بیماری فون ویلبراند

صفحه 1:
رل بیماری فون ویلبراند ‎OOD‏ 

صفحه 2:
فون ويلبراند و زير كروههاى ان بيمارى: ‎A SC Rn gs VCE KP Pepe Ce CO) (DD) WP PEN‏ 2 ا ۱ كيفى فاكتور فون ويلبراند. (*200100) است كه به علت هتروزن بودن اين بيمارى» انجمن بين المللى ترومبوز و هموستاز در سال 13315 بيمارى فون ويلبراند را به زير 2 - تيب 41 ‎Mie‏ ‎CH=‏ ‏- 90 ‎coe‏ ‏60 ‏2 ‏2 ‏لكا 

صفحه 3:
تیپ 1" فون ویلبراند شایعترین تیپ بیماری فون ویلبراند می باشد که درحدود۷۰ تا ۸۷۵ موارد ‎ee as ay ee oe TE opps eeere ere TA WOES‏ 7 “أمداما ميباشد و به صورت اتوزومال غالب به ارث مى رسد و فرم هتروزيكوت تیپ آمی باشد. مکانیسم پاتولوزیک: | اين تيب در اثر جهشهاى بى معتى ويا 7 eee ee) Pe ements ver ‏ل ل لل‎ اتصال 

صفحه 4:
1 فون ويلبراند تيب-(4141+010تا-0١-درصد‏ بيماران را به-خود اختضاص-”مى” دهد يكت اختلال كيفى_درفاكتور فون ويلبرانك اسث بطوريكة سَاحَتَمَاي <6000©) ال ل ل الي ا ل ال ل ‎BSD‏ ‏كروه تقسيم مى شود كه شامل 09© ,68 © ,(601© ,6010© مى باشد و بصورت اتوزومی غالب به ارث می رسند و با خونریزی خفیف تا متوسط همراه است. 

صفحه 5:
تيب كت بیماری ۲ بن اختلال در تيب ‎١‏ محسوب مى شود 8 ‎ok eecanad‏ يت اين تيب بيمارى در اثر جهشهاى نقطة اى بى معتى در اكزون 78 در دومن ‏ ©680ز 7 7 ل ا ‎APC omer rs‏ 10 ‎[Eger eae ey ee ea eae ewer‏ ‎Seen eee‏ مى شوئدد جهش هايى كه باعث ايجاد انواع 08© و 8)© بيمارى فون ويلبراند مى شوتد. : 

صفحه 6:
تیپ 2200 بیماری د تكانيشم بللواوزيكه در اين نوع بيمارى: /اجهش نقطه اى بى معتى در اكزون 38 در دومن 00 از زن ‎١‏ ۳۶ اسید آمینه یعنی بین اسید آمینه های ۵۴۳ تا ۵۷۸ ایجاد مى شود. جهش در أين محلها كه يعنوآن جايكاه اتصال “اسم به 505”1/“(6) ا ا ا 201*1) يلاكتها شده و مولتيمرهاى با وزن مولكولى بالا جذب سطح بلاكتها شده و موجب تجمع پلاکتها و ترمبوسیتوپنی می شود. در این حالت فعالیت عملكرد “اده افزايش يافته است. ‎ 

صفحه 7:
تیپ (660 بیماری FO SR FAN EL SCF OR ‏ات ی ورد‎ ‏يلاكت ۳ می-شود.‎ مکانیسم پاتولوژیک ‎Neg ce‏ >( ا ا ل ایجاد می شود که منجر به کاهش میل ترکیبی ‎PRCA PTD‏ جهش ها بیشتر در دومن 90 ژن "سم ایجاد می شود که یکی از مهمترين اين ‎MEETS‏ لت لد 0 0 ‎Ree‏ 

صفحه 8:
30 000 بیماری در این بیماران "نم از نظر کیفی دچار مشکل ‎Pee ene ROOM‏ کر ‎reed ood romps‏ رفک ‎aaa‏ ‎erestcnea pee ene‏ ی ی (0© از نظر فتوتييى-و-ظاهرى شبيه هموفيلى 09 هستنه ولق بررسى- هاى 1۱ نشان مى دهد كه الكتوى توارث آن بصورت اتوزومال غالب است و يه آن هموفيلى توزومال نیزمی گویند. در این حالت هیچ نقص اولیه کمی و کیفی در فاکتور ۱ ‎AN GSH‏ كسا يك ا عه 

صفحه 9:
06 7 مكانيسم ياتولوزيك: ‎a ee ee‏ ‎een Recerca Od dd Becerra 7 aie er Perera OMT Oye)‏ می شود و ۲ جهش مهم در کذونهای ۰۵۲ ۲۸ و ‎٩۳‏ ایجاد می شود و باعت کاهش ‎es‏ 0000 Protein Bee 5 a Pr cos () eee S| Ror, ‏ا‎ 

صفحه 10:
0 ‎er‏ ا ا یر ل ل ۱ ‎eet eae sa) eal aed a Doe? i eo ak‏ ل 0 بطوریکه یکی از والدین بصورت هتروزیگوت دچار نقص در ژن ام« هستند و بیشتر فرم هتروزیگوت تیپ ۱ به ازت می رتند: ‎۱ ‎ ‎es ‏"مکانیسم پاتولوژیک: | نت وجود دارد. معمولاً فعالیت "الما و آنتی زن آن قابل تعیین نیستند و ‎Boome ED Fema Ponti CSIRO San ong OM MM Ieee yr Seve)‏ ‎Sete errr‏ ۲ ‎ 

صفحه 11:
تیپ پلاکتی با کاذب بیماری فون ویلبراند ۱ ces eeu Orpen aretn Ye Fone Pye, Repro Wales om TI ‏ا‎ DENTE CON PTS TAT “اندم به بلاكتهاست و بآ خونريزى خفيف نا متوسط أست. اهميت أين تيب شباهت أن به و ۲ مکانیسم ياتولوزيك: ‎eee PP re roan‏ 1 ‎Fe re pene FN (O01 eas a a Ar hese ae) Eee ta‏ ‎re Nec PPO (Cn Pees I ee‏ ۱[ ل ا ‎Sree ee Dre Te‏ 0 الك اد ا ا ال ‎eC‏ 

صفحه 12:
۳ re LCL EES \ eee ne eo سر ‎TOS cae ene EC‏ قون ويلبرائد اكتسابى شوند: ياره شدن مولتيمرهاى ال ل یا پروتتولیز کاتالیز شدة توس ل كفن (یک دیس اینتگرین و متالوپروتلیناز يا ترومبوسپوندین موتيق تيب 1) در اختلالآت دريجه اى قلب. تجزيه 0 د مسد > مداصييم عب صر سيا د ع ورك رحوردت ريك ع ومع ا ل بای های در گردش علیه ناما می توانتک موجب كمبود كيفى يا كمي شوند و سلولهاى تومورال مى ۱۹ ree SB LL ۳ See eminent 

صفحه 13:


صفحه 14:
علائم بیماری فون ویلبراند علائم خونريزى عادى: ی ۳ سختصر ‎FPP‏ اطفال خوتربری های مختصر و کوتاه مدت از لته ها بدتبال ‎ICE‏ رت ‏* خونریزی قاعدگی به میزان ۵۰-۱۰۰ میلی لیتر.به کت بت 13 ‎0 eee Cer eae ‏ما ۱ اد ۱ ‎۱ een en Se TEs ‏د ‎Cer ery ‏ا‎ ares ‏نسبتاً شدید ‏ل ات ‏كبود شدكى به دنبال ضربه سبك ‎oye reres‏ 000 ‏خونریزی لثه ها ‏لت ۱ 9 ‏خونریزی قاعدگی شدید و یا طولانی مدت (منورازى) ‏خونريزى مفصل (همارتروز» ‎ee re‏ ات (مری-معده-اثنی عشر و روده) خونریزی طولانی به دنبال آسیب ۳۰ ‎ie ‏زایمان‎ ‎ 

صفحه 15:
ورائت در بیماری فون ویلبراند Fe er eee ree en ee ret rn 55100 غالب-به-ارث-مى-رسد .و-بسته-به-نوع-بيمارى-محل- جهن 20 Rae Nerne et 

صفحه 16:
بررسى آزمايشكاهى 000000 237 2 ۳ OR ER ACU SO- TOU NE ee GE. ‏تعيين كمبودها ناهنجارى مختلف يروتئين هاى- انعقادىء سرعت تشكيل‎ ‏لخته را ارزیابی می نماید:‎ در ارزیابی یک بیماری خونریزی دهنده همانند 2606 از یکسری آزمونهای بالینی استفاده می شود: ل ا ل ا يننا ا ات ار ل ۱ ‎Recep oearted HN‏ ۱ ‎GRRL Uy‏ ا ا 00 

صفحه 17:
بررسی آزمایشگاهی زیر گروه های 6(60() تست نرمال © | ©8© | 80 | 60 | تيب 2 نوع آزمایشگاهی 1 | پلاکتی | اکتسابی ‎wo | ov | ov 8 ov | a fro ۳37‏ 7 ۳ پاکتی ۵ ‎TT | Ober ۷ 1 1 ۱ or‏ 1 1 ‎cod‏ 0 1 ‎aC Cd‏ لشن ‎OL Oe a +1 Bis 7 CO aC ea‏ 99 3 1 _ 0 فاكتور 0001| ١ن-ه١ ‎i‏ م ل ره 1 ا 4 4 1 رف | دين 7 4 1 ‎ds‏ ما( | غیر قابل | ل لا ‎a‏ ‏لكك 5-3 5 4+ 1 ربا | بل ‎os‏ 1 + 7 3 اف .معد 0 1 بلاا) 3 ‎a OL ow cu‏ 1 7 

صفحه 18:


هوالحکیم بیماری فون ویلبراند ‏VWD فون ویلبراند و زیر گروههای آن بیماری فون ویلبراند ( )VWDیک اختالل خونریزی دهنده ارثی است که در 1-2 درصد جمعیت عمومی دیده شده و شامل یک گروه ناهمگن از اختالالت کمی و کیفی فاکتور فون ویلبراند ( )VWFاست که به علت هتروژن بودن این بیماری، انجمن بین المللی ترومبوز و هموستاز در سال 1994بیماری فون ویلبراند را به زیر گروههای زیر تقسیم کرد: −تیپ I −تیپ II 2A − 2B − 2M − 2N − −تیپ III −تیپ پالکتی −تیپ اکتسابی 1 تیپ Iفون ویلبراند شایعترین تیپ بیماری فون ویلبراند می باشد که درحدود 70تا %75موارد بیماران را به خود اختصاص می دهد .این فرم بیماری یک اختالل کمی در vwfمیباشد و به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد و فرم هتروزیگوت تیپ 3می باشد. ‏مکانیسم پاتولوژیک: این تیپ در اثر جهشهای بی معنی و یا فریم شیفت در ژن vwfبخصوص در ناحیه D3ایجاد می شود .از نظر بالینی با خونریزی خفیف تا متوسط همراه است. اتصال ساختمان پروتئین vwfو محل های مولکولهای مختلف به آن 2 تیپ IIفون ویلبراند تیپ II، 10تا 15درصد بیماران را به خود اختصاص می دهد یک اختالل کیفی در فاکتور فون ویلبراند است بطوریکه ساختمان VWF غیر طبیعی بوده و اشکال عملکردی وجود دارد. تیپ IIبیماری بر اساس شکل مولتیمرها و نقص در عملکرد آنها ،به 4زیر گروه تقسیم می شود که شامل 2N, 2M, 2B, 2Aمی باشد و بصورت اتوزومی غالب به ارث می رسند و با خونریزی خفیف تا متوسط همراه است. 3 تیپ 2Aبیماری شایعترین اختالل درتیپ 2محسوب می شود. مکانیسم پاتولوژیک: این تیپ بیماری در اثر جهشهای نقطه ای بی معنی در اگزون 28در دومن A2از ژن vwfبخصوص در بین اسید آمینه های 742تا 875ایجاد می شود و 12جهش نقطه ای در دومن A2در امتداد این 134 اسید آمینه ایجاد میشود .این جهش ها بیشتر در جایگاه پروتئولیز vwfایجاد می شوند. جهش هایی که باعث ایجاد انواع 2Aو 2B بیماری فون ویلبراند می شوند. 4 تیپ 2Bبیماری ‏مکانیسم پاتولوژیک: در این نوع بیماری7 ،جهش نقطه ای بی معنی در اگزون 28در دومن A1از ژن vwfدر امتداد 36اسید آمینه یعنی بین اسید آمینه های 543تا 578ایجاد می شود .جهش در این محلها که بعنوان جایگاه اتصال vwfبه GPIb/IX پالکت یارسپتور vwfعمل میکند باعث افزایش میل ترکیبی vwfبه GPIbپالکتها شده و مولتیمرهای با وزن مولکولی باال جذب سطح پالکتها شده و موجب تجمع پالکتها و ترمبوسیتوپنی می شود .در این حالت فعالیت عملکرد vwfافزایش یافته است. 5 تیپ 2Mبیماری در این حالت نقص کیفی در vwfوجود دارد که با کاهش فعالیت وابسته به پالکت vwfمشخص می شود. ‏مکانیسم پاتولوژیک: در این حالت نیز مثل تیپ 2Bجهش های در محل اتصال vwfبه GPIb ایجاد می شود که منجر به کاهش میل ترکیبی vwfبه GPIbمی شود .این جهش ها بیشتر در دومن A1ژن vwfایجاد می شود که یکی از مهمترین این جهش ها در کدون ( )Gly 561→Serایجاد می شود. 6 تیپ 2Nبیماری در این بیماران vwfاز نظر کیفی دچار مشکل است .در این تیپ مولکول غیر طبیعی vwfتولید می شود که تمایل کمی برای اتصال به فاکتور VIIIاست که این امر سبب کاهش بقای فاکتور VIIIدر گردش خون می شود .بیماران مبتال به تیپ 2Nاز نظر فنوتیپی و ظاهری شبیه هموفیلی Aهستند ولی بررسی های ژنتیکی نشان می دهد که الگوی توارث آن بصورت اتوزومال غالب است و به آن هموفیلی اتوزومال نیزمی گویند .در این حالت هیچ نقص اولیه کمی و کیفی در فاکتور VIIIوجود ندارد و بیماران ژن تیپ 1را از یک والد و ژن تیپ 2بیماری فون ویلبراند را از والد دیگر به ارث می برند. 7  مکانیسم پاتولوژیک: این نوع بیماری در اثر جهش های بی معنی در اگزونهای 20 ،19 ،18در ژن ناحیه D3و D´، vwfکه ناحیه اتصال vwfبه فاکتور VIIIرا کد می کنند ایجاد می شود و 3جهش مهم در کدونهای 28 ،53و 93ایجاد می شود و باعث کاهش اتصال vwfبه فاکتور VIIIمی شود. جهش هایی که باعث ایجاد تیپ 2Nبیماری فون ویلبراند می شود. 8 تیپ IIIفون ویلبراند این تیپ بیماری فون ویلبراند نادر بوده و تنها تیپی است که بصورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد و به ازای هر 1میلیون نفر جمعیت یک نفر به آن مبتال می شود .این نوع در نتیجه به ارث رسیدن نقص هتروزیگوت مضاعف از والدین ایجادمی شود، بطوریکه یکی از والدین بصورت هتروزیگوت دچار نقص در ژن vwfهستند و بیشتر فرم هتروزیگوت تیپ 1به ارث می رسد. این تیپ یک اختالل کمی است و شدیدترین حالت خونریزی در این تیپ دیده می شود. ‏مکانیسم پاتولوژیک: در این نوع بیماریvwf ،بطور کامل وجود ندارد و نقص کمی شدید در vwfوجود دارد .معموالً فعالیت vwfو آنتی ژن ان قابل تعیین نیستند و سطح فاکتور VIIIکاهش شدید دارد و زمان سیالن طوالنی است. علت ژنتیکی ان حذف ژنی در اگزون 42است. 9 تیپ پالکتی یا کاذب بیماری فون ویلبراند این تیپ به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد و یک اختالل در گیرنده )vwf (GPIb در سطح پالکتهاست .غلظت و فعالیت vwfطبیعی است .بعبارت دیگر اختالل در اتصال vwfبه پالکتهاست و با خونریزی خفیف تا متوسط است .اهمیت این تیپ شباهت آن به نوع 2Bاست و بایستی از هم افتراق داده شوند. مکانیسم پاتولوژیک: در اثر جهش های نقطه ای در زنجیره GPIb αایجاد می شود .دو نمونه از مهمترین این جهش ها ( )Gly 232→valو ( )Met 239→valمی باشد .در این حالت تغییر آنی در ساختمان GPIbسطح پالکتها ایجاد می شود و منجر به افزایش میل ترکیبی GPIbبه vwfمی شود .در این حالت مولتیمرهای با وزن مولکولی باال جذب سطح پالکتها شده و در اثر تجمع پالکتها ترمبوسیتوپنی ایجاد می شود. 10 علل بیماری فون ویلبراند اکتسابی مکانیسم های مولکولی متعددی می توانند منجر به بیماری فون ویلبراند اکتسابی شوند :پاره شدن مولتیمرهای دارای وزن مولکولی باالی vwfدر اثر استرس مکانیکی یا پروتئولیز کاتالیز شده توسط ADAMTS13 (یک دیس اینتگرین و متالوپروتئیناز یا ترومبوسپوندین موتیف تیپ )1در اختالالت دریچه ای قلب ،تجزیه مولتیمرهای vwfتوسط پالسمین در انعقاد داخل عروقی منتشر ( )DICو کاهش سنتز vwfدر هیپرتیروئیدیسم .در اختالالت لنفوپرولیراتیو ،دیس کرازی های پالسماسل و بیماری های اتوایمیون ،آنتی بادی های در گردش علیه vwfمی توانند موجب کمبود کیفی یا کمی شوند و سلولهای تومورال می توانند vwfرا (مث ً ال از طریق بروز گلیکوپروتئین)1b جذب کنند و سطح در گردش آن را کاهش دهند. 11 تشخxیص افتراقی تیپ های VWD 12 عالئم بیماری فون ویلبراند عالئم خونریزی عادی: • اپیستاکی گاه به گاه در حد مختصر بخصوص در • • • • • اطفال خونریزی های مختصر و کوتاه مدت از لثه ها بدنبال مسواک زدن خشن و عجوالنه خونریزی قاعدگی به میزان 50-100میلی لیتر به مدت یک هفته خونریزی فعال تا 7ساعت و ترشحات خونابه ای تا 24ساعت پس از کشیدن دندان خونریزی فعال تا 48ساعت و ترشحات خونابه تا چند روز پس از زایمان طبیعی بطوریکه منجر به کم خونی و تطریق خون نگردد. ایجاد خونمردگی محدود در پوست در اثر ضربه نسبتاً شدید عالئم عمده عبارتند از: • • • • • • • • کبود شدگی به دنبال ضربه سبک خون دماغ های متعدد یا طوالنی خونریزی لثه ها خونریزی طوالنی از بریدگی های کوچک خونریزی قاعدگی شدید و یا طوالنی مدت (منوراژی) خونریزی مفصل (همارتروز) خونریزی دستگاه فوقانی و تحتانی (مری-معده-اثنی عشر و روده) خونریزی طوالنی به دنبال آسیب جراحی ،عملیات دندانپزشکی یا زایمان 13 وراثت در بیماری فون ویلبراند بیماری فون ویلبراند یک اختالل خونریزی دهنده ارثی است که در انواع مختلف به جز ت IIIبصورت اتوزومی غالب به ارث می رسد و بسته به نوع بیماری محل جهش های رخ داده در ژن vwfمتفاوت است. 14 بررسی آزمایشگاهی VWD اساس آزمون اختصار بالینی ،سنجش های عملکردی است که در جهت تعیین کمبودها ناهنجاری مختلف پروتئین های انعقادی ،سرعت تشکیل لخته را ارزیابی می نماید. در ارزیابی یک بیماری خونریزی دهنده همانند VWDاز یکسری آزمونهای بالینی استفاده می شود: شمارش پالکتی ،زمان خونروش ،)Bleeding time( xزمان ترومبوپالستین نسبی (thromboplastin ،)timeاندازه گیری سطح فعالیت فاکتور ،VIIIسنجش فعالیت ،RCOFسنجش تجمع پالکتی القا شده توسط ریستوستین ( ،)RIPAاندازه گیری سطح آنتی ژن فاکتور فون ویلبراند ( ،)VWF:Agآنالیز مولتیمxرهای فاکتور فون ویلبراند. 15 VWD بررسی آزمایشگاهی زیر گروه های نوع اکتسابی نوع پالکتی تیپ III 2N 2M 2B 2A I تیپ NL ↓ NL NL NL ↓ NL NL ↑ ↑ ↑↑ NL or ↑ ↑ ↑ ↑ NL or ↑ Min 72 BT NL NL or ↑ ↑↑ ↑↑ ↑ NL or ↑ NL or ↑ NL or ↑ S 4335 NL PTT ↓ NL or ↓ >10% ↓↓ NL or ↓ NL or ↓ ↓ ↓ 15-50 VIII فاکتور ↓ ↓↓ غیر قابل تشخیص NL ↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓ 200-50 RCOF ↓ ↑ ↓↓ NL NL or ↓ ↑ ↓ NL or ↓ — RIPA ↓ NL or ↓ غیر قابل تشخیص NL ↓ NL or ↓ ↓ ↓ 160-50 VWF:Ag 16 نرمال تست آزمایشگاهی 150000- شxمارxx شNL 450000 تیxالکxxپ با تشکر