عوامل شیمی درمانی و یا آنتی بیوتـیـک ها

عوامل شیمی درمانی و یا آنتی بیوتـیـک ها

اسلاید 1: بنام خداوند بخشندهٌ مهربانعوامل شيمي درماني وياآنتـــــي بيوتــــــــــيـك هادكتر فرخ اكبري نخجوانيگروه ميكرب شناسي دانشكدهٌ پزشكيدانشگاه علوم پزشكي تهران

اسلاید 2: آنتي بيوتيكها`:پيش نياز ها - دانشجويان پزشكي و... مي بايست با ساختارژنتیکی و بيوشيميائی سلولهاي پروكاريوت (باكتريها)آشنا شده باشند. - دانشجويان پزشكي و... مي بايست با متابوليسم و ژنتيك باكتريها (پروكاريوت) آشنا شده باشند.

اسلاید 3: آنتي بيوتيكهااهـــــداف- تاريخچهٌ كوتاه و مختصري از آنتي بيوتيكها.- طبقه بندي آنتي بيوتيكها بر اساس پيكرهٌ باكتريها.- منبع آنتي بيوتيكها در طبيعت و داروهاي نيمه سنتتيك.- مكانيسم اثر آنتي بيوتيكها بر اساس ساختان بخشهاي مختلف باكتريها و ...- كاربرد و طيف اثر آنتي بيوتيكها.- MIC و آنتي بيـــوگرام.- مقاومت باكتريها در برابر آنتي بيوتيكها ، مقاومتهاي ذاتي(ساختاري) و اكتسابي،پلاسميدهاي R و روشهاي مقابله با مقاومتهاي داروئي .The Antibiotic Resistance Crisis !

اسلاید 4: تاريخچه1928- دكتر فلمينگ موفق شد كه پني سيلين رااز كپك نان(پني سليوم نوتاتوم) استخراج نمايد.البته بعد ازاووبا تآسي به او ديگران ازسفالوسپوريوم سفالوسپورينها راكشف كردند.1935-انفجار درعالم پزشكي ؛ كشف سولفاناميدها بطوراتفاقي ازيك نوع رنگ آزمايشگاهي.1944- ارتش آمريكا پني سيلين را وارد ميدان جنگ مي كند و بسياري از نيروهايش را كه زمين گيرشده بودند، نجات مي دهد.1945- باكتريهاي مقاوم به پني سيلين بتدريج شروع به جدا شدن مي كنند!!1960-متــــــــــي سيلين معرفي مي شود.1991- 29%ا از سويه هاي S.aureus از خود مقاومت نشان مي دهند.(البته اول به خود پني سيلين و بعد به متي سيلين)!2001- درصد فوق به 62% ميزسد يعني 62%ازاستافيلوكوك هاي طلائي مقاوم مي شوند!البته از اواخر دههٌ 90 داروهاي ضد ويروس مثل آسيكلو و گانسيكلوير و ... بتدريج كشف و پيدا مي شوند. همانطور كه مي دانيد اين داروها خاصيت selective toxicity ندارند. و تفاوتي بين DNA انساني و ويروس قائل نمي شوند.

اسلاید 5: 1928: Fleming discovered penicillin, produced by Penicillium1940: Howard Florey and Ernst Chain performed first clinical trials of penicillinAntimicrobial Drugs Figure 1.5

اسلاید 6: Drug DiscoveryFigure 20.1 كلني كپك زمينهٌ باكتريهاي مختلف

اسلاید 7: تاكنون بيش از 8000 ماده ي AB شناخته شده اند و سالانه صدها AB جديد نيز كشف مي شوند. كشف AB هاي جديد با توجه به بحث مقاومت ميكروبي امروزه در بيوتكنولوژي داراي اهميت زيادي مي باشد بيش ترين میکروارگانیسمهايي كه توانايي توليد AB را دارا هستند از جنس هايي مثل : استرپتومايسس پني سيليوم ،و باسيلوس ها هستند.

اسلاید 8: مهم ترين AB ها كه در مقياس وسيع به وسيله ي تخمير صنعتي توليد مي شوند عبارتند از:BacitracinCephalosporinChloramphenicolCycloheximideCycloserineErythromycinGriseofulvinKanamycinLincomycinNeomycinNystatinPenicillinPolymyxin BStreptomycinTetracyclineActinomycin

اسلاید 9: خصوصيات آنتي بيوتيكهابراساس گزارش CDC در 1954 سالانه حدود 2 ميليون lbs آنتي بيوتيك توليد مي شد ولي امروزه اين رقم به بيش از 50 ميليون lbs رسيده است !؟بر طبق همان گزارش مردم سالانه235 ميليون دوز آنتي بيوتيك مصرف مي كنند كه متآسفانه (20-50) % آن غير ضروري است.آنتی بیوتیک خوب و ارزشمند، باید ازحلالیت بالائی برخوردار بوده ، فرمول پایداری داشته ، امکان جذب آن از روده ها راحت باشد. بطوریکه بخوبی از از روده جذب شده وارد محیط خون و سرم گشته به تمام نقاط بدن برسد.اندکس درمانی دارو باید حتی الامکان زیر یک باشد (اندکس درمانی از تقسیم کردن MIC دارو علیه میکرب بر MICهمآن داروعلیه سلولهای بدن بدست می آید.مثلآ اگرآنتی بیوتیکی با حداقل 0.5 میکروگرم درcc باکتری را از بین می برد، این عدد باید برای از بین بردن سلولهای میزبان 1 باشد. دراينصورت0.5 ميكروگرم دارودرهرcc آسيبي به بدن نمي زند.lbs=Pound MIC=Minimal Inhibitory Concentration

اسلاید 10: تعاريفآنتي بيوتيك : اين كلمه از نام يك پديده تحت عنوان؛Antibiosis بدست مي آيد و يعني اين كه يك ميكروارگانيسم ماده اي مي سازد كه برروي ميكروارگانيسم ديگر اثر كشندگي ويا ممانعت از رشد دارد.باكتريسايد:براساس تعريف فوق بعضي از آنتي بيوتيكها مستقيمآ باكتري را مي كشند و به اين ترتيب به آنها Bactericide گفته مي شود.باكتريوستاتيك:و بعضي ديگرازآنتي بيوتيكها لزومآ باكتريهارانمي كشند بلكه موقتآ رشدآنهارامتوقف مي كنند تا بعدآ سيستم ايمني ويا اسمزآنهاراازبين ببرد. BacteriostaticSelective toxicity:مهمترين خاصيت يك آنتي بيوتيك است ، يعني دارو بايد فقط برروي باكتري مربوطه اثر كرده و آنرا بكشد(وياموقتآ بيحركت نمايد) و بر روي سلولهاي ميزبان اثر سوئي نداشته باشد.

اسلاید 11: آنتي بيوگرامآنتي بيوگرام در پليت وبصورت نوار (MIC)

اسلاید 12: ميكروارگانيسمهائي كه از آنها آنتي بيوتيكهاي مختلف را تهيه مي كنند.

اسلاید 13:

اسلاید 14: طبقه بندي آنتي بيوتيكهــــــــاآنتي بيوتيكهاي مؤثر بر د يوارهٌ سلولـــي CELL WALLآنتي بيوتيكهاي مؤثر بر غشاي سيتوپلاسمي CELL Membraneآنتي بيوتيكهاي مؤثر براسيدهاي نوكلئيك : DNAآنتي بيوتيكهاي مؤثر براسيدهاي نوكلئيك : RNA (نسخه برداري)آنالوگــــهـــــاي متابوليتي – 1-رقابتي 2- غير رقابتيرقابتي:سولفاناميدها غيررقابتي:تري متوپيريم

اسلاید 15: ادامهٌ طبقه بندي...دستهٌ اول ؛ بتالاكتامها،پني سيلينها – سفالوسپورينها – وانكومايسين و....دستهٌ دوم ؛ پلي ميكسين(مؤثربرباكتريها) – پلي ان ها و آزول ها برروي قارچهادستهٌ سوم ؛مايتومايسين و آكتينومايسين و كوئينولون ها و فلوروكوئينولون ها در ارتباط با DNAدر همين دسته ؛ ريفامپين است كه برروي RNAپليمراز اثر مي كند.وازساخته شدن mRNA جلوگيري مي نمايد.آنتي بيوتيكهاي مؤثربرسنتز پروتئين : الف=مؤثربر30Sريبوزوم:آمينوگليكوزيدها و تتراسايكلينها ب= آنتي بيوتيكهاي مؤثربر50Sريبوزوم:كرامفنيكل و ماكروليدها(اريترومايسين و كليندامايسين و لينكومايسين).

اسلاید 16: The Action of Antimicrobial DrugsFigure 20.2

اسلاید 17: The Inhibition of Protein Synthesis by AntibioticsFigure 20.4

اسلاید 18: Q&AThis bacterium is lysing because an antibiotic disrupted its cell wall. Why doesn’t the antibiotic lyse human cells?

اسلاید 19:

اسلاید 20:

اسلاید 21:

اسلاید 22:

اسلاید 23:

اسلاید 24:

اسلاید 25:

اسلاید 26: Inhibitors of Cell Wall SynthesisPenicillinsNatural penicillins:pen.G , pen.VSemisynthetic penicillins:Meti. ,NafcillinExtended-spectrum penicillins:Amoxi,Ampicillinوبالاخره CO-Amoxiclav4پنيسيلينهاي ضد سودومونائي : Piperacillin , Ticarcillin, Azlocillin , Mezlocillin

اسلاید 27: The Structure of PenicillinsFigure 20.6

اسلاید 28: The Structure of PenicillinsFigure 20.6

اسلاید 29: The Effect of Penicillinase on PenicillinsFigure 20.8

اسلاید 30: b-Lactam AntibioticsPenicillinPenicilinase-resistant penicillinsPenicillins + -lactamase inhibitorsCarbapenemsSubstitute a C for a S, add a double bondMonobactamSingle ringFigure 20.6a

اسلاید 31: Inhibitors of Cell Wall SynthesisCephalosporinsFirst-generation: Narrow spectrum, gram-positiveSecond-generation: Extended spectrum includes gram-negativeThird-generation: Includes pseudomonads; injectedFourth-generation: Oral

اسلاید 32: Comparison of Cephalosporin and PenicillinFigure 20.9

اسلاید 33: Inhibitors of Cell Wall SynthesisPolypeptide antibioticsBacitracin مؤثر برcell wall درابتداي مرحلهٌ دوم سنتز آنTopical applicationAgainst gram-positives Vancomycin:Glycopeptide :تآثيراين آنتي بيوتيك نيزبرجلوگيري ازساختcell wall است.Important last line against antibiotic-resistant S. aureus

اسلاید 34: Inhibitors of Cell Wall SynthesisAntimycobacterial antibioticsIsoniazid (INH)Inhibits mycolic acid synthesis in cell wallEthambutolInhibits incorporation of mycolic acid in cell wall

اسلاید 35: Inhibitors of Protein SynthesisChloramphenicolBroad spectrumBinds 50S subunit; inhibits peptide bond formationFigure 20.10

اسلاید 36: Inhibitors of Protein SynthesisAminoglycosidesStreptomycin, neomycin, gentamycinBroad spectrumChanges shape of 30S subunit

اسلاید 37: Inhibitors of Protein SynthesisTetracyclinesBroad spectrumInterferes with tRNA attachmentFigure 20.11

اسلاید 38: Inhibitors of Protein SynthesisStreptograminsGram-positivesBinds 50S subunit; inhibits translation

اسلاید 39: MacrolidesGram-positivesBinds 50S; prevents translocationInhibitors of Protein SynthesisFigure 20.12

اسلاید 40: Inhibitors of Protein SynthesisOxazolidinonesLinezolidGram-positivesBinds 50S subunit; prevents formation of 70S ribosome

اسلاید 41: Injury to the Plasma MembranePolymyxin B ضد غشائ سلول عمل مي كند.TopicalCombined with bacitracin and neomycin in over-the-counter preparation

اسلاید 42: پلي ميكسينB عملكرد آنرا در اسلايد بعدي ببينيد!

اسلاید 43:

اسلاید 44: Inhibitors of Nucleic Acid SynthesisRifamycinInhibits RNA synthesis با زير واحد β RNA پليمراز تركيب مي شود.Antituberculosis اين دارو را براي پروفيلاكسي مننژيتها مي دهند.Quinolones and fluoroquinolonesNalidixic acid: Urinary infectionsCiprofloxacinInhibits DNA gyraseUrinary tract infections

اسلاید 45:

اسلاید 46:

اسلاید 47:

اسلاید 48: Sulfonamides (sulfa drugs)Inhibit folic acid synthesisBroad spectrumCompetitive InhibitorsFigure 5.7b

اسلاید 49: Figure 20.13

اسلاید 50: Antifungal DrugsInhibition of ergosterol synthesisPolyenesAmphotericin BFigure 20.14

اسلاید 51: Antifungal DrugsAzolesMiconazoleTriazolesAllylaminesFor azole-resistant infectionsFigure 20.15

اسلاید 52: The Disk-Diffusion MethodFigure 20.17

اسلاید 53: The E TestFigure 20.18

اسلاید 54: Tests to Guide Chemotherapy MIC: Minimal inhibitory concentrationMBC: Minimal bactericidal concentrationAntibiogram

اسلاید 55: Broth Dilution TestFigure 20.19

اسلاید 56: Resistance to AntibioticsFigure 20.20

اسلاید 57: Antibiotic ResistanceFigure 20.21

اسلاید 58: Antibiotic ResistanceA variety of mutations can lead to antibiotic resistanceMechanisms of antibiotic resistanceEnzymatic destruction of drugPrevention of penetration of drugAlteration of drugs target siteRapid ejection of the drugResistance genes are often on plasmids or transposons that can be transferred between bacteria

اسلاید 59: Antibiotic ResistanceMisuse of antibiotics selects for resistance mutants. Misuse includesUsing outdated or weakened antibioticsUsing antibiotics for the common cold and other inappropriate conditionsUsing antibiotics in animal feedFailing complete the prescribed regimenUsing someone elses leftover prescriptionANIMATION Antibiotic Resistance: Forms of ResistanceANIMATION Antibiotic Resistance: Origins of Resistance

اسلاید 60: Clinical Focus, p. 577Antibiotic ResistanceANIMATION Antibiotic Resistance: Origins of Resistance

اسلاید 61: Effects of Combinations of DrugsSynergism occurs when the effect of two drugs together is greater than the effect of either aloneAntagonism occurs when the effect of two drugs together is less than the effect of either alone

اسلاید 62: Synergism between Two Different AntibioticsFigure 20.23

اسلاید 63: R Plasmids1- پلاسميدهاي R كونژوگه:اين پلاسميدها از اخلاف پلاسميدهاي F مي باشند و اكثرآ بطريقهٌ كانجوگيشن ويا سلولهاي Hfr انتقال مي يابند.البته بصورت پلاسميدهاي F´ هم منتقل مي شوند(R´).خواص اين پلاسميدها عبارتست از:داراي RTF(Resistant Transfer Factor)هستند كه يك رپليكون مستقل است(همانطور كه مي دانيد قطعاتي ازDNAكه رپليكون باشند مي توانند مستقلآهمانند سازي كنند – تعداد كپي آنها در سلول باكتري اندك است(2الي3 مورد).- هم Mobilizableهستند و هم Transmissible.2- پلاسميدهايRغير كونژوگه نسبت پلاسميدهايRكونژوگه كوچكترند،يعني وزن ملكولي آنها كمتر است ، تعداد كپي آنها بيشتر است ، خودشان هم فقط Mobilizable هستند.ضمنآ تعدادr-determinant هاي اينها كمتر است ولي اين شاخص هاي مقاومت در پلاسميدهاي كونژوگه بيشتر است.(هر r-determinant يا هر شاخص مقاومت عبارت است ازمقاومت نسبت به يك آنتي بيوتيك: Ampr ويا Kanr ويا Tetr