mRNA و microRNA درمانی

صفحه 1:
mRNA therapy نام و نام خانوادگی : استاد: 

صفحه 2:
فهرست مطالب کاربرد های فعلی و موارد کاربرد احتمالی 290161۸ ‎Beas‏ ‎sl. MRNA‏ و نقترو عملکردو دیصد هر کلم؟؟ ‏کاربرد در زمينه های مختلف و درمان بیماری ‎MRNA bb‏ سرطان,دیابت , آلزامر آسیب بافتی و .. ‎ ‎ ‎ ‏عاز بیمایی‌ها ‎MRNA‏ ( ولكسع با ‎RNAi 5 miRNA ‏چیست؟‎ ‏ارتباط بین 18*۸ 1901 و برخی بیماری ها مثل سرطان ‎ ‎ ‎ ‏ینده ‏معرفی سایت ها و پایگاه های داده 1۱۷۸و ‎mRNA‏ ‏منابع و ماخذ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 3:
What is MRNA ? * Messenger RNA, or mRNA, plays a fundamental role in human biology, transferring the instructions stored in DNA to make the proteins required in every living cell. mRNA provides instructions to cells to make protein. DNA pre-mRNA mRNA ribosome protein 

صفحه 4:
RARE DISEASE FACTS NORD ‏ص0‎ RARE Learn more at rarediseases.org INSIGHTS’ 7,000 di that Meee dice oz rare diseases tha affect more than 300 million 7,000 people worldwide 1 5 Waa Nay are genetic or have a genetic component? TRC ‏ام‎ An estimated 30 million Paneer 25-30 people in the U.S. are living ‏ا يه‎ with rare diseases. ۱0 ۳ ‏هل‎ ° Yet, despite this high prevoleuce, there are wrroved dane Por ody O AN perce rare ‏لت سید‎ ae ‏رو بر‎ MANY RARE DISEASES any ‏سك تس‎ rare fatal in early childhood.* 

صفحه 5:
Corrected gene Defective gene https://www.google.com/url?sa=iSurl=https%3A%2F%2Fwww.genome.gov%2Fgenetics- glossary%2FGene-Therapy&psi 

صفحه 6:
Sa a “Dhe Prune shows the wota dPPereoce beter ARO ved yece DOO therapy. You ceed i deliver ARO aly te the ‏موه‎ Por it te work, while OO® delivery requires ca oddiiocd, but ‏اه رنه لول‎ delivery to the curteus. The ‎between the tio covets Por bots‏ ةذل ‎PPeviveurss od suPety.‏ ‎“hereby, devine protetes cont be produced tt cet by exoqpuns delivery oF IOT cARO®, hick does ool foteqrote too the host yeurue ood results ۰ ‏میات ما تست همست ها‎ ‎mann cr ox ‎therapy ‎mRNA therapy: A new form of gene medicine ‎ ‎ ‎Traditional DNA Gene therapy ‎ ‎ ‎ 

صفحه 7:
دسته بندی انواع 1004 SSS i Ss SS 171 :١ ١ ١ ‏ا‎ ا 1 ! :1خ 0011 11 1 17113 ترج ا الس سه سمس ‎a‏ ‏دهد ‎١‏ ا 1 سس 11 س1 هه سمس ‎EE‏ هت اا :جر 

صفحه 8:
Non-coding transcripts constitute a large fraction of the mammalian transcriptome > composition of non-coding transcripts in mammalian transcriptome BYOW=couilg Genes Account for Most ۳4 Schipuon trom the Genome: rRNA, snRNAs BB mirnas BB snornas ۷ Transcriptionally active, Ml vas 0 ‏15م‎ ‎a aoe ۳ 50۱۱66 ۷۵۳26 ۱۳۱6۳۸۵ Huttenhofer et al. vincRNA pasrRNA The GENCODE Project Consortium (http:/www.gencodegenes.org/) and FANTOMS (Chung-Chau Hon et al., Nature (2017) 543, 199-204) 8 

صفحه 9:
Therapeutic RNAs 1. small-interfering (siRNAs) 2. microRNAs (miRNAs) 3. antisense oligonucleotides (ASOs) 4, synthetic mRNAs 5. CRISPR-Cas9 6. LncRNAs 7. Aptamer 

صفحه 10:
RNA vaccines in clinical trials CurevAc Company Drug Indication Stage of development BioNTech Upo-MERIT Melanoma Phase L 58 BioNTech IVAC mutanome Melanoma Phase L the BWA people BioNTech TNBC-MERIT Trnple-negaive breast Phase L cancer CureVac cvgi04 Prostate cancer Phase L, phase 2 J CureVac (Cv9202 plus radiation NSCLC Phase 1 BIONT=CH CureVac cvr201 Rabies Phase L CureVac cve102 SV, HIV, rabies Phase L rabies CureVac cvg103 Prostate cancer Complete Moderna mRNA 1851 Influenza H10 Phase L Moderna (DARPA funded) mRNA1388 Chikungurya Preclinical — ۱ — Moderna (BARDA funded) mRNA 1225 Lika Phase L/2 Moderna ‘mRNA1440 Influenza H7 Phase I ieee Sen ese moderna (Kenilworth, New Jersey) ‏یی‎ 2 Wotan ‏لل سس‎ Pein Races ‘Argos ۵03 Rec Phase 3 Argos AGS-003 NSCLC Phase 2 Argns AGS-0004 HIVAIDS Phase 2 GSK and Vaccine Salf-amplifying RNA Zika Preclinical Research Center at NIH__vaccine 05 ics PPD, Pharmaceutical Product Development: NSCLC non-small-cell lung cancer, RSV, respiratory smevtal virus; CMV, cytomegaioins. HMPV/PIV, metapoeumovirus (nMY) and perainuenzauirustype'3 (PIV). 5, 193-197 (2017 ‎DeFrancesco, Nature Biotechnology‏ 8 كدق ‎ ‎ 

صفحه 11:
Several companies (approximately 160) and many academic institutes (approximately 65) are developing RNA-based therapeutics and vaccines ‘Kyowa Hakko Kirn ‘Ande Biotoenn 3 Slence Theapentos ‘Mirna Therapeutics Bentech ANA Pharmaceuticals Debiopharr iiRagenTherapeuties Bosivingeringaliein ari Biotech ‘rina ‏اما‎ “Jonson & Jonneon یا ‎‘Alnylam Pharmaceaticals‏ | “rigs Caeser | / eit 1 Sane Pasar | 1 7 Tokmira Pharmaceuticals NanaCarir Regulus Therapeutics icra Pharmaceuticals Biogen ee BioCancel Therapeutics | ‏ات‎ ‎Samyang Group ‘Astrazeneca ‘Sled 1 0 i Reference Biolabs Celsion ‘vana Therapeaties esata Genomics {peta Pharmaceuticals Santaris Pharma Arcohead Reseach | sie [mtoRNA Toshnolegee ‘Alsvion Pharmaceuticals 2 gorse Micro io 1 

صفحه 12:
‘$60 million upfront and near-term milestones for co-development and co-commercializa- tion of mRNA cancer immunotherapies $310 million upfront & near-term payments, 50-50 cost and profit share to develop novel mRNA.based, individualized cancer vaccines IVAC Mutanomo ‘mRNA vaccines and therapeutics specifically for animal health apalications {$33.1 million to co-develop RNA vaccines for infectious diseases using RNActive technol ogy. Tors with Sanofi undisclosed Option to exclusive license to mRNA vaccine to undisclosed pathogen, terms undisclosed Partnership to develop influenza RNA vaccine, terms undisclosed {$52 million oquity investment to construct GMP production facility with additional fund- Ing for prophylactic vaccines for infectious diseases Combine HIV trimer construct with RNAactive technology, terms nat disclosed €25 million ($45M) upfront payment and €430 million ($563M) milestone payments for exclusive global license for GV9202 in NSCLC {$500,000 for Zika mRNA vaccine ‘$25 million, emerging infectious disease and engineered biological threats (including Chikungunya) ‘$50 million up front for partnarship to discover, develop and commercialize five mRNA ‘vaccines against four undisclosed virusos Up to $100 million infectious diseases $125 million, Zika Partnership to develop RNA-based therapies for cancer and infectious diseases; terms not disclosed Date of funding, source November 2015, Sanofi September 2016, Genentech May 2016, Bayer November 2011, Sanofi with DARPA funding November 2011, Sancti October 2013, Johnson & Johnson March 2015, Gates Foundation Sentember 2015, International AIDS. Vaccine Initiative September 2014, Boehringer Ingelheim October 2016, NIH October 2013, DARPA January 2015, Marck. January 2016, Gates Foundation July 2016, BARDA January 2017, Johnson & Johnson Company BioTech Infectious Disease Research Institute (Soattlo) Moderna ‘Synthetic Genomics 

صفحه 13:
mRNA therapy fields 1. mRNA for Immunotherapy 2. mRNA for Gene Therapy 3. mRNA for Protein Replacement Therapy 4. mRNA for Regenerative Medicine 5. Therapeutic Antibody-coding mRNA 6. mRNA Pharmacology 28 Optimization 

صفحه 14:
+ DNA+mRNA-protein + mRNA technologies are mostly used in vaccines or gene therapy — mRNA is translated to protein, which can ultimately replace a missing protein (therapy) - mRNA induce an immune response Figure ts ANA Vein Technlegy سس میج 2 - dendritic cells (antigen-presenting cells) take-up, process, and encode the target antigen, which in turn induces an immune response - Typically, mRNA vaccines are produced by in-vitro synthesis through an enzymatic process synthetic process can be tightly controlled, resulting in a quality and predictable product profile — mRNA can be easily tailored to offer a specific immunogenic profile and pharmacokinetics (self-amplifying mRNA) — mRNA’s stability and antigenic properties can be easily manipulated by changing codon or modifying base pairs — mRNA can be delivered as naked mRNA; immobilized on particles or in liposome nanoparticle 

صفحه 15:
IVT mRNA structure Polit al ‏هرهس‎ ‎5 

صفحه 16:
Ca) For amplification of the plasmid insert In Vitro Synthesis of m [= ‘Quality controtof PCR product For generation of mRNA from Cloning Transcription Capping Purification amplified DNA fragments © ٠. @—e — @ ۱۳ Co-transcriptional capping 2 For removal of 5 triphosphates 20 5 —— sc Purification ‘Quality control of mRNA y 4 ۱ Performing of mRNA transfection ae ‏ب‎ cDNA mRNA capped mRNA Purified capped mRNA 0 19 

صفحه 17:
93.91% (G00 Mean: 720.18) In Vitro Synthesis of mRNA 1. Synthesis of in vitro transcribed (IVT) mRNA, DNA mRNA 0 purification ‘overhang, © Plasmid ARCA Poly (A) tail 

صفحه 18:
Improving the stability and efficacy of nucleic acid-based therapeutics 

صفحه 19:
5' caps A Various versions of 5' caps can be added during or after the transcription reaction using : 1. by vaccinia virus capping enzyme om 2. by incorporating syntheti ro 1 3 ext 0 ۷ 0 Aw ‏رما مدوم‎ 3. by anti-reverse cap anal: iia 7 07700 6g {Conventional Cap Analog: R=H, m76(5')pppG (6)] [ARCA: R=CHy, 3'-0-Me-m7G(5')pppG (5) 

صفحه 20:
poly(A) A an optimal length of poly(A) must be added to mRNA 1.either directly from the encoding DNA template 2.or by using poly(A) polymerase 

صفحه 21:
codon usage 1. The codon usage additionally has an impact on protein translation. Replacing rare codons with frequently used synonymous codons that have abundant cognate tRNA in the cytosol is a common practice to increase protein production from mRNA . 2. Enrichment of G:C content constitutes another form of sequence optimization that has been shown to increase 2 8 steady-state mRNA levels in vitro and protein expression in 

صفحه 22:
‎Sa ee Mechanism of‏ ونا سر ‎Cytoplasm: jon‏ سا ‎ ‎ ‎Protein ‎۳ ‎b ‏ممص ‎Target gene sequence‏ ‏,5“ تن — 2 ‎(ct‏ زدود ز ۳۳ |1۱ : 2 ‎Schematic illustration of the production and successful systemic deliveryof IVT-mRNA using non viral vector 

صفحه 23:
call Protein Ribosome | \__ expression mRNA degradation protein Translation of ‘mRNA Post- tronslational ‘modifications F mRNA release colt Delivery system Ul, Delivery of IVT mRNA for exogenous protein expression in cells 2 © ©. Endesomal escape 8 Cellular transfection Tae endocytosis Transport vehicle/ mRNA complexes 2 هی 

صفحه 24:
ی Representative scheme of chemical nanocarriers for mRNA delivery POLYMERIC SYSTEMS 2 cae LIPID-BASED SYSTEMS ‎(uN) 50-8‏ رت عم معدم ‎ere,‏ ‎POLYPEPTIDIC SYSTEMS VR RRNA OTHER SYSTEMS‏ ‎Dendrimer _GoldNanoperticle‏ ‏سس ‏موی ‎peptides (eg. RALA)‏ ‎ ‎(vie) > SS‏ ولا 

صفحه 25:
b Electroporation © Protamine mn, omy ee ۳ کسبوممده ‎MRNA associated‏ with a positively charged oil-in-water cationic nano AAAAAA AAAAAALY naked mRNA with in vivo electroporation emulsion Major delivery methods for MRNA vaccines a Naked mRNA. emu, ۱ ‏ور ييه‎ AAAAAALE naked mRNA 

صفحه 26:
f Protamine liposome ج یت یه 00 ‎or‏ 0 ‎pobeby )0(‏ © Modified dendrimer nanoparticle ید۵6 وه 600 وی di Cationic nanoemulsion 100-130 nm لته 00 ‎chewed‏ د ‎wt‏ ‏مد سل علانب هلجم ادل جمجار واس ادم ‎(®@O)4ent‏ Dendrimer 

صفحه 27:
i Polysaccharide particle Médecins” * ۳ ~~ 600 nm. وی اما ی و و ۲0۵ ‎excl, (Omer bon -‏ ‎(DOTO®) or‏ باس mph Aetvcrkacrne? (DOPO) bor) h Cationic polymer liposome 100-200 nm ARO ‏صصص‎ wits a pobsurchoride (Por exxople, china g Cationic polymer 9 #7 3 © ~- 100-000 WROD associated uit ۰ waives poarer suck a ۳ ‏موی لاه له‎ 

صفحه 28:
L Cationic lipid, cholesterol, PEG nanoparticle ‏و‎ Cationic lipid, cholesterol, PEG nanoparticle j Cationic lipid nanoparticle k Cationic lipid, cholesterol nanoparticle mRNA mRNA complexed complexed with with cationic lipids cationic lipids, and cholesterol cholesterol and PEG-lipid 

صفحه 29:
Challenges erected by evolutionary barriers to RNA therapeutic delivery Too large or too charged to passively Oligonucleotide size and charge diffuse across the lipid bilayer Rapid degradation by blood and tissue RNase susceptibility RNases. Rapid clearance from the blood by the ‎kidneys and liver scavenger receptors‏ ال من ‎Oligonucleotides activate extracellular Immunogenicity and intracellular innate immune responses ‎Oligonucleotides are taken up, but ‎Endocytosis trapped inside endosomes 

صفحه 30:
mRNA for Regenerative Medicine f & =f 5 mRNA for Protein Replacement Therapy. } Ischemic injury Induce cardiovascular regeneration Induce cardiac regeneration Induce cardiac protection 

صفحه 31:
mRNA for a cells ١ differentiation or Somatic = ‏رت ناهن‎ de differentiation ‏وس‎ Application of mRNAs in cell and tissue engineering. mRNA can be used for \ reprogramming (dedifferentiation) of ۳ somatic cells to stem cells or directed differentiation of stem cells to the desired cell type. In & cell addition, somatic cells can be directly na reprogrammed to a distinct somatic cell type (trans- ‏فص‎ ‎differentiation) using mRNAs. Direct 0 injection of therapeutic mRNAs to defective organs (in situ mRNA delivery) may also trigger tissue 

صفحه 32:
Therapeutic Antibody-coding mRNA ۳ Design and Selection of manufacturing target-specific of antibody- Administration and antibody encoding mRNA specific protein expression Antibody-mediated effect اس Target inactivation a = Vann ‏دب‎ ‎‘= ua soFys Py ١ a. ae Ribosome Secreted Ne antibody "> a Intrabodies و 

صفحه 33:
Target mRNA-particle * ‘Antigen oO ‎mRNA for Immunotherapy‏ سر ‎like cancer immunotherapy‏ یل ‎Ppt Sis‏ ‎A ‎y blood vessels ‎Target clearance ‎ 

صفحه 34:
mRNA Vaccines Development(exp:covid-19) CE When the mRNA enters antigen-presenting cells, they begin making the tumor protein and displaying it on their surfaces, triggering other immune cells to seek and destroy tumors that also make this protein. 

صفحه 35:
mRNA COVID-19 Vaccines ۳ = Two mRNA COVID-19 vaccines authorized under Emergency Us TP — Pfizer-BioNTech — Moderna Lipid mRNA _@ nanoparticle “ Ribosome © 8 \ ~~ Spike protein (prefusion conformation) 

صفحه 36:
ی Mechanism of action of mRNA vaccines Cerca oer (a) ‏بح‎ ‎aw ‏ید"‎ LYN O in vivo transcribed MHC mRNA Protein oo“ ۷ ‏عسية اه‎ wc 0 class I+ ‏مع‎ protein @-- * ۷ ۶ = 7 SS 5 Presentation J = of epitopes ۳ pr BS tn Proteasome © MHC class i Ribosome A\ epitope proces Golgiapparstus §— @) A MHC class 1! epitope processing Endoplasmic reticulum 

صفحه 37:
mRNA therapy for long term side effect A 1- the inflammatory milieu induced by the LNPs could be partially responsible for reported side effects of MRNA-LNP-based SARS-CoV-2 vaccines in humans, and are possibly contributory to their reported high potency for eliciting protective immunity.” 2- Nucleotide accumulation 3-cell toxicity - Competition over cellular translation machine Cog 

صفحه 38:
Sa A Co-delivery of multiple mRNA Ordutar uptake of diPPereot ratios oF the: tw pes oF ROO ocd oP dPPereot doses oF bots TOT ARO Bs b Parallol Co-transfection (pcoTF) ام d Key readout: Distribution of Cells Co-exprossing the Two Marker Proteins ‎et‏ کر کح ‎pa pal 6‏ ‎pa‏ كد كد ‏كسر كد كد کت سر ‎-Tekél RNAS untae ‎Rabo of mAs ‏مسطحص ككل‎ ——— ‎ ‎a Integrated Co-transtection (coTF) ‎ ‎¢ Successive Transfection (sTF) ‎“© im ve ©) | “es ‏۷ ۷ يعض ماك ‏حم دك ‎Dayo Day Day? = Transtect ‏جم‎ Ara ot ren {e.mcherry NT=nRNA) (og. EGPF IVE mRNA) reson ‎ ‎ 

صفحه 39:
Personalized mRNA cancer vaccine Personalized cancer vaccines are an emerging treatment option that uses a p cancer cells to develop a vaccine intended to teach their immune system how to recognize and destroy their cancer. Cancer cells have DNA mutations that differ from the DNA in normal, healthy cells. These mutations are different from patient to patient, which is where the concept of a personalized vaccine is developed. To identify the patient-specific mutations of the cancer, mutated DNA from the patient's tumor is simultaneously sequenced with healthy DNA from the patient's blood. Computers compare the two DNA samples to identify the unique cancer mutations. The results are used to develop a set of genetic instructions that are loaded onto a single molecule of messenger RNA (mRNA) and made into a vaccine. These instructions 80 immune cells such as T-cells -- white blood cells that help protect against infection -- how to identify and attack the mutated cancer cells 

صفحه 40:
TumorSystem Antigen Mutation Tumor NGS 7:۰ ie Identify ‘unique’ tumor antigens my Expression of 76 Specific 4 cm + Imm System ‏ی‎ 4 { 3 < instr ay © 2 ۰ ‏رم‎ ‎3 Design RNAs coding for Ms specific tumor antigens ‏ی تن وه رم‎ 4 ImmediateTmmune — 1D ‘rranstectint Dendrite reponse > ‏وت‎ ‎‘Memory a © 

صفحه 41:
mRNA-based vaccines advantages ۳ Firstly can be rapidly developed. They can be developed within. months based on sequencing information from a target vi conventional vaccines often take years and require a deep unders ng the target virus to make the vaccine effective and safe Secondly. Due to high yields from in vitro transcription reactions, mRNA production can be rapid, inexpensive and scalable. without the comprehensive and time-consuming manufacturing problems that are associated with the production of plasmid DNA, viral vectors or recombinant proteins . Thirdly, vaccine risks are low. mRNA does not contain infectious viral elements that pose risks for infection and insertional mutagenesis. . the manufacturing of mRNA is cell-free, which strongly reduces the chance of mRNA contamination with bacterial components. This makes it easi produce mRNA than pDNA under good manufacturing practice conditions 

صفحه 42:


صفحه 43:


صفحه 44:
‘Sequence of processes: from DNA to functional proteins cleus ; cytosol © مارو © ‏هه‎ ‎post ‎translational ‎— regulation at every stepll! RNA processing modifications - activation or repression of the transcription initiation ‘= TFs capping, splicing most prominent: - regulation of degradation by microRNAs transcription مروری بر تنظیم بیان ژن در یوکاریوت ها تنظیم بیان ژن را در مرحله بعد از رونویسی انجام میدهند راه اصلی تطابق با شرایط مختلف: تغییر در بیان ژن ها * پروتئین های مختلف تعیین کننده عملکرد متفادت سلولها * غلظت سلولی یک پروتئین تحت تنظیم هفت فرایند: * رونویسی ‎MRNA‏ ‎mRNA, 33, *‏ ‎mRNAc, 35 *‏ سنتز پروتئین تغییر پروتئین بعد از ترجمه * انتقال پروتئین به مقصد مورد نظر ریب پروتلین 

صفحه 45:
RNAi) RNA interference) * یک فرآیند بسیار محافظت شده از لحاظ تکاملی وبه ای بسیار اختصاصی و کارا خاموشی ژن هدف در بدن موجودات میشود. از سه شاخهلصلیت شکیلشدهلست ‎SIRNA (small interfering RNA) -1‏ در پاسخ به آلودگی ویروس و یا عناصر متحرک ‎Transposable)‏ ‏:1622621 فعال ميشوند ۲- 01۳8 این مسیر در تنظیم بیان ژنهای یوکاریوتی دخالت دارند. میتواند از طریق : . القاى تجزيه 1218114 هاى هدف ‎I‏ یااز طریق بلوکه کردن ترجمه 121*7۸ هدف باشد. ‎PIRNA (piwi-interacting) -Y‏ كه از نظر عملکردی متفاوت از دو مسیر فوق است. ‎ 

صفحه 46:
تاریخچه ی uss Caenorhabditis elegans ,» et ‏اولین میکرو ۱۱۳-۴ (۱۳6896-۴) ۸ به‎ * ‏شد.‎ * سال ۲۰۰۱ که نمونه دیگری ‎O.rbyousr y> Ley ali a‏ شناسایی شد * تا سال ۲۰۰۸ حدود ۲۵۰۰ مقاله در پایگاه دادههای ا) منتشر شد * توجه بیش از پیش به ساختار و عملکرد میکرو 8)260ها به علت تاثیر آنها در فرایندهای متنوع تکوینی و فیزیولوژیکی مانند آپوپتوز , ترشح انسولین. خون سازی, ریخت زایی مفز یا تمایز بافتی؛ و 6 @ درگیری آنها در دفاع ایمنی و بیماربهای ویروسی است میکرو ‎co RDO‏ توانندبه عنوان انکوئن و یا مهار کننده تومور ازطریق مهار بیان ژ نهای هدف وابسته به سرطان عمل کنند. 

صفحه 47:
0 چیست! ۳8 ی کمولکول()2)(آگییکوچکفیر کدکننده لستکه در گیاهان؛ جانورلنو برخو‌ویروس‌ها بافتمی‌شود. وظیفة اصلی آن‌ها در تنظیم بیان ژن پس از رونویسی است اين 080009 ها در يوكاريوت ها ديده میشوند و حدود ۲۲ نوکلوتید طول دارند. متعلق به خانواده‌ای از ‎WF ne GRO‏ شونده كوتاه هستند( 2030009 ‎x7‏ 0 ها ۰۳/06 را هدفقرار مییبهند به آرما متصل‌مشوند و موجبممانعساز فرآیند ترجمه میشوند یا باعششکسته شدر۰76()9 های‌هدف ‎Sra‏ با برهمکنش‌با ‎ROD‏ وخامو شک ردنآن‌تولید پروتئیرن‌مورد نظرر | سرکوبمی‌ک‌نند و به لین یماتفیزیووژیکیک لید ور طی_کویرچاد ان ختلفک نتم یماد ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 48:
*_ تقریبا تمام کروموزوم های انسانی حاوی ژن برای میکرو606) ها هستند *_ بیشتر از نصف ۳۳۳۳8669 های شناخته شده در نواحی شکننده کروموزوم قرار دارند و در بیماری های متلق از جمله سوطای مس حففاضافه و التقال گزوموزوسی عسقن. *_ تنظیم کننده ۲۰ از ژن های کد کننده هستند . تنظیم کننده منفی بیان ژن است در نامكذارى 2020008 ها ازپسوند حروفی و عددی استفاده میکنند مثلا : 0۲۵۵۰ و 200-262 - يسوند هاىحروفئ: شاندهنده تفوتلن‌ها در۲ یا ۳ نوکلنتیدلست 0 4ص و كسد لعناد ن شان‌دهنده لیراسکه کريموزيم هایم ختلفلین()(6٩)س‏ ها را كد = میکنند 

صفحه 49:
ژن اکثر ‎)٩6060‏ اه ها در نواحی بین ژنی (10۳۷۳۲)هستند ولی برخی هم داخل اینترون ژن های شناخ Imergenie Region Regulatory Region * پروفایل بیان 76968 در هر بافت خاص خودش است . 

صفحه 50:
‎S3h2 Direr(RO@aelll) |‏ داخل سیتوپلاسم توسط ‏ءى|آثتثث ل بسن ‎DNA mary microRNA‏ ‎ ‎ ‎ ‎precursor microRNA ‎0 ‎0 ‎INAIBITION ‎0 ‎S © 1 ‎ ‎ ‏8 ترس ‎mature miceoRNA a ‎ ‎gene regulation ‎ ‎Nucleus Cytoplasm primiANNA ——pro-miRNA pre-miiNA, ‏مناخ ‎duplex miRNA‏ ار ‎oe ‏تم‎ ١ } ‎Drosha Exports vier |] isc | | assemby ‎ ‎ 

صفحه 51:
om مکانیسم عملکرد ۲۱۱۴۱1۵ بیوژنز میکرو86060) ها در هسته و سیتو پلاسم اتقاق ميافتد. رونوشت آغازین میکرو 1۷)0)0) ها چند کیلو جفت باز طول دارد و توسط (1۲606)پلیمراز 1 رونویسی و پلی آدنیله میگردد. که لین محصول 011-11011 نامیده میشود و ساختار سنجاق سری دارد و دم پلی ۸ در انتهای ۳ " آن و کلاهک در ۵ دارد . ساختار ساقه حلقه رونوشت توسط یک کمپلکس آنزیمی مستقر در هسته تشخیص داده شده و پردازش میشود. کمپلکس مذکور حاوی یک ۸۸۵5611( مخصوص برش 3/۸ دو رشته ای به نام ‎Drosha‏ 5 پروتئین متصل شونده به 101/4 دو رشته اى +225122/1(0001است . يردازش اوليه منجر به ايجاد يكساختار سنجاق سرى ‎١١١-6٠‏ نوكلئتيدى ميشود .اين ميكرو ‎Che RNA‏ ساز توسط فاکتور صادر کننده هسته ای 6001110-5دنآو فاکتور کمکی 321-621۳ به سیتوپلاسم منتقل ميشود 

صفحه 52:
‎A‏ ۳۳0800 در ستوپلاسم توسظ ]]] س(۲(6) دیگری‌که يکآنزيم پیونوکللز ۳ بسه نام دلیسر عط() بریدم منجر بسه پردایشنسهایی‌سیکرو116060) میشود.0۸) بسه همرلد عاملک مکیم تصل‌شونده به 610 دو وشته لی ‎de <A‏ :ل وپلنتهایی(۳۳۳۹6(6) را برش ميدهد و ميكرو 080009 (دورشته لی)۲۲-۱۹ نوکلنتیدی| لیجاد میکند. ‎Se) Seal by, dalle il Paces: 96) A ‏یک توالی دو رشته ای ۲۲ نوکلتوئیدی در‎ _ ۲ ‏یشود. 360۳ دیگری .پروتتین آرگونات انسانی رابه کمپلکس 26۳) متصل نموده و یک کملپکس خاموش کننده القا شده ‎ROO Lugs‏ را ایجاد میکند.معمولا فقط یک رشته از میکرو ۷0069 بالغ دو رشته ای به نام رشته راهنما ببه کمپلکس ‏میکروریبونوکلئوپروتئینی وارد شده و یک() 740۲16 را ايجاد ميكند كه توللى اين رشته جايكاه اتصال به 080008 هدف را ‏مشخص میکته پروتئین آرگونات از ۲ بخش 0008/1 و 8000 تشكيل شده. ‏۳ در 800091 از طريق برش درون نوکلئتیدی ‎PROD‏ هدف عمل میکنداز آنجایی که فقط یکی از رشته های دوتایی ‎og‏ 0 میتولند نقش راهنما و هدلیت کننده 080080 به 080009 606*68 همجنس جفت میشهند و پس از رونویسی ژن بیان آن را از طریق برش یا مهار ترجمه 080000 هدف کنترل میکنند. ‎ ‎ 

صفحه 53:


صفحه 54:
Messenger RNA (mRNA) Exon junction (eet) ae) 9۰ 

صفحه 55:
‎eee‏ خی ‎ ‎ ‎The polypeptide chain folds to form a protein with complex three-dimensional structure. ‏تلا ‏۵ 9 ‎Una‏ ات بحم » ‎Three adjacent nucleotides in the mRNA (a ‘codon’) match three nucleotides in a specific tRNA (an ‘anticodon’) and the amino acid carried by that tRNA is added to the polypeptide chain. ( ‎ ‎ ‎ ‎ ‎206 ‎ 

صفحه 56:
متعصمل ععم‌ناع۲۱ 0 ‏رت ی‎ TL) ۳ 00 1 0۲ 7 5 Cleavage to form 3 a 21-nucleotide siRNA duplex. 03 6 ١ mere Ret ‏ا‎ a = سس 

صفحه 57:
57 After the mRNA has been cleaved by RISC, exonucleases can degrade it. تاه ‎mRNA‏ اللا ۸ ١ 0 2 

صفحه 58:
‎roles‏ تک ‎complex ‎Loop pupae 4d Pre-miRNA — Double-stranded aa oe ‎region ‎ ‎2 nucleotide Cleavage to form overhang at the 21-25 nucleotide end of pre-miRNA 1 miRNA duple 

صفحه 59:
۳0 ‏م‎ ۴ (6 io = -_ Cleavage of 1 the mRNA. 9 RNA-induced silencing complex (RISC). This is the Argonaute-small RNA complex, and it may include other proteins as well. 

صفحه 60:
8 PIWI and MID Pel «(3 060105 strand PAZ domain لت ها لین 4 60 

صفحه 61:


صفحه 62:
Components عدمعاء نومع 

صفحه 63:
Oo Pre-miRNA (60 ~ 80 nt) Mature miRNA | c (-22 nt) Coa: (RISC) complex Ri: a Target mRNA MRNA cleavage / Translational repression *MicroRNAs are transcribed in a RNA Polymerase Il-dependent manner as large polyadenylated pri-microRNAs. *RNAPII catalyzes the transcription of DNA to synthesize precursors of mRNA and most snRNA and microRNA Yang CGFR 16:397, 63 

صفحه 64:
ی * _ غالبترین مکانیسم مهار ترجمه ۳69026" "مکانیسم خاموشی ژن " بوده بوده و از طریق اعمال میشود(۰ 1۱۰ ۳۸( ۱. فاكتور برهم زننده تجمع ریبوزوم ۲ اتصال پروتنین آرگونات به کلاهک 7۲0۱69 ۳ شکستن ۲00 * مکانیسم دیگر مهار ترجمه "تجزیه" در بلاج هاست.(۱۰۰/ ۳) 

صفحه 65:
ی Development = Timing * Cell proliferation * Stem cell Cell death DNA methylation and chromatin formation Diseases * Cancer * Diabetes * Cholesterol biosynthesis + Nervous system disorders + Autoimmune cseases 2 8 * Metabolic diseases تنوع عملکردی ‎MRNA‏ microRNAs | Tumourigenesis Metabolism Viral Infection Aging and Apoptosis Development / Differentiation X BioGenex_ 

صفحه 66:
ول کاربرد های ۲۱6۲۵۱۱۸ ها مشخص شده در هر سرطانی یکسری از ۲16۲010۷۸ کم ویکسری زیاد میشوندکه در نتیچه منجر میشودکه یکسری 10088118 ها زیایا کم شود سبه عبارتی پرولیل بیان ن سرطانی تغییر ميكند . از بین ّن ها ۲16۲۵/۹۱۸ هلیی را پیدا کردند که کلید شناسایی سرطان هستند و اگر ّن ها را شناسایی کنیم میفهمیم سلول‌به سمت سرطانی شدن میرودیانه لپس از لين ترکیبات‌به عنوان منشا نگرهای زیستی بالقوه در تشخیص, پیش بینی و درمان سرطان استفاده کرد. ۶ در درمان: در صورتی که یکسری ۲۵۳۵۷۸ هابا کاهش یا افزایششون باعث بیماری میشن .میتوانیم با ان توسط 016۲0/۸۱۸ ها جلوی بیماری را بگیریم و آن ها را به حد نرمال برسونیم . 

صفحه 67:
7 ی ۸۵ در سرطار- 

صفحه 68:
11118 به عنولن‌مارکر سرطلنی ی Utilizing a signature of Use of miRNA based classifier altered miRNA expression to to identify tissue of origin for differentiate cancer tissue cancers of unknown primaries from normal tissue Wie ola in 022۲ Profiling circulating blood or : Distinguishing tumor subtypes tumor derived exosomal ‏بات‎ using a panel of miRNAs that miRNAs, surpassing ۶ show differential expression invasive procedures to aid in within one cancer type early detection of cancers Study SNPs in the miRNA genes, miRNA binding sites in the target mRNA genes or in © 19 the miRNA processing/ machinery pathway genes to predict cancer predisposition hips hvu. biogeces. de! 

صفحه 69:
روش های آنالیز ۲۳۱۱۱۷۱۸ Microarray RT-PCR A scare miny mm ert) \ a ssa ygony ۰ RNase protection assay Northern blot a A ll a ‏اال ی‎ ‏جوا نها‎ de! 

صفحه 70:
Col X BioGenex_ Substrate Polymer HRP Secondary Antibody Anti-Fluotescein Antibody miRNA Probe (Conjugutes wth Fleece Mature miRNA in cel Tissue كيت تشخيص 000009 با روش 10 (یک مرحله miRNA Detection System 

صفحه 71:
A-Tissue-specific-expression-profiles-of- miRNAs, ‘Uniform pressure for 30 sec 4 Tissue section > Tissue print ‘es ‏شحس‎ Flat and firm “ef Dry membrane Fixation. RNA immobilization (EDC Cros.ink) oe Hy! 9 1 miRNA a detection. miRNA signal = © 19 

صفحه 72:
دو مثال کلی از ۲3۱۱۸ در سرطان مثال ۱: ژن >>> رونویسی ۳۱۳۱۷8 [پش پرنده سیکل سلولی)>>>>> با به ميزان كافى باشد تا تقسيم سلولى درست نجام شود >>> تنظیم توسط ۶ 01801۸ >>> گر میزان< ۳۳18۱۷۵ کم شود >>>> ۲08118 پیش برنده سیکل سلولی زیاد میشوه >>کنترل سیکل سلولی از بین میرود ۳۳۳ سلول سرطانی میشود. جبران: کاستن از مقدار بیان « ۳08۱1۸ و با افزودن مقدار بیان « ‎MIRNA‏ "> رونویسی ۷ ۳08۸۷۵ (وظيفه توقف تقسيم سلولى را به عيده دارد) >>>>> يايد به ميزان كافى باشد تا تفسیم سلولى درست انجام شود >> تنظیم توسط ۷ ۲۳180۷8 >>>> اگر میزان ۷ ۱۳18/18 زیاد شود >>>> تمام ۱ ۲0811۸ ها تخریب میشوه و دیگر سیکل سلولی مهار نمیگرده>>>>کنترل سیکل سلولی از پین میرود >5>> سلول سرطائی مشود چبران افزایش بیان ژن رونویسی کننده ۷ 0881۸ با امش بیان ژن رونویسی کننده ۱۳1۵ 

صفحه 73:
microRNAs: Oncogene / Tumor Suppressor Oncogenic miRNAs: es Tumor ۳ miR-17-92 Pten Tumor Tumor suppressor miRNAs: yen ‏که‎ — Oncogene — © es Normal cell let-7 Ras https://www.biogenes.de/ X BioGenex_ 73 

صفحه 74:
جدول شماره ۱. مختل سدن بیان 010018014۸ در سرطان اختلال 1015001801 در سرطار ‎ie ~ ee‏ نوع ثن عدف مثال ‎alg‏ افایش یا کامش ‎microRNA‏ كاعض ‎PTEN PDCDA‏ امش ليويتوز و افيش رشد یی ۳ فش با پازدرنه توموری کامش 11020010 افزایش تهاجم و یا جرت سلیلی [۳۵ “ کامش ‎TP) ee Jah Jal a CDM‏ ‎Let?‏ یش تک ‎Moe‏ ‎os niR-206 0‏ تور یی( نت 2018 منيل تالسفراز افيش 1020311 خاموش مدن إبى إتيكى ثن هاى بازةارنده تومور/*5] 1۳نسرین معتمد ::, ها در درمان سرطان زهره جهان افروز : 

صفحه 75:
— 5 Oncogene ۱ ‏هوي | سویسدیت‎ Tumor suppressor gene expression 4Oncogene expression i ۳ ها به عنوان انکوژن(سمت چپ شکل) یا بازدارنده تومور(سمت راست ۸ ها در درمان سرطان زهره جهان افروز , ».نسرین معتمد , ‎(JS microRNA‏ 

صفحه 76:
Sa a روش های درمانی ۲۲۱6۲۵۱۷۸ 101070۳۸۵ ‏استفاده از ژن پیش ساز مربوط به‌‎ -۱ microRNA mimic; esl! Y- AMO(anti-microRNA antisense .stx.! ¥- oligodeoxyribonucleotide) © 8 

صفحه 77:
First ever RNA-based gene-silencing drug approved by FDA hereditary transthyretin- mediated amyloidosis (hATTR) US$450,000 per year for a single patient disrupts ke ROO werbadisw procuniey ‏روا‎ 0 proteta thot proves ot saratoga oP ocoyoid deposits ta the body 

صفحه 78:
پروژه های در حال مطالعه 680068 ‏کنترل بیان ژن‌های موثر در بیماری آلزایمر با روش‌های تداخل در‎ ١ ۲ _ درمان طاسی به کمک 7#13620ها (دانشگاه کارولینا شمالی ) ۳ _ کشف مسیر جدیدی برای کنترل شکل گیری چربی با افزایش بیان ۳6-6" از بیان پروتئین که در تشکیل سلول های چربی نقش دارد جلوگیری می کند. ۴ بررسی فرم پیشساز میکرو609٩1)‏ ی۱۲۴ موسوم به ۲۱-۲-16 در سلول های بنیادی جنینی موشی (میکرو186(69) ها و بیماری های قلبی-عصبی) 79 چ ۵ برس ارتباط بین م26 باعفوت زایی 90065-000 

صفحه 79:


صفحه 80:
Sa A 9,9 0019/09/0 ربا مه هلوت ماهر توص منابع . ‏)اجان که اه امه سس نحص‎ 225021 . ‏)از(‎ Puactiogs by Dotascho Bushuti ond Gtepkeo O.Ovkea Dke widespresd ‏له شم ريس 00(09)مصاب وه مار‎ dev by Jacek (Gol, Ieee boedige ood Ditch Piiprvicz. or 

صفحه 81:
ی بن ممنون از توجهة زا 1 توجهتان 2 ‎ge ۱‏