (q) يک اسيد آمينه يا يک پروتئين بار پروتئين = جمع جبری بار رزيدو های در پروتئين pH ايزو الکتريک يک پروتئين (PI) : pH ای که بار پروتئين در آن صفر می شود و رسوب می کند و در ميدان الکنريکی متوقف می شودpH بهينه يک پروتئين = pH ای که در آن رزيدو های اکتيو سايت و رزيدو های سطح پروتئين بار مناسبی دارندو آنزيم حداکثر فعاليت خود را دارا می باشد مزاج غذا ها ، طبع انسان ، الکالوز ، اسيدروز بار يک اسيد آمينه = محيط Pka-pH pH ايزوالکتريک يک اسيد آمينه = PI-pH بار پروتئين = محيطمحاسبه ثابت دی الکتريک موثر محيط:محاسبه جهش در يکی از رزيدو های کليدی اکتيو سايت : تغيير pH بهينه عملکرد پروتئين : محاسبه پتانسيل الکتريکي القاء شده توسط جهش : محاسبه ثابت دی الکتريک موثر محيط 23

اسلاید 24: ميانکنش های الکتروستاتيک بين بار های مخالف الکتريکی غير جفتی ( چند بار روی هم اثر می گذارند )( بر خلاف ميانکنش های واندر والسی) به خواص محيط بستگی دارد : ثابت دی الکتريک محيط به شکل اجسام بار دار بستگی دار با غلظت يونهای موجود در محيط يا قدرت يوني رابطه عکس دارد: وابسته به دما است انواع ميانکنش های الکتروستاتيک بار نقطه ای –بار نقطه ای(يون –يون) : قوی ترين دو قطبی – دو قطبی ( پل نمکی) دو قطبي –دو قطبي لحظه ای دو قطبي –يونی چهار قطبي – چهار قطبي دو قطبي القايي–دو قطبي القايي يا پيوند واندر والس : رابطه لئونارد- جونز و غيره 1انرژي الکتروستاتيک α Iقدرت يوني24

اسلاید 25: نيروی الکتريکی : قانون کولن:F=q1q2/εr2ميدان الکتريکی (نيوتن بر کولن) : نيرويی که در فاصله معين از بار q1 به واحد بار مثبت وارد می شود. : E=F/q2 =q1/εr2 پتانسيل الکتريکی φ (ولت) : پتانسيل الکتريکی بار q در يک محيط با نفوذ پذيری ε و در فاصله r با اين فرمول محاسبه می شود : φ=q/εr بار الکتريکی هميشه از پتانسيل زياد الکتريکی به پتانسيل کمتر می رود و اختلا ف پتانسيل الکتريکی (Δφ) سبب شارش بار الکتريکی می شودانرژی پتانسيل الکتريکی U: کار لازم برای بهم چسباندن بار q1 به بار q2 : U=w= Fr=q1q2/εr2 r=q1q2/εrياVيا کار لازم برای جابجايي بار واحد بين دو نقطه که اختلاف پتانسيل بين آنها Δφ است : U=Δφq2=q1q2/εr نيروي الکتريکيپتانسيل الکتريکي25

اسلاید 26: ميانکنش های الکترو استاتيک نفوذ پذيری ε يا ثابت دی الکتريک محيط بين دو بار الکتريکی قطبی بودن مولکولهای محيط α ε : قطبی : ε بزرگ ، غير قطبی : εکوچکThe electrostatics scheme colors each vertex on the surface according to the electrostatic potential at that vertex using a red-to-blue gradient from -7.0 to +10.0 آب ε= 78 يا 80 محيط داخل پروتئين ε= 3 خلاء ε= 1قابليت عبور ميدان الکتريکي α نظم مولکولهاي محيط α εبه دمای محيط بستگی دارد : افزايش دما : کاهش نظم و ضريب دی الکتريک محيط : افزايش ميانکنش های الکترو ستاتيک شکل چهار بعدي26

اسلاید 27: آب ε= 80 انرژی الکتروستاتيک 1.5 کيلوکالری بر مول ε= 3محيط داخل پروتئين انرژی الکتروستاتيک 40کيلو کالری بر مول بار های الکتريکی ترجيح می دهند داخل پروتئين نروند ودر سطح پروتئين بمانندفقط هنگامی که مجبور می شوند بخاطر نقش عملکردی به داخل می روند ناهمگن بودن محيط بين بار های الکتريکی : ضريب دی الکتريک موثر عوامل موثر درحلاليـت پروتئين ها : ثابت دی الکتريک ، دما ، pH محيط ، قدرت يوني محيط يا غلظت يونها در محيط ثابت دي الکتريک محيط α حل شوندگي پروتئين قدرت يوني در موجود زنده 140 ميلي مولار مي باشد27

اسلاید 28: پيوند هيدروژنی ماهيت الکتروستاتيک دارد- بين هيدروژن و الکترون گيرندهAcceptorD-H……… :A-دهنده Donorجفت الکترونپيوند قطبي ، کش می آيد O, NO, N, Fطول پيوند هيدروژني : 3.1 تا 2.7 - انرژی پيوند هيدروژني : 5 کيلوکالری بر مول قدرت پيوند هيدروژنی هرچه به امتداد خط مستقيم نزديک تر باشد قوی تراست و به جهت گروه دهنده بستگی دارد بعلاوه به طول پيوند هيدروژني هم بستگي دارد ………:A-CD-H………αβα<20-30β≤90حسا س به زاويهمثالفاصله کمتر از حالت عاديهر جفت الکترون يک پيوند هيدروژنی هيدروژن : يک پيوند اکسيژن : دو پيوندنيتروژن : سه پيوندانرژي پيوند هيدروژني: Ф= زاويه DHA28

اسلاید 29: 29

اسلاید 30: 30انواع کلي ميدان نيرو : واکنشي: غير واکنشي: انواع ميدانهای نيرو: عمومي : GROMOS ، AMBER ، CHARM ، OPLS خاص : Tersoft: براي شبيه سازي نانوتيوب ها

اسلاید 31: 31ميدان نيروي گروهي

اسلاید 32: پتانسيل هاي ويژه:پتانسيل هايي هستند که به کاربر امکان محدوديت بر روي حرکات سامانه مي دهند پتانسيل تقيد مکاني (Position restraints ) ذرات را در يک مکان مرجع ثابت مي کند ( مثلا به تعادل رساندن يک پروتئين در جعبه محتوي آب) به اين صورت که همه پيوند هاي پروتئين را مقيد(Constrain) مي کنيم و به مولکولهاي آب اجازه مي دهيم در اطراف پروتئين حرکت کنند و به تعادل برسند و اطلاحا پروتئين را خيس کنند و چون زمان لازم براي به تعلدل رسيدن مولکولهاي آب بيست پيکو ثانيه است حداقل بمدت بيست پيکو ثانيه بايستي شبيه سازي را ادامه بدهيم.پتانسيل تقيد فاصله (Distance restraints ) وقتي فاصله بين دو اتم از يک حد آستانه بزرگتر باشديک جريمه به پتانسيل محاسبه شده اضافه مي کند( مثلا براي اصلاح و بهينه کردن ساختار با استفاده از اطلاعات NMR)32

اسلاید 33: Position-restrained MDAverage: 302.03 K33

اسلاید 34: Frame 0Frame 50Position-restrained MD(Tyr41)34

اسلاید 35: اتم گونه( Atom type ):Similar units at different molecules with the same parameters Or same chemical environments35

اسلاید 36: روشهای مکانيک مولکولی (MM) (يا روشهای ميدان نيرو، بهينه سازی minimization ) - در اين روش ها از حرکات الکتروني صرفنظر مي کنيم( تقريب بورن – اپنهايمر) وسعي مي کنيم انرژي پتانسيل مولکول (که تابعی از مختصات هسته های اتم های مولکول است) راحداقل کنيم36- هدف از بهينه سازي کاهش فشار هاي درون مولکولي (local strains )بعلت موقعيت هاي نامناسب اوليه در نظر گرفته شده براي اتم ها مي باشد.- اين روشها قادر به محاسبه خواص وابسته به توزيع الکتروني نيستند.- براي بدست آوردن نقطه ايستا کافي است مشتق انرژي پتانسيل نسبت به مختصات ( گراديان ) را مساوي صفر قرار دهيم

اسلاید 37: روشهاي بهينه کردن ِِ يا Minimization:- با استفاده از مشتق اول: کاهش پر شيب ( Steepest descent) ِيا شيب مزدوج (Conjugate gradiant)- با استفاده از مشتق دوم : نيوتن –رافسون(Newton-Raphson) - با استفاده از روشهاي نيمه نيوتني(LBFGS) 37

اسلاید 38: 38

اسلاید 39: RPS1S2Conjugate Peak RefinementSTEFAN FISCHER39

اسلاید 40: 40

اسلاید 41: 41حرکت : نشانه حياتزنده از آنيم که آرام نگيريم موجيم که آسودگي ما عدم ماست.موتورهاي پروتئيني

اسلاید 42: مکان همه اتم ها در طول زمان شبيه سازي (Trajectory)(ميکروسکوپي)قوانين مکانيک آماريتعيين خواص ماکروسکوپي سامانهتغيير مکان سرعت تغيير سرعت شتاب مشتقانتگرالمشتقانتگرالشتاب هر اتمFi=miai422-روشهای ديناميک مولکولی Molecular Dynamics (MD) : بررسی تغييرات هندسه سيستم در طول زمان و بر اساس مکانيک کلاسيک و حل عددی قانون دوم نيوتن می باشد.

اسلاید 43: چون روش ديناميک مولکولي بر مبناي روشهاي مکانيک مولکولي (MM) توسعه يافته اند واز معادله حرکت نيوتن براي بررسي تحول زماني استفاده مي کنند نمي توان بوسيله آنها تشکيل يا شکسته شدن پيوند هاي شيميايي را بررسي کردو بايستي از روشهاي مکانيک کوانتومي که ساختار الکتروني اتم را بطور صريح در نظر مي گيرند استفاده کرد.

اسلاید 44: 44

اسلاید 45: 45گام زماني:قانون نيل کوئيست:زمان ارتعاش و چرخش پيوند ها :فمتو ثانيه 10-15S زمان حرکت زنجيره هاي جانبي : پيکو ثانيه 10-12S زمان لازم براي ارتعاشات گرمايي و تبديل يک صورتبدي به صورتبدي ديگر : پيکو ثانيه 10-12S زمان لازم براي حرکت و جابجايي زنجيره اصلي (back bone) : نانو ثانيه 10-9S تا ميکروثانيه 10-6S زمان لازم براي تا خوردن پروتئين : ميکروثانيه و بيشتر

اسلاید 46: 46

اسلاید 47: 47الگوريتم هاي جمع بندي معادله حرکت

اسلاید 48: 48

اسلاید 49: 49

اسلاید 50: 50

اسلاید 51: 51

اسلاید 52: 52

اسلاید 53: هنگرد هاي ترموديناميکي:تمام خواص ترموديناميکي يک سامانه تابع موقعيت اتم هاي آن و اندازه حرکت( سرعت) اتم هاي آن مولکول مي باشدفضاي فاز : فضاي چند بعدي که هر نقطه از آن يک موقعيت و سرعت خاص براي يکي از اتم هاي سامانه مي باشد.براي يک سامانه N اتمي فضاي فاز N6 بعدي است. در ديناميک مولکولي از فضاي فاز نمونه برداري مي کنيم.هنگردهاي آماري متداول:کانوني کوچک ( بندادي) طا کانونيکال: NVE 2- کانوني: NVT3- هم دما –هم فشار : NPT4- کانوني بزرگ : µVT

اسلاید 54: 54هنگردهاي ترموديناميکي

اسلاید 55: 55 يا ترموستات حمام دمايي

اسلاید 56: 56حمام فشار

اسلاید 57: 57 شرايط مرزی دوره اي : برای از بين بردن اثر سطح و ثابت نگه داشتن کميت هااز شرايط مرزی دوره ای استفاده می کنيم:سامانه را شامل جعبه اصلی و جعبه تصويری درنظر می گيريم. موقعيت هر ذره در جعبه اصلی برابر با: r0(k) = r(k)+mL مکا ن ذرات جعبه تصويری شماره جعبه طول جعبه

اسلاید 58: نیروی کوتاه برد:برای کاهش تعداد بر هم کنش نیروی کوتاه، می توان از سه روش استفاده کرد: 1) تقریب قطع مکعبی: در اطراف هر ذره یاخته اصلی مکعب قطعی به طول مشخص قرار داده می شود. تعدادکل برهم کنش ها= N(N-1)/2 2) تقریب قطع کروی: در اطراف هر ذره در یاخته اصلی کره ای به شعاع قطع در نظرميگيريم. تعداد برهم کنش ها ف فاکتور3^l)/(r4/3 کاهش می یابد.

اسلاید 59: U(r)-Uc r<rc U(r)= 0 r>rc وبرای جلوگیری از ناپیوستگی نیرو درشعاع قطع از تابع زیر ا استفاده می کنیم. U(r)-Uc –(du(r)/dr)(r-rc) r<rc F(r)= 0 r>rc 3) تقریب کنش با نزدیکترین همسایه یا تقریب بر هم کنشهای تصویری کمینه: ذره دریاخته اصلی تنها با نزدیکتری ذره تصویرش و یا ذره ها در یاخته خود بر هم کنش داده می شود.پتانسیل انتقال یافته و پتانسیل نیرو- انتقال یافته:به دلیل ناپیوستگی پتانسیل در شعاع قطع از پتانسیل انتقال یافته استفاده می کنیم.

اسلاید 60: نیروی بلند برد:دو روش در کاهش بر هم کنش های نیروی بلند برد مانند کولمبی، دوقطبی- دوقطبی وجود دارد:1) افزایش طول یاخته شبیه سازی 2) قطع پتانسیل : دو روش مرسوم آن عبارتند از : الف) روش جمع اوالد ب) روش میدان واکنش

اسلاید 61: شعاع قطع در ميانکنش هاي دور برد Use of a shift function to replace the truncated forces by continuous forces that have continuous derivatives at the cutoff radius (Coulomb interactions are only calculated for short long-range interactions due to computational cost). Removes noise caused by cutoff effects but drastically changes the Coulomb potential (LJ dispersion and repulsion term changes only slightly).(A) Ewald Summation: - sums up the long-range interactions between particles and their infinite periodic images. - sums up the potential energy of two converging series plus a constant term.(B) Particle-Mesh-Ewals Summation (PME): - substantially faster than Ewald summation ( Nlog(N) ) - uses a grid, to which the charges are assigned, which is Fourier transformed. The forces are calculated, transformed back to real space and interpolated.61

اسلاید 62: 62

اسلاید 63: 63

اسلاید 64: 64

اسلاید 65: 65

اسلاید 66: 66

اسلاید 67: 67

اسلاید 68: 68

اسلاید 69: کمیت های مهم در شبیه سازی:انرژی: 2) دما:با استفاده از همپاری انرژی می توان دمای لحظه ای رابه دست آورد: کمیت های مهم دیگرمانند فشار، پتانسیل شیمیایی، میانگین م مربع جابه جايي، تابع همبستگی زمانی، تابع توزیع شعاعی، پ پارامتر نظم انتقالی و... رامی توان با استفاده از این روش ب دست آورد. E=k(t)+u(t)T(t)=(2/3NKB)K(t)

اسلاید 70: شیوه اندازه گیری کمیت ها: اندازه گیری کمیت یعنی میانگین گیری زماني کمیت <A>=1/N A(t) جمع روی تمام گام ها ی زمانی است. چگونگی استفاده از آنسامبل های مختلف:برا ی استفاده از آنسامبل های مختلف باید کمیت های شاخص را ثابت نگه داریم: 1) تثبیت تعداد ذرات: 2) تثبیت حجم دستگاه: . 3) تثبیت دما: الف) روش قیدی ب) روش دستگاه گسترش یافته 4) تثبیت فشار روش برند سن

اسلاید 71: 71محاسبه انرژي آزاد بکمک شبيه سازي

اسلاید 72: 72تحليل Normal Mode

اسلاید 73: 1-Complementary tool for Protein crystallography2-Application at NMR 3-Simulating Truncated Active Sites in a Virtual Fluid4-Qualitative Analysis of Ligand Binding5-Ligand Design and Docking6-Synergistic Use of MD and 3D QSAR7. Qualitative Analysis of Ligand Binding8-Protein folding 73کاربردها و چالش هاي شبيه سازي ديناميک مولکولي

اسلاید 74: Application of MD simulations :1-Complementary tool for Protein crystallography:Protein crystal structures represent one of the most attractive starting points for a rational drug-design procedure. However, X-ray structures may not be accurate enough for drug design because: (a) Only few informations on the dynamics of the macromolecule can be derived.(b) Electron density cannot be interpreted due to a too low resolution.(c) Conformational artefacts given by X-ray diffraction74

اسلاید 75: One examples :The enzyme acetylcholinesterase (AChE) function is to hydrolyze acetylcholine in cholinergic nerves. The X-ray structure of AChE from Torpedo california has been obtained at a resolution of 2.8 Å. Remarkably, the active site is located far from the enzyme surface (about 20 Å) at the bottom of a deep,narrow gorge. This gorge may function as a cation pump by the combined action of a dipole gradient (aligned within the gorge axis) and aromatic side chains delimiting the walls of the gorge . 75

اسلاید 76: 76

اسلاید 77: However, its mechanism of action and notably the high catalytic rate of the enzyme could not be fully explained from the crystal structure alone Notably, three residual electron density peaks present in the gorge have to be attributed to either water molecules or small cationic species that may drive the substrate entry and fix its bound conformation. MD simulation of AChE in presence of either three water molecules or three ammonium cations filling the extra electron density provided a plausible xplanation. Simulations performed in presence of water molecules yielded to altered conformations of active site residues (rms deviations of 1.5Å)whereas MD with explicit definition of three small cations led to structures in remarkable77

اسلاید 78: agreement with X-ray diffraction data (rmsd < 0.5 Å). The combined use of X-ray crystallography and molecular dynamics simulations clarifies here the dynamical behavior of AChE. It reveals the transient formation of a short channel through the active site, large enough for a water molecule. A so-called ‘back-door’ hypothesis was formulated to explain substrate/product entry/elimination. Although it was supported by the electrostatic potential of the enzyme, it still has not been fully evidenced by recent sitedirected mutagenesis studies.(Axelsen, P.H., Harel, M., Silman, I. and Sussman, J., Structure and dynamics of the active site gorge ofacetylcholinesterase: Synergistic use of molecular dynamics simulation and X-ray crystallography, Prot.Sci., 3 (1994) 188–197.)78

اسلاید 79: 79

اسلاید 80: 2-Application at NMR :The conformational analysis of tetra-O-methyl-(+)-catechin. In the crystalline state, the two observed conformations of the benzopyran ring places the dimethoxyphenyl moiety at C2 in an equatorial position.This is in disagreement with proton NMR coupling constants which suggest an interconversion of axial and equatorial conformations. 80

اسلاید 81: A 4.5 ns MD simulation in vacuo starting from the two crystal structures not only showed the interconversion, but was also able to reproduce the NMR-derived ratio between the two populations of axial and equatorial conformations81

اسلاید 82: 3-Simulating Truncated Active Sites in a Virtual Fluid:82

اسلاید 83: 4-Qualitative Analysis of Ligand Binding:MD high-affinity or low-affinityLigands predict binding propertiesAtomic positional fluctuations of the bound ligand The more RMSD The more flexible The less bound83

اسلاید 84: The more flexible the less buried(b) Buried surface areas could also be well related to binding affinitiesThe more buried The less flexible The more binding affinity84

اسلاید 85: 85

اسلاید 86: (c) Protein–ligand non-bonded distancescritical topological features (non-bonded distances, angles) is often used to analyze trajectories of protein–ligand complexesConstant distance between protein and ligand cmass the most stable complex Increasing distance between protein and ligand cmass after 200 ps MD the less stable complexes86

اسلاید 87: (d) Protein–ligand hydrogen-bonds:The more number of strong and medium H-bonds The more boundThe less number of medium and (or) strong H-bonds The less bound87

اسلاید 88: 5-Ligand Design and DockingFlexible docking of small molecules to known three-dimensional protein structuresAn application of MD to drug-design techniquesMD different conformations or rotameric states of the protein active site use these coordinates as starting points for parallel docking.88

اسلاید 89: 6-Synergistic Use of MD and 3D QSAR3D QSAR models are highly dependent on the alignment of bioactive conformationsMD the conformational analysis of semi-flexible molecules prior to pharmacophore mapping. MD Relevant conformational populations Molecular properties be readily identified and imported into a QSAR table89

اسلاید 90: 90

اسلاید 91: (b2) Semiempirical approaches (WASA model)Protein + water ΔGh protein-water91

اسلاید 92: 92

اسلاید 93: (a) Free energy perturbationBased on modifying a state-dependent parameter (λ) from 0 to 1(a1)-ΔG ligand binding Pro+ Lig pro-Lig λ=0 λ=193

اسلاید 94: (a2)-ΔG hydrationΔGhyd: hydration free energy. ΔG1: free energy associated to the mutation of protein into dummy atoms in water. ΔG2: same in vacuo. ΔG3: the hydration free energy of dummy atoms. This term is equal to 0 since dummies do not have non-bonded interactions and bonded interactions remain the same.ΔGhyd = ΔG1 +ΔG3 - ΔG2 ΔGhyd = ΔG1 – ΔG294

اسلاید 95: Simulations of the folding of a three-helix bundle protein. (a and b) (Upper) Semilog plots of the time dependence of the fractions of native helical and interhelical contacts and the inverse fractions of native volume (calculated from the inverse cube of the radius of gyration) for two different trajectories.(Lower) Structures of the protein molecule at selected times.8-Protein folding 95

اسلاید 96: MD challenges:1- MD models will neither substitute for experimentallydetermined structures 2- MD is not the only potent conformational samplingtechnique 3- The successful application of molecular dynamics simulations in a drug-discovery program absolutely needs a strong and permanent feedback to theexperiment.4-Only 10–100 ns96

اسلاید 97: 97

اسلاید 98: 98

اسلاید 99: 99

اسلاید 100: 100

اسلاید 101: Free Molecular Dynamics Package! Installed on binf servers Runs faster than most other MD programs Allows the trajectory data to be stored in a compact way Gromacs provides a basic trajectory data viewer; xmgr or Grace may also be used to analyze the results. Provides other analysis tools: calculates distances over time (i.e. distance between atoms), analyses bonded interactions, analyses structural properties (i.e. solvent accessible surface area)101آشنايي با برنامه GROMACS

اسلاید 102: 1-Choosing a pdb file or ligand-protien complex obtained from docking.2- Choosing an appropriate force field and making “gro” and topology file.3-Choosing a proper box and putting water molecules in it and centering protein molecule in this box.4-Putting appropriate counter ions charge for neutralization of system.5-Minimization by different algorithm. 6- Position restraint of system. 7-Increasing temperature up to 300 K for reaching to equalization.8-Molecular dynamics simulation for 10 ns in order to sampling. 102

اسلاید 103: File Formats *.pdb: format used by Brookhaven Protein DataBank *.top: topology file (ascii), contains all the forcefield parameters *.gro: molecular structure file in the Gromos87 format (Gromacs format) Information in the columns, from left to right:residue numberresidue nameatom nameatom numberx, y, and z position, in nmx, y, and z velocity, in nm/ps *.tpr: contains the starting structure of the simulation, the molecular topology file and all the simulation parameters; binary format103

اسلاید 104: File Formats *.trr: contains the trajectory data for the simulation; binary format. It contains all the coordinates, velocities, forces and energies as was indicated the mdp file. *.edr: portable file that contains the energies. *.xvg: file format that is read by Grace (formerly called Xmgr), which is a plotting tool for the X window system. *.xtc: portable format for trajectories which stores the information about the trajectories of the atoms in a compact manner (it only contains cartesian coordinates).104

اسلاید 105: File Formats *.mdp: allows the user to set up specific parameters for all the calculations that Gromacs performs. em.mdp file: sets the parameters for running energy minimizations;allows you to specify the integrator (steepest descent or conjugate gradients), the number of iterations, frequency to updatethe neighbor list, constraints, etc. md.mdp file: sets the parameters for running the molecular dynamics program;allows you to indicate the appropriate settings depending on theforce field used, 105

اسلاید 106: Generic mdp file for energy minimizationtitle = Yocpp = /lib/cppinclude = -I../topdefine = integrator = mddt = 0.002nsteps = 500000nstxout = 5000nstvout = 5000nstlog = 5000nstenergy = 250nstxtcout = 250xtc_grps = Proteinenergygrps = Protein SOLnstlist = 10ns_type = gridrlist = 0.8coulombtype = cut-offrcoulomb = 1.4rvdw = 0.8tcoupl = Berendsentc-grps = Protein SOLtau_t = 0.1 0.1ref_t = 300 300Pcoupl = Berendsentau_p = 1.0compressibility = 4.5e-5ref_p = 1.0 106gen_vel = yesgen_temp = 300gen_seed = 173529constraints = all-bonds

اسلاید 107: Force Field• The set of equations (potential functions) used to generate the potential energies and their derivatives, the forces.• The parameters used in this set of equations Gromacs provides the following force fields: 0: Gromacs Forcefield (see manual) 1: Gromacs Forcefield with all hydrogens (proteins only) 2: GROMOS96 43a1 Forcefield (official distribution) 3: GROMOS96 43b1 Vacuum Forcefield (official distribution) 4: GROMOS96 43a2 Forcefield (development) (improved alkane dihedrals)107

اسلاید 108: Programs pdb2gmx: - reads in a pdb file and allows the user to chose a forcefield- reads some database files to make special bonds (i.e. Cys-Cys)- adds hydrogens to the protein - generates a coordinate file in Gromacs (Gromos) format (*.gro) and a topology file in Gromacs format (*.top). - issues a warning message if an atom is not well resolved in the structure. 108 editconf:- converts gromacs files (*.gro) back to pdb files (*.pdb)- allows user to setup the box: the user can define the type of box (i.e. cubic, triclinic, octahedron) set the dimensions of the box edges relative to the molecule (-d 0.7 will set the box edges 0.7 nm from the molecule) center the molecule in the box

اسلاید 109: genbox:- solvates the box based on the dimensions specified using editconf- solvates the given protein in the specified solvent (by default SPC- Simple Point Charge water)- water molecules are removed from the box if the distance between any atom of the solute and the solvent is less than the sum of the VanderWaals radii of both atoms (the radii are read from the database vdwradii.dat)109 grompp (pre-processor program):- reads a molecular topology file (*.top) and checks the validity of the file- expands the topology from a molecular description to an atomic description (*.tpr)- it reads the parameter file (*.mdp), the coordinate file (*.gro) and the topology file (*.top)- it ouputs a *.tpr file for input into the MD program mdrun- since *.tpr is a binary file, it can not be read with ‘more’ but it may be read using gmxdump, which prints out the input file in readable format (it also prints out the contents of a *.trr file)

اسلاید 110: Programs mdrun: - performs the Molecular Dynamics simulation- can also perform Brownian Dynamics, Langevin Dynamics, and Conjugate Gradient or Steepest Descents energy minimization - reads the *.tpr file, creates neighborlists from that file and calculates the forces. - globally sums up the forces and updates the positions and velocities.- outputs at least three types of files: (1) trajectory file (*.trr): contains coordinates, velocities, and forces (2) structure file (*.gro):contains coordinates and velocities of the last step (3) energy file (*.edr): contains energies, temperatures, pressures 110

اسلاید 111: gmxcheck: gmxcheck reads a trajectory (*.trr) or an energy file (*.edr) and prints out useful information in them. g_energy: extracts energy components or distance restraint data from an energy file into a *.xvg file (may be read using Xmgr or Grace). trjconv: allows compression of trajectory file into a *.xtc file that can be analyzed using ngmx ngmx: Gromacs trajectory viewer plots a 3-D structure of the molecule allows ratation, scaling, translation, labels on atoms, animation of trajectories, etc.111

اسلاید 112: Energy Minimization Steepest Descent: takes step toward (-) gradient, disregards previous step. Convergence can be slow especially if near local minimum. Conjugate Gradient: uses the gradient information from the previous step. Allows a quicker convergence toward the nearest local minimum (yet slow if far away from the local minimum). grompp (pre-processor program):- checks validity of topology file (*.top)- expands the topology from a molecular description to an atomic description (*.tpr) mdrun: - reads the *.tpr file, creates neighbor lists from that file and calculates the forces. - outputs at least three types of files: (1) trajectory file (*.trr): contains coordinates, velocities, and forces (2) structure file (*.gro):contains coordinates and velocities of the last step (3) energy file (*.edr): contains energies, temperatures, pressures112

اسلاید 113: Energy Minimizationcpp = /lib/cppdefine = -DFLEX_SPC; water topology appropriate for EMconstraints = noneintegrator = steep; steepest descentsnsteps = 400nstlist = 10; update neighbor list every 10 steps;; Energy minimizing stuff;emtol = 1000; convergence when max force is smaller than ; this value (kJ mol-1 nm-1)emstep = 0.01; initial step sizens_type = grid; neighbor searching (other option is ‘simple’)rlist = 1; cut-off distance for short-range neighbor list ; (nm)rcoulomb = 1.0; distance for Coulomb cut-offrvdw = 1.0; distance for LJ or Buckingham cut-offTcoupl = noPcoupl = no; box dimensions are fixedgen_vel = no; do not generate velocities at start up113

اسلاید 114: 114شبيه سازي مونت کارلو

اسلاید 115: 115

اسلاید 116: 116

اسلاید 117: Homology modeling= Comparative protein modeling = Knowledge-based modelingIdea: - The structure of a protein is uniquely determined by its sequence - During evolution, the structure is more stable and changes much slower than the associated sequence, so that the similar sequences adopt practically identical structures, and distantly related sequences still fold into similar structures - Using experimental 3D-structures of related family members (templates) to calculate a model for a new sequence (target).117

اسلاید 118: Homology Modelingprotein of known 3D structure modeled 3D structure of target protein Build the lock, then find the keyIf you know the 3D structure of the target receptorDON’TtargettemplateKnown Structures (Templates)Target SequenceTemplate SelectionAlignment Template - TargetStructure modelingHomology Model(s)118

اسلاید 119: Similar Sequence  Similar Structure119

اسلاید 120: Build or Find the key that fits the lockIf you know the 3D structure of the target receptorReceptor-Based DesignDocking:120

اسلاید 121: 121نقشه ابرسطح انرژي پتانسيل MEPبراي ارزيابي برهمكنشها و تناسبهاقالب‌بندي و بارگذاري (با معيار محل ديواره‌هاي جاذبه و دافعه پتانسيل – حجم و شكل) Docking121

اسلاید 122: Active Site 122

اسلاید 123: Molecular docking: Predicts the orientation of the ligands bound to receptors by known receptor conformation.(Molecular docking is a fast Method to explore substrate/receptor complexes in the field of drug discovery as well as in understanding biochemical processes) Protein-Ligand Binding (Docking)123

اسلاید 124: 1-DOCK2-GOLD6-AutoDock (automated procedure for predicting the interaction of ligands with biomacromolecular targets.)7-Surflex 4-MOE-Dock 3-FlexX5-FTDOCKThe differences between them are derived from the different search algorithms or different implementation of the same algorithms, and different scoring functions. Some of the docking programs currently in use are:124

اسلاید 125: Docking procedure Target preparationLigand preparationDefine a grid boxCalculation of Grid map for Ligand atoms( by Autogrid)Docking ( by Autodock)Analysing of results and estimation of binding affinity of a ligand GridDGbinding = f (Interactions)scoring function125

اسلاید 126: Docking procedure :1- Preparation of the Ligand and Receptor2-Defination of grid3- Making of grid maps by AutoGrid 4- Docking Docking proceduressearch algorithmscoring function Each grid point stores the potential energy of a ‘probe’ atomRigid Root126

اسلاید 127: Search algorithmsScoring functionsEmpirical free energy scoring functions Molecular mechanics force fields Target functionsGenetic algorithmsMonte Carlo Simulated annealingLamarckian genetic algorithm and other127

اسلاید 128: Creating a random populationMappingProportion selectionCrossoverMutationElitismMaximum generations or maximum number of energy evaluationHow does GA Act in AutoDock?Next GenerationGlobal minimum128

اسلاید 129: Monte Carlo Simulated AnnealingBased on recrystalization process :1-Melt, disordered2-Cooled, ordered3-Adiabatic (T~0)Changes are randomly made to change the ligands position, orientation, and conformation.The new state is compared to the previous state. If the new state’s energy level is lower it is accepted, but if it is higher it is accepted with a probability. 129

اسلاید 130: Lamarckian Genetic AlgorithmHybrid of GA and LS(local Search) 130

اسلاید 131: Flexible DockingWhat do do when the ligand is too flexible ? (Nrot>15)1. find its protein-bound conformation 2. dock the NMR conformation by NMR (tr-NOE)e.g. PTS EI-binding oligopeptide (KISRHGRPTG)(Rognan et al., J. Comput-Aided Mol. Design)131

اسلاید 132: The most challenging aspect of drug design Calculation of receptor binding affinity (KD) of new ligand Very difficult and critical for drug design Methods:1- Quantum chemical calculations 2-Scoring functions complex, intensive Days to weeks on even the fastest computers Estimation of the free energy of binding132

اسلاید 133: Predicting binding affinitiesIs its possible to predict the binding affinity of a ligand for its host protein from the 3D-structure of the protein-ligand complex ?Binding free energygas constantEquilibrium dissociation constantTemperature?DGbinding = f (Interactions)133

اسلاید 134: DSrtDSintDHLWDHRWDHLRDSWDSvibDG = DH-TDSFree energyEnthalpyEntropyLigand insolutionfree rotationReceptorbound waterloosely associatedwater moleculesfree waterReceptor-Ligand complexWhy is it difficult to predict binding affinities134

اسلاید 135: Scoring functionDGbind= +aHB + bLIPO +gROT + dBP +eDESOLVburied-polar repulsive termRognan et al. J. Med. Chem, 42, 4650-4658 (1999)135

اسلاید 136: Empirical scoring functionThe method isfast (30 min/complex: docking and scoring)semi-automatedis applicable to 3-D modelsdoes not need extensive training136

اسلاید 137: Types of Molecular DescriptorsConstitutional, Topological2-D structural formula ElectrostaticGeometrical 3-D shape and structure Quantum Chemical Hybrid descriptors137

اسلاید 138: منابع1-Molecular Modeling, Principles and Applications, A. Leach, Second edition, Printice Hall, 2001.2-Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery, Patrick Bultinck Ghent Hans De Winter Wi If ried Langenaeker, MARCEL DEKKER, INC. mdekker, NEW YORK: BASEL, 2004.3- An Introduction to Chemoinformatics, Andrew R. Leach, VALERIE J. GILLET, Springer, 2007.VALERIE J. GILLET, and Revised Edition, GlaxoSmithKline Research Springer, 2007.4- Computational Modeling of Membrane Bilayers, Scott E. Feller, Elsevier, 2008.5- Computer Modeling of Chemical Reactions in Enzymes and Solutions, Arieh Warshel, John Wiley & Sons, INC., New York,1997.6- Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery, Patrick Bultinck, Hans De Winter WiIf ried Langenaeke, MARCEL DEKKER,INC, NEW YORK: BASEL.7- Essentials of Computational Chemistry, Theories and Models, Second Edition, Christopher J. Cramer , John Wiley & Sons Ltd, The Atrium, Southern Gate, Chichester, 2004.8-Quantum Biochemistry, Chérif F. Matta, 2010, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN: 978-3-527-32322-7.138