ارتباط و علیت ۲

ارتباط و علیت ۲

اسلاید 1: ارتباط و علیت (Association & Causation)مطالعات توصيفي به مشخص شدن مشكل يك بيماري در جامعه كمك مي كنند و با ربط دادن بيماري به یک یا چند عامل (مثلاً عوامل ميزبان، عامل بيماري زا و محيط)، به تنظيم فرضيات عليتي كمك مي كنند.مطالعات تحليلي و تجربي، فرضيه اي را كه از مطالعات توصيفي به دست آمده است آزمون كرده و ارتباط بين عامل مورد نظر و بيماري تحت مطالعه را اثبات يا رد مي كنند.منبع: ص 149تا159فصل دوم کتاب پارک ج اول

اسلاید 2: ارتباط و علیت (Association & Causation)تعريف ارتباط: همراهي قوي دو متغير (مثلاً بیماری و عامل مورد نظر) به اندازه اي كه نتوان آن را فقط به شانس نسبت داد. به عبارت ديگر وقتي مي گوئيم كه دو متغیر با هم در ارتباط هستند كه بيش از آنچه از شانس انتظار مي رود، با هم اتفاق بيفتند. امّا:ارتباط ضرورتاً رابطه عليتي را نشان نمي دهد.اپيدميولوژيست ها علاقه مند به مشخص كردن «علت» هستند.

اسلاید 3: همبستگي (correlation): نشان دهنده «درجه» ارتباط بين دو خصوصيت یا متغیر(از جنس کمّی) است. ضريب همبستگي از 1- تا 1+ تغيير مي كند. ضريب همبستگي 1+ به اين معني است كه دو متغير ارتباط خطي كامل (و مستقیم) دارند. ضريب همبستگي 1- به معنای چیست؟ نکته: نمي توان همبستگي را براي توجيه عليت به كار برد همبستگي، علیت (خطر) را اندازه گيري نمي كند. ممكن است گفته شود عليت همبستگي را نشان مي دهد، اما نمي توان گفت همبستگي عليت را نشان مي دهد.

اسلاید 4: «درجه» ارتباط بين دو خصوصيت یا متغیر(از جنس کیفی) را با چه نشان می دهند؟- با نسبت شانس (OR) از مطالعه مورد شاهدی یا با خطر نسبی (RR) از مطالعه کوهورتRR یا OR از صفر تا بینهایت تغيير مي كند:بین صفر تا یک: ارتباط معکوس بین دو متغیر (بیماری و عامل مورد نظر یا مواجهه و پیامد) وجود دارد. بیش از یک: ارتباط مستقیم بین دو متغیر (بیماری و عامل مورد نظر یا مواجهه و پیامد) وجود دارد.

اسلاید 5: ارتباط را مي توان تحت سه عنوان كلي گروه بندي كرد:الف- ارتباط كاذب (Spurious association )ب- ارتباط غير مستقيمج- ارتباط مستقيم (عليتي):- ارتباط علیتی تک به تک- ارتباط چند عاملی

اسلاید 6: ارتباط كاذب گاهي اوقات ارتباط به دست آمده بين يك بيماري و عامل مورد نظر در یک مطالعه ممكن است واقعي نباشد. مثال: مطالعه اي در انگلستان كه بر روي 5174 تولد در خانه و 11156 تولد در بيمارستان صورت گرفته بود: نشان داد ميزانهاي مرگ و مير پري ناتال در زايمان هاي خانگي 4/5 و در بيمارستان 8/27 در هر 1000 تولد بوده است.

اسلاید 7: در این مطالعه مرگ و مير پري ناتال در زايمانهاي بيمارستاني بیشتر مي باشد! چنين نتايجي كاذب يا ساختگي است زيرا به طور معمول بيمارستان به خاطر وجود تجهيزات و متخصصان بيشتر، زناني را جذب مي كند كه در معرض خطر بالاتري قرار دارند در حالي كه در زايمانهاي خانگي چنين چيزي نيست. بيشتر بودن ميزان مرگ و مير پري ناتال در بيمارستان فقط به همين دليل است و نه به اين علت كه مراقبتها در بيمارستان بدتر مي باشد. عوامل ديگري نيز ممكن است دخيل باشند مثل متفاوت بودن سن، تعداد حاملگي ها، کیفیت مراقبت هاي دوران بارداري، شرايط درون منزل، سلامت عمومي و ... بين دو گروه تحت بررسي (زایمان در منزل و بیمارستان)ارتباط کاذب به خاطر طراحی غلط مطالعه یا وجود تورش در مطالعه رخ می دهد

اسلاید 8: ارتباط غير مستقيمبسياري از ارتباطات كه در ابتدا عليتي محسوب مي شوند با مطالعات بعدي معلوم مي شود كه ارتباط غير مستقيم بوده اند. يك ارتباط غير مستقيم، ارتباط آماري بين دو متغير (عامل مورد نظر و بيماري یا همان مواجهه و پیامد) است كه به علت وجود يك عامل ديگر ايجاد شده است. اين عامل سوم ممكن است شناخته يا ناشناخته باشد ولي بين عامل مورد نظر و بيماري مشترك است. اين فاكتور سوم (يعني همان عامل مشترك) به عنوان متغير «مخدوش كننده» (Confounding Variable) نيز شناخته مي شود

اسلاید 9: از آنجائي كه اين عامل مخدوش کننده بين عامل مورد نظر و بيماري مشترك است ارتباط به دست آمده بين آن دو را به طور كامل يا تا حدودي توجیه مي کند. چنين متغيرهاي مخدوش كننده اي (مثل سن، جنس يا طبقه اجتماعي) به صورت بالقوه يا بالفعل در همه مطالعات وداده ها وجود دارند و يك مانع سر سخت در برابر ارزيابي ارتباطها مي باشد.

اسلاید 10: مثال ارتباط غیر مستقیم: ارتباط شکر و بيماري عروق كرونر قلب Yodkin و Roddy دريافتند در كساني كه سكته قلبي كرده بودند مصرف شكر بيشتر از ديگران بوده است. مطالعه آنها بر اساس اطلاعات به دست آمده از طريق يك پرسش نامه دربارة عادات غذائي گروه شاهد و مورد بود. آنها فرضيه جالبي را مطرح كردند مبني بر اينكه كساني كه مقدار زيادي قند مصرف مي كنند نسبت به كساني كه مصرف كمتري دارند بسيار بيشتر دچار حملات قلبي مي شوند

اسلاید 11: بعد از آن مطالعاتي انجام شد تا ارتباط بين مصرف شكر و ديگر متغيرها مثل كشيدن سيگار، كه ممكن بود يكي از علل بيماري هاي عروق كرونر قلب باشد، آزمون شود. Bennt و ديگران نشان دادند كه سيگاري قهار بودن با افزايش نوشيدن روزانه نوشيدني هاي داغ و افزايش مقدار مصرف شكر ارتباط دارد. استنتاج آن ها اين بود كه اين كشيدن سيگار و نه مصرف قند است كه با بيماريهاي عروق كرونر قلب همراه است. در مطالعه آنان هيچ مدركي دال بر روند رو به افزايش بيماري عروق كرونر قلب به علت مصرف زياد شكر يافت نشد. نهايتاً مطالعات تجربي بر روي حيوانات ثابت كرد كه مصرف زياد شکر باعث بيماري تصلب شرائين در حيوانات نمي شود.

اسلاید 12: مثال دیگر ارتباط غیر مستقیم: ارتباط ارتفاع از سطح دریا و گواتر گواتر بیشتر در ارتفاعات دیده می شود:عامل اصلی، ارتفاع نیست بلکه کمبود ید است که البته هم با ارتفاع مرتبط است و هم عامل گواتر است:کمبود ید عامل مشترک بین ارتفاع و گواتر است

اسلاید 13: گاهي اوقات دانسته ها در مورد ارتباط غير مستقيم مي تواند در جهت كاهش خطر بيماري كمك كند. قبل از كشف باكتري ويبريوكلرا، ارتباط بین بیماری وبا و محل آبگیری از رودخانه دیده شده بود.حذف بعضي منابع آب رساني خاص به كاهش چشم گير موارد جديد بيماري منجر شد، چنين ارتباطهای غير مستقيمي، بايد دنبال شود چرا كه احتمال دارد كليدهاي سبب شناسي بيماري را پيدا كنند.

اسلاید 14: ارتباط مستقيم (علیتی)ارتباط عليتي تك به تك: وقتي دو متغير (A, B) از نظر عليتي با هم مرتبط دانسته مي شوند، كه تغيير در يكي موجب تغيير در ديگري شود. اگر اين اتفاق نيفتد ارتباط، عليتي نخواهد بود.چنين چيزي به عنوان ارتباط عليتي «تك به تك» خوانده مي شود. بر اساس اين مدل وقتي عامل A وجود داشته باشد، بيماري B نتيجه مي شود و بر عكس، وقتي بيماري وجود داشته باشد، عامل مسبب آن نيز بايد وجود داشته باشد. سرخك يكي از آن بيماريهائي است كه چنين ارتباطي در آن وجود دارد

اسلاید 15: مفهوم ارتباط عليتي تك به تك بالا، اساس فرضيه كخ بود. طرفداران نظرية ميكروبي بيماريها اصرار داشتند كه علت بايد 1- لازم و 2- ضروري براي ايجاد بيماري باشد تا بتوان آن را به عنوان عامل بيماري محسوب كرد. به عبارت ديگر، هر جا بيماري رخ دهد، عامل يا علت آن بايد حضور داشته باشد. اگر چه فرضيه كخ از نظر تئوري درست به نظر مي رسد مفهوم «لازم و كافي بودن» با بسياري از بيماريها، جور در نمی آید. مثلاً در مورد سل، باسيل سل ممکن است در برخی بيماران قابل يافت شدن نباشد، اما اين موضوع اين حقيقت را نفي نمي كند كه باسيل سل علت بيماري سل مي باشد. ارتباط عليتي تك به تك:

اسلاید 16: كافي بودن» علت نيز در همه موارد لزوماً صدق نمی کند. در بيماري سل علاوه بر باسيل سل، مستعد بودن ميزبان نيز براي ايجاد بيماري لازم است.یک عامل می تواند چندین پیامد ایجاد کند:استرپتوکوکیک پیامد می تواند در اثر چندین عامل باشد:ارتباط عليتي تك به تك:فارنژیتمخملکبادسرخسیگارآزبستسرطان ریه

اسلاید 17: به طور خلاصه ارتباط عليتي تك به تك اگر چه برای سبب شناسي مناسب به نظر مي رسد، اما نمي تواند برای تمام بیماریها و وقایع مرتبط با سلامت، کارائی داشته باشد.

اسلاید 18: ارتباط مستقيم (علیتی)ارتباط چند عاملی: برخی بيماريها يا شرايط غير واگيري مثل بيماري عروق كرونر قلب به چند عامل بستگي دارند.سیگارپرفشاری خونچربی خوناسترسبیماری عروق کرونر

اسلاید 19: عوامل عليتي متعدد به صورت تجمعي سبب بروز بيماري مي شوند. اين مدل، مدل درستي براي اكثر بيماريهاست. ممكن است هر كدام از اين عوامل مختف به صورت مستقل عمل كنند، اما وقتي شخصي با دو عامل يا بيشتر مواجه مي شود ممكن است اثر تقويت كننده اي (synergistic) به وجود آيد: سیگار سرطان ریهآزبستوز سرطان ریهسیگار + آزبستوز سرطان ریه

اسلاید 20: Analytical Epidemiology Evaluates whether or not there exists an association between the exposure and the outcome of interest, and estimate the size of such association (if it exists).

اسلاید 21: Associations Vs. Causation Epidemiological research is aimed to uncovering the causes of disease.Epidemiology is studying the association between a potential component cause (risk factor) and a specific disease. How do we go about determining whether a given association is causal?

اسلاید 22: Strength of the associationConsistencySpecificityTemporalityBiological gradientPlausibilityCoherenceExperimentAnalogyCausal guidelines suggested by Sir AB Hill (1965)Sir Austin Bradford Hill(1897-1991) معيارهاي Bradford Hill برای قضاوت در مورد عليتی بودن ارتباط آماری به دست آمده بین دو متغیر (عامل و بیماری یا مواجهه و پیامد)

اسلاید 23: معیارهای فوق برای تأیید causality در یک Association یا relationship به دست آمده بین دو متغیر (بیماری و عامل) به کار می روند. براي قضاوت يا ارزيابي رابطه از نظر عليتي، همه معيارهاي بالا بايد استفاده شوند و هيچ يك از آنها به تنهائي كافي نيستند و هيچ كدام به تنهايي شرط لازم براي استنباط وجود رابطه عليتي از رابطه هاي آماري نيستند. اما هر يك از آنها بر مقدار شواهد مي افزايند و همه با هم، در بيان احتمال عليتي بودن رابطه سهيم هستند.

اسلاید 24: Causation slide # 251. Strength of the associationThe larger the association, the more likely the exposure is causing the disease.Example: Relative risk of lung cancer in smokers vs. non-smokers = 9; Relative risk of lung cancer in heavy vs. non-smokers = 20

اسلاید 25: Causation slide # 261. Strength of the association (cont’d)Strong associations are more likely to be causal because they are unlikely to be due entirely to bias and confounding.Weak associations may be causal but it is harder to rule out bias and confounding.

اسلاید 26: Causation slide # 272. ConsistencyThe association is observed repeatedly in different persons, places, times, and circumstances.Replicating the association in different samples, with different study designs, and different investigators gives evidence of causation.

اسلاید 27: پايداري ارتباط (Consistency)وقتي است که ارتباط دو متغیر (عامل-بیماری) در مطالعات مختلف و با روشهاي مختلف (مورد شاهد-کوهورت-...) به طورمشابه به دست آید.نتايج حاصل از فقط يك مطالعه به ندرت براي اثبات ارتباط «عليتي» كفايت مي كند. اگر پايداري وجود نداشته باشد، وجود عليت زیر سؤال مي رود.59 مطالعه مختلف، ارتباط بین سیگار و سرطان ریه را نشان داده اند.

اسلاید 28: Causation slide # 292. Consistency (cont’d)Example: Smoking has been associated with lung cancer in at least 29 retrospective and 7 prospective studies.Note: Sometimes there are good reasons why study results differ. For example, one study may have looked at low level exposures while another looked at high level exposures.

اسلاید 29: Causation slide # 303. SpecificityA single exposure should cause a single disease.This is a hold-over from the concepts of causation that were developed for infectious diseases. There are many exceptions to this.

اسلاید 30: Causation slide # 31Specificity (cont’d)Example: Smoking is associated with lung cancer as well as many other diseases. In addition, lung cancer results from smoking as well as other exposures.When present, specificity does provide evidence of causality, but its absence does not preclude causation.

اسلاید 31: اختصاصي بودن ارتباطمفهوم اختصاصي بودن، بيان كننده يك ارتباط «تك به تك» بين عامل بيماري زا و پيامد مي باشد. در گذشته بيشتر بحثهاي مربوط به سيگار كشيدن و سرطان ريه حول محور اختصاصي نبودن ارتباط دور مي زد. يعني سيگار كشيدن نه تنها سبب سرطان ريه مي شود بلكه بيماريهاي مختلف ديگري را از جمله بيماري عروق كرونر قلب، برونشيت، آمفيزم، سرطان دهانه رحم و غيره سبب مي شود. همين موضوع، براي سالها به عنوان بحثي بر عليه رابطه عليتي سيگار و سرطان ريه، مطرح بود .

اسلاید 32: درست است كه سيگار كشيدن با بسياري از بيماريها در ارتباط است و همين موضوع بازتاب اختصاصي نبودن ارتباط است، اما اين بحث نمي تواند چندان قوي باشد كه عليت را رد كند: چرا كه اثبات اختصاصي بودن، نه تنها در بيماريهاي مزمن بلكه در برخی بيماري ها ی حاد نیز بسيار مشكل است. زیرا: 1. يك علت يا عامل، مي تواند بيش از يك بيماری ايجاد كند. 2. بيشتر بيماريها به علت عوامل متعددي ايجاد مي شوند كه براي آنها نمي توان ارتباط تك به تك را نشان داد.توجیه اختصاصي نبودن ارتباط سیگار و سرطان ریه: دود سیگار مجموعه اي از مواد مضر مثل نيكوتين، منوكسيد كربن، بنزپيرن، مواد ذره اي و ... می باشد كه مي توانند به صورت افزاينده (additive) يا تقويت كننده (synergistic) عمل كنند:این اجزاء مختلف دود سیگار مسئول بروز بیماریهای مختلف (سرطان ریه، آمفیزم و ... ) هستند.عوامل ديگري غير از سيگار كشيدن هستند كه خطر سرطان ريه را بالا مي برد مثل مواجهات شغلي با كروماتها، آزبستوز، نيكل، اورانيوم و مواجهه با آلودگي هوا. خلاصه آنكه اختصاصي بودن ارتباط، عليتی بودن آن را تأیید مي كند ولي نبود آن، عليت را رد نمي كند .

اسلاید 33: Specificity of Outcome

اسلاید 34: Specificity of Exposure

اسلاید 35: Causation slide # 364. TemporalityThe causal factor must precede the disease in time.This is the only one of Hills criteria that everyone agrees with.

اسلاید 36: TemporalityExposure must precede outcomeExposure Outcome TimeThe only criteria that is inarguable

اسلاید 37: تقدم زمانی رابطه (Temporality)آیا عامل مورد نظر قبل از بیماری وجود داشته است؟در یک رابطه علیتی باید عامل (مواجهه) از نظر زمانی تقدم بر شروع بیماری (پیامد) داشته باشدتا بتواند زمان لازم برای دوره کمون یا پنهانی ییماری را توجیه کند.تقدم زمانی ضرورت اساسی مفهوم علیت است.در برخی بیماریهای حاد مثل اسهالهای ناشی از غذا یا آب آلوده، کشف تقدم زمانی راحت است.ولی در بسیاری از بیماریهای مزمن به علت آغاز پنهانی و عدم آگاهی درباره جزئیات دوره کمون به دشواری می توان سلسله زمانی بین بیماری و عامل مورد نظر را به دست آورد.تقدم زمانی در کدام نوع از مطالعات تحلیلی مشاهده ای قابل بررسی است؟آیا در مطالعات مورد شاهد و مطالعات مقطعی نیز تقدم زمانی به دست می آیند؟

اسلاید 38: Causation slide # 394. Temporality (cont’d)Prospective studies do a good job establishing the correct temporal relationship between an exposure and a disease. Example: A prospective cohort study of smokers and non-smokers starts with the two groups when they are healthy and follows them to determine the occurrence of subsequent lung cancer.

اسلاید 39: Time-order (temporality, directionality)

اسلاید 40: Time order

اسلاید 41: Causation slide # 425. Biological GradientA “dose-response” relationship between exposure and disease. Persons who have increasingly higher exposure levels have increasingly higher risks of disease.Example: Lung cancer death rates rise with the number of cigarettes smoked.Some exposures might not have a dose-response effect but rather a threshold effect below which these are no adverse outcomes.

اسلاید 42: Bradford Hill CriteriaBiologic GradientDose response relationship between exposure and outcome6.8 (4.3-10.7)40+ per day4.4 (2.8-6.9)20-40 per day2.6 (1.7-4.0)1-20 per day1.1 (0.7-1.6)Ex-smoker1.0NoneLung CancerSmoking Status Some true causal associations show a single jump (threshold) rather than a monotonic trend ( e.g DES and cervical carcinoma)

اسلاید 43: Dose-response relationship (I)

اسلاید 44: Dose-response relationship (II)

اسلاید 45: Causation slide # 466/7. Plausibility / CoherenceBiological or social model exists to explain the association. Association does not conflict with current knowledge of natural history and biology of disease. Example: Cigarettes contain many carcinogenic substances.

اسلاید 46: منطقي بودن از نظر زيست شناختي (Plausibility) اگر وجود ارتباط، از نظر زيست شناختي معتبر شناخته شود يعني ارتباط موجود با دانش فعلي ما از پاسخ سلولها، اعضاء، بافت ها و سيستم هاي بدن به محرك، توافق داشته باشد، رابطه عليتي تأييد مي گردد.ارتباط بين غذا و سرطان روده كوچك یا بزرگ منطقی استاما ارتباط بين غذا و سرطان پوست هيچ منطق زيست شناختي ندارد و اين موضوع را بيان مي كند كه قوت ارتباط به تنهائي عليت را نشان نمي دهد.غفلت از اين معیار ممكن است موجبات بروز اشتباه در نتیجه گبری از مطالعات همبستگي شود. البته نبايد این معيار را با تعصب به كار برد. يعني به صرف منطقي نبودن از نظر زيست شناختي نبايد فوراً علیتی بودن ارتباط يك عامل و پيامد حاصل از آن را رد كرد، چرا كه ممكن است اين موضوع فقط به علت محدوديت دانش فعلي بشر باشد

اسلاید 47: Causation slide # 486/7. Plausibility / CoherenceMany epidemiologic studies have identified cause-effect relationships before biological mechanisms were identified. For example, the carcinogenic substances in cigarette smoke were discovered after the initial epidemiologic studies linking smoking to cancer.

اسلاید 48: پيوستگي ارتباط (Coherence)پيوستگي ارتباط بین دو متغیر (عامل-بیماری) با حقايق شناخته شده اي كه مرتبط با موضوع هستند. براي مثال شواهد تاريخي افزايش مصرف تنباكو به شكل سيگار و افزايش سرطان ريه پيوستگي دارند. اختلاف ميزانهاي مرگ ناشي از سرطان ريه در مردان و زنان نيز، با فزايش اخير مصرف سيگار در زنان پيوستگي دارد. ميزان مرگ در ابتدا در مردان بالا رفت و در حال حاضر، در زنان، نسبتاً با سرعت بيشتري در حال افزايش است

اسلاید 49: Biological Coherence (I)

اسلاید 50: Biological Coherence (II)

اسلاید 51: Causation slide # 528. ExperimentInvestigator-initiated intervention that modifies the exposure through prevention, treatment, or removal should result in less disease. Example: Smoking cessation programs result in lower lung cancer rates.Provides strong evidence for causation, but most epidemiologic studies are observational.

اسلاید 52: Causation slide # 539. AnalogyHas a similar relationship been observed with another exposure and/ or disease?Example: Effects of Thalidomide and Rubella on the fetus provide analogy for effects of similar substances on the fetus.

اسلاید 53: امروزه از 9 معیار برادفورد هیل، 3معیار زیر حذف شده اند:AnalogyCoherenceSpecificity سؤال تحقیقی:دلایل حذف معیارهای فوق چه بوده است؟ (با ذکر رفرنس)

اسلاید 54: Rt hepatic ductLt hepatic ductCommon hepatic ductLarge gall stoneCystic ductCBDLiver of the Nature

اسلاید 55: منبع:ميتوانيد براي مرور مطالب به نشاني الكترونيك زير مراجعه فرمائيد.www.kaums.ac.irدانشكده پزشكيگروههای آموزشیگروه پزشکی اجتماعیاسلایدهای آموزشیاپیدمیولوژی بالینی