بررسی نتايج خارج از حد انتظار آزمايش‌های كنترلی برای توليدات دارويی و واكسن

صفحه 1:


صفحه 2:
> بررسي نتایج خارج از حد انتظار آزمایش ها كتترلي براي تولیدات دارويي و واکسن سس ‎Se‏ + مقدمه . {OOS result ‏يد‎ ج از ويزكي هاي موريد انته ب 

صفحه 3:
5 5 جح معدمه 4 متررات ( 211.165 160 1 همجنين اين وارّه براي تمامي آزمايش هاي 55ع06! ‎ae‏ ‏ل ae <<. 

صفحه 4:
eS oo! ) 3 07 _— = = Ae) EES HS TS Scr ۳ AES OE eC Ea inVeStigawon) ule See eee re INVEStIGation| 

صفحه 5:
‎oo!‏ = سس ‎PACS PPE BTC E(B)‏ ا برس ترس ‏هنكامي كه يك نتيجه خارج از حد انتظار 0 ‎cay)‏ ‏ل ‎ee)‏ ‏روط .1 ‎ 

صفحه 6:
‎oo!‏ )سم فازا) - تحقيق و بررسي آزمايشكاهي ‏- منشاء ايجاد جني نتيجه أي بايستي مشخص كردد كه يا ‎٩‏ ‏( 2000 ‎Sct ee)‏ م ‎ee‏ ‏محر را ‎ess 4 OO!‏ سل نف م لازم ‎Si RS‏ ‎mee)‏ 8261 هاي هم ار ‎ere hie Pere men‏ ثبت و كزارش كردن نتايج نتیجه گيري ها و ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 7:
‎oo!‏ وس سس - ويژگي هاي يك تحقیق مناسب : - لاا = ‎ 

صفحه 8:
1 TE Cae ‏بر گیرد:‎ = a ‎er‏ ارريابي أولية در این ارزياي صحت اعذادری ارقام ۲ ‎ ‎Se ‏م‎ ‎ES‏ .ار ار رل لاب سس 

صفحه 9:
۰ تحقبق و بررسي آزمايشگاهي در دو قسمت انجام 8 لا ار در 1 69 _ 9 حتی اگر. بريخي از آزماية متسود Cage) Jee ‏ار‎ مربوط به آزمایش و ولا بر .7۰ ‎Sus‏ سر سس ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 10:
۳ مسئولیت نتایج آزمون ها و آتلیز‌ها بر عیده " فرد آزمایش کننده ۱۱ ۱ 9 7 - مسئولیت آزنمایش کننده: 2 3 مسئولیت اولیه بدست آوردن نتایج "۷7 3 ۳ ا سيم 5-06 یا عدم انطباقي ایجاد ع بر اذا اريك رركا ره افا ‎GMP‏ 

صفحه 11:
مسئولیت آزمایش کننده: و" ۳ 9 ‎sess‏ |( ا ل را ه مي شوند ون داز ال تلو قده بایتر ار 0 ری ار رد سم که از ‎Pe‏ ‎ai ae a Noise‏ 

صفحه 12:
مسئوليت ارزمايش كننده: اكر نتايج غير قال قبولي بدست آمدهباشد و توضیح ‏ 0 ‎eC a‏ 1 ‎ee‏ ت9۰ ‎7a)‏ 

صفحه 13:
5 oo! ۳۱۳" ‏مسئولیت رئیس‎ ees ‏در هنكامي كه يك نتيجه 905 به‎ 0 ‏درس لكان‎ . ‏یر(‎ ‏این اظهارات نبايستي بر اساس تصورآگا و فرضیات شد‎ ry) برلب در بل ترد. لاه رت در ار ار مشخص کند نتایج بدست آمده اتحراف در ۳ 

صفحه 14:
Tre pe ee 3 ee به همراه آزمایش کننده [] روش ۱ از اطلاعات و دانش كافي از اک ‎ns‏ ‏7 .خام به دست آمدّة 7 5 

صفحه 15:
Se ee ee قرار گیرد: ‎ee‏ زر( سر راد ۳ رل كار برده شده در آزمايش مناسب بوده است. 

صفحه 16:
تب دنر رر را سازبي به طور کامل اسجل شنت ی 2 انراق در آزمون ها زیاد شود انشان دهنده آن است كه مشكل جدي مربوط آموزش كافي مت از را 

صفحه 17:
35323 0 oo! OO CFS ees BTC SE) ee Ge ee oe کون ده دز ‎Se‏ ‏یشور مرت 0 ترا ار زر 

صفحه 18:
‎oo!‏ 5 تحت مرور فرآيند توليد ‎rE‏ 1 ‎oe‏ ‏وا ‎A NOES Sey Ss aa‏ رب رل( سس رد 2 و نگهداري و واحد فني و ‎Ay ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 19:
SS oo! ‏مرور فرآیند تولید‎ ابق حاصل از رل تم فحیق ار ‎ay‏ سل رم تج تج و برس | ۹ 0 3 ‎Wa‏ طاح ذا ‎ 

صفحه 20:
35323 = oo! ‏مرور فرآیند تولید‎ ‏نكته ع و لتقتو باك لوه‎ 

صفحه 21:
‎oo!‏ ال سح لا ۰ ‎Serene eer eric‏ ۱" ‏آزمایشگاهی را به صورت اد في انجام دا . ‎ 

صفحه 22:
آزمایش هاي اضافي آزمايشگاهي |)-آزمایش مجدد ‎sy cee‏ ۲ ۱ _بايستي از همان نمونه آي با بر دا تظر گهیهشده و تیجه 005 از ‎ene‏ ‎ae‏ از داد تایب علمي بر شزرا کب زر 1( كا ‎pS ss) ES ae ‎ey 

صفحه 23:
‎oo!‏ سم ‎eee ye Uy KeCP SB‏ نکته : بازرسان ۴0۸۵ و 10/840 در پي بازرسي هاي خود از ۰ ‎et eres a‏ دسلا نزن لد ‏آزمایش مجدد را تا زمان رسیدن بد .اين علت 5 ‎ 

صفحه 24:
35323 Sapa oo! : ‏شرايط انجام آزمايش مجدد‎ 0 0 0 آزمايش يايان يابد سس ‎aye‏ 

صفحه 25:
8- نمونه برداري مجدد 00 ار 0 1 راساس و اش نمونه ري ‎a‏ 2 5 ۱ = ‎oF‏ 

صفحه 26:
‎ae oo!‏ ات ‎tte S65‏ ا ‎eh‏ ۰ 7 ‏) درد یدید . استفاده از اين روش در رد اد ۳ سر( هم مفید باشا دس ‎Shed‏ ل 6 نمونه هاي یکسان و هموژن ‎ ‎ ‏: استفاده از روش ‎Gene ۲‏ 

صفحه 27:
35323 ‏جو‎ oo! ‏ا‎ tte S65 ‏ار‎ 0۱۱۲۱۱6۱ 655 7 یل سل بر مر سل 1 1 22 رل شده يه صورت بارزي متفارت از ديكر نتايج بأد . در ابن حالت از نظر اماري مي داند. BESS GNC tor ‎etter |‏ در 7 اندراف از روش آزمایش ینا بر اين در برخورد یا اين حالت ها بايستي يك دستور العمل تایید شده ‎patty jo)‏ داده ها وجود داشته باشد. ‏سس ‎ ‎ ‎ 

صفحه 28:
35323 ‏ری‎ oo! ‏خاتمه تحقیق و بررسي‎ igi pe eee eam i'd A ‏ند.‎ ‏ارزيابي کینیت 31:1 8 ا‎ 2 ۳۶۱66۲ 01 55 ۰ ۳ ‏م‎ ‎00 eel) ات سس ۲ ۱ 

صفحه 29:
‎oo!‏ ال سح ‎0 ‎ 

صفحه 30:
‎oo!‏ العا سس ‏منابع و مراجع ۱7 ‎Health and) Human “4‏ را للا ‎ervice Fi nd] ee eel ‎۱ = 

صفحه 31:


بررسي نتايج خارج از حد انتظار آزمايش هاي كنترلي براي توليدات دارويي و واكسن مقدمه : واژه OOS resultتمام نتايج آزمايشاتي را كه خارج از ويژگي هاي مور&د انتظار يا معيارهاي قابل قبولي كه در دستور&العمل مصر&ف داروها و يا در DMFو VMFبه آن اشاره شده است و يا اينكه به طور اختصاصي برخي از ويژگي هايي كه از طرف توليدكننده تعيين گر&ديده ر&ا در برمي گيرد. مقدمه همچنين اين واژه براي تمامي آزمايش هاي in-processكه نتايج خارج از حد انتظار از خود نشان مي دهند كاربرد دارد. مقررات ) GMP (211.160-211.165الزم مي داند كه مواد تركيبات ظروف درپوش ها مواد حين توليد (in- ) process materialو فرآورده هاي نهايي از طريق تست هاي آزمايشگاهي انطباق با ويژگي هاي مورد انتظار آنها از جمله ويژگي هاي مربوط به پايداري مورد تاييد قرار گيرد. بدين منظور قبل از انجام آزمايش ها مي بايستي تمامي آزمون ها و آناليزها معتبرسازي شده باشند و در واقع نتايج صحيح بدست آمده از آزمايش هاي كنترلي داللت بر Analytical & process validationدارد. تشخيص تعيين و ارزيابي نتايج OOS در دو فاز كلي انجام مي گير&د: فاز – 1تحقيق و بررسي آزمايشگاهي Laboratory ‏investigation فاز -2تحقيق و بر&رسي جامع full-scale ‏investigation فاز – 1تحقيق و بررسي آزمايشگاهي مقرر&ات FDAو WHOانجام يك تحقيق و بررسي در هنگامي كه يك نتيجه خارج از حد انتظار& از طريق آزمايش ها بدست مي آيد را الزم و ضروري مي داند () 211.192 منظور از& تحقيق و بر&رسي تعيين علت ايجاد نتايج OOS است. فاز – 1تحقيق و بررسي آزمايشگاهي منشاء ايجاد چنين نتيجه اي بايستي مشخص گردد كه آيا مربوطاست به انحراف آزمون و اندازه گيري ها و يا اينكه اين انحراف مربوط است به فرآيند ساخت حتي اگر بر اساس يك نتيجه OOSيك Batchمحصول Rejectشود باز هم الزم است كه اين تحقيق انجام شود به دو علت: الف -آيا با ساير Batchهاي آن محصول هم ارتباط دارد ب -آيا با ساير محصوالت ديگر هم مرتبط است ثبت و گزارش كردن نتايج تحقيق از جمله نتيجه گيري ها و پيگيري ها  ويژگي هاي يك تحقيق مناسب :.1 .2 .3 .4 .5 فراگير باشد ()A-Z به موقع باشد بدون انحراف يا گرايش صورت گيرد از مستند سازي مناسب برخوردار باشد -داراي شاخصه هاي علمي باشد تحقيق و بررسي آزمايشگاهي در دو قسمت انجام مي گيرد: ارزيابي اوليهدر اين ارزيابي صحت اعداد و ار&قام آزمايشگاهي مورد توجه قرار مي گيرد اين ارز&يابي را قبل از آنكه مواد و تركيبات مورد استفاده در& آزمايش را حذف كنيم بايستي انجام دهيم در واقع با همان مواد و تركيبات كه آزمايش انجام شده و نتيجه OOS حاصل شده بايستي ارزيابي اوليه انجام بگيرد. اگر در& اين مرحله انحر&افي مشاهده نشد بايستي تحقيق و بررسي آزمايشگاهي در دو قسمت انجام مي گيرد: -2ارزيابي جامع اين ارز&يابي توسط واحد QCانجام مي گيرد. حتي اگر& بر&خي از آزمايش هاي مربوط به محصول توسط آزمايشگاهاي طرف قرارداد در بيرون سازمان انجام مي گيرد بايستي ار&زيابي جامع آن توسط واحد QCخود ساز&مان انجام گيرد بدين منظور& تمامي اسناد و مدارك مربوط به آزمايش و نتيجه OOSبايستي به واحدQCU ارسال گر&دد. مسئوليت نتايج آز&مون ها و آناليز&ها بر عهده -1فرد آز&مايش كننده -2مسئول آزمايشگاه مسئوليت آز&مايش كننده:مسئوليت اوليه بدست آوردن نتايج صحيح آزمون ها بر عهده آزمايش كننده است . در واقع آزمايش كننده بايستي از& مشكالت و عدم انطباق هاي بالقوه اي كه ممكن است در& طول انجام آز&مايش رخ دهد آگاه باشد و بنابر&اين بايستي مراقبت كند تا چنين مشكل يا عدم انطباقي ايجاد نگر&دد. بر اساس مقرر&ات ))GMP (211.160(b)(4 مسئوليت آزمايش كننده: آزمايش كننده بايستي مطمئن شود كه لوازم و تجهيزات مورد استفاده از ويژگي ها و كارايي ها الزم برخوردار است به طور مرتب كاليبره مي شوند ،روش هاي آناليزي تاييد شده بايستي داراي نيازمندي هاي مناسب سيستمي باشند و اگر روشي فاقد آن الزامات بود نمي بايستي مورد استفاده قرار گيرند. به طور مثال سيستم كروماتوگرافي :بايستي محلول استاندارد به طور مرتب در فواصل معين تزريق شود و از اين طريق كاركرد صحيح دستگاه از قبيل تكرار پذيري ميزان انحراف و اثرات Noiseبر روي سيستم اندازه گيري شود. آزمايش كننده بايستي نتايج به دست آمده از آزمون را با ويژگي هاي مورد انتظار مطابقت داده و قبل از آنكه مواد مورد استفاده در آزمايش را حذف كند از انطباق داده ها مطمئن گردد. مسئوليت آزمايش كننده: اگر نتايج غير قابل قبولي بدست آمده باشد و توضيح و دليل قابل مشاهده اي براي آن وجود نداشته باشد مواد را بايستي نگهداري كند (اگر مواد قابل نگهداري باشند) و سپس موضوع را به اطالع مسئول آزمايشگاه برساند. در اين زمان ارزيابي اوليه بالفاصله بايستي شروع گردد. اگر انحراف قابل مشاهده اي وجود داشت مانند ريختن محلول آزمايش ،سر ريز شدن محلول ها و يا انتقال ناقص تركيبات نمونه بايستي اين موارد به سرعت يادداشت و شرح ماوقع نوشته شود. آزمايش كننده نبايستي دانسته و به صورت عمد ،آزموني را كه به دليل مشخصي غير معتبر است ،ادامه دهد. مسئوليت رئيس آزمايشگاه در هنگامي كه يك نتيجه OOSبه مسئول آزمايشگاه گزارش مي شود ارزيابي و اظهار نظر رئيس آزمايشگاه بايستي سريع (به موقع) علمي و واقعي باشد. اين اظهارات نبايستي بر اساس تصورات و فرضيات شخص و يا سوابق قبلي بيان شود. اين نتايج بايستي به سرعت و بدون معطلي ارزيابي گردد. مشخص كند نتايج بدست آمده حاصل از انحراف در آزمايشگاه بوده و يا اينكه احتمال وجود مشكل در فرآيند ساخت است. مراحل زير به عنوان بخشي از ارزيابي رئيس آزمايشگاه مي تواند قرار گيرد .1به همراه آزمايش كننده روش آزمايش را يك بار مرور كرده و از اطالعات و دانش كافي آزمايش كننده و مهارت او بر اساس روش مورد نظر مطمئن گردد . .2داده هاي خام به دست آمده از آناليز را يك بار ديگر امتحان كرده و مطمئن شود كه موارد غير عادي و مظنون وجود ندارد . .3محاسبات مورد استفاده براي تبديل داده هاي خام به نتايج نهايي آزمايش را ،بررسي كرده و از صحت آنها اطمينان حاصل كند . همچنين اگر از سيستم اتوماسيون استفاده مي شود تغييرات ناخواسته و غير معتبر را مشخص كند. مراحل زير به عنوان بخشي از ارزيابي رئيس آزمايشگاه مي تواند قرار گيرد: -4عملكرد صحيح لوازم آزمايشگاهي را تاييد كند . -5تاييد كند كه استاندارد هاي مرجع محلول ها و ديگر مواد به كار برده شده در آزمايش مناسب بوده است. -6دستورالعمل انجام آزمايش را ارزيابي كند تا اطمينان حاصل كند كه آزمايش مطابق با استاندارد هاي مورد انتظار در Method validationانجام شده است. -7مستندات را تكميل كند و گزارش هاي مربوط به اين بررسي و ارزيابي را ثبت نمايد . نكته : در هر مرحله از تحقيق و بررسي مي بايستي مستند ساز&ي به طور كامل انجام شود. نكته :انحراف آزمايشگاهي بايستي كه به ندرت اتفاق بيفتد و اگر تعداد انحراف در آزمون ها زياد شود نشان دهنده آن است كه مشكل جدي مربوط به عدم آموزش كافي آناليز كننده  نگهداري ضعيف از تجهيزات و عدم كاليبراسيون و يا بي دقتي در هنگام كار وجود دارد. هرگاه انحراف آزمايشگاهي تشخيص داده شد بايستي منشاء انحراف معين شود و براي آن اقدام اصالحي و اقدام پيشگيرانه تعريف و اجراء گردد. به طور كلي هر زماني‌كه دليل روشن و واضحي از وجود انحراف آزمايشگاهي مشاهده گرديد نتايج آزمايشگاهي بايد غير معتبر اعالم گردد. هنگامي كه شواهد و داليل براي انحراف آزمايشگاهي غير واضح و نا معلوم باشد در آن زمان تحقيق و بررسي جامع مي بايستي در دستور كار قرار گيرد تا علت نتايج خارج از حد انتظار معلوم گردد.  -2تحقيق و بررسي جامع : OOS اين تحقيق و برر&سي بايستي بر اساس يك دستورالعمل از& پيش تعيين شده انجام گيرد و شامل: بر&رسي و مر&ور& فرآيند توليد كارهاي مازاد آزمايشگاهيهدف :تعيين علل ريشه اي نتايج و تعر&يف مناسب اقدام اصالحي و پيشگير&انه و اجر&اء آن است مرور فرآيند توليد اين تحقيق توسط QCUو واحد CAPAو ساير واحدهاي مرتبط كه در& ايجاد نتيجه OOSدخيل بوده اند .مانند :واحد توليد توسعه فرآيندها(معتبر سازي فرآيندها) ،واحد تامين و نگهداري و واحد فني و مهندسي در اين تحقيق تمامي گزارش ها و سوابق توليد BPRبه طور كلي بايستي بررسي گردد تا علت oosمشخص گردد . مرور فرآيند توليد .1 .2 .3 .4 .5 سوابق حاصل از مرور فرايند توليد بايستي اطالعات زير را به تيم تحقيق ارائه دهد : دليل واضح انجام تحقيق و بررسي . خالصه اي از وضعيت فرايند توليد كه ممكن است علت مشكل باشد . نتيجه مرور مستندات به همراه تعيين واقعي ويا احتمال علت . آيا نتايج به دست آمده از مرور مستندات فرايند توليد داللت بر اين دارد كه اين مشكل قبال" هم اتفاق افتاده است . تعريف كامل اقدام اصالحي و پيشگرانه و انجام اقدام هاي تعريف شده . مرور فرآيند توليد نكته :اگر در اين قسمت ،تحقيق با موفقيت انجام شده باشد و علل ريشه اي نتايج oosمشخص شده باشد ‌،تحقيق خاتمه مي يابد .و ممكن است بچ مربوط rejectگردد . در برخي موارد نتايج oosنشانگر يك نقص در طراحي فرايند توليد است براي مثال :عدم توانممندي در فرموالسيون محصول - عدم كفايت كنترل مواد خام وارد به توليد و .....در اين حالت ضروري است طراحي مجدد فرايند در دستور كار قرار گيرد . آزمايش هاي اضافي آزمايشگاهي در يك تحقيق و برر&سي جامع ممكن است بر&خي از كارهاي آز&مايشگاهي را به صورت اضافي انجام داد . مانند : -1آزمايش مجدد از نمونه اصلي . -2نمونه برداري مجدد آزمايش هاي اضافي آزمايشگاهي -1آزمايش مجدد شرايط انجام آزمايش مجدد : .1بايستي از همان نمونه اي باشد كه در ابتدا از Lotمورد نظر تهيه شده و نتيجه OOSاز آن حاصل شده است . .2براسا س هدف و قضاوت علمي صورت پذيرد . .3توسط يك آزمايش كننده دوم انجام گيرد . .4از تعداد مناسب علمي برخوردار باشد نكته :فرد دوم بايستي حداقل به همان اندازه فرد اول نسبت به انجام آزمايش شايسته باشد . شرايط انجام آزمايش مجدد : نكته :بازرسان FDAو WHOدر پي بازرسي هاي خود از شركت هاي دارو سازي مشخص كردند كه برخي از اين شركت ها آزمايش مجدد را تا زمان رسيدن به نتيجه دلخواه و pass محصول ادامه مي دهند .بنابراين علت OOSرا ناديده مي گيرند . بدون هيچ توجيه علمي به اين عمل " آزمايش تا اجابت“ ( " ) test into complianceمي گويند .بنابراين تعداد حداكثر آمازيش مجدد بايستي مشخص گردد .و به همراه ويژگي ها و استاندارد هاي مورد انتظار تحت عنوان يك دستورالعمل در آورده شود . شرايط انجام آزمايش مجدد : تعريف يك نقطه يا حدودي كه در& آن نقطه يا محدوده آزمايش پايان يابد .و براساس آن بچ ازريابي گردد . ( () 211. 165 )f ثبت گز&ارش ها و سوابق آزمايش هاي مجدد ،چه در مواردي كه نتيجه آزمايش قبول شود و يا منجر به رد يك محصول گر&دد الزم و ضروري است.  -2نمونه برداري مجدد زماني كه آزمايش مجدد برروي نمونه اصلي انجام گرفت و مشخص گرديد كه مشكل از نمونه برداري بوده است .جهت انجام يك آزمايش مجدد ديگر بايستي نمونه برداري مجدد صورت گيرد . نكته :اين نمونه برداري بايستي براساس و منطبق با روش نمونه برداري اوليه كه نمونه برداري صورت گرفته است انجام گيرد ( ( 211. 165( )c در برخي موارد ممكن است آزمايش ها مشخص كند مشكل مربوط روش نمونه برداري بوده است .در اين حالت بايستي روش نمونه برداري جديد توسط واحد كنترل كيفي ( ) QCUتهيه ،مستند و تحت كنترل قرار گيرد . ( ))C(165 .211 گزارش نتايج آزمايش ها: نتايج آزمايش ها را مي توان با استفاده از ‏average -1 استفاده از اين روش در آزمايشات اوليه و يا مراحل تحقيق ،مي تواند هم مفيد باشد و هم نا مناسب .1مثال اندازه گيري گردش چشم .2نمونه هاي يكسان و هموژن .3آزمايش هاي ميكروبيولوژي نكته :در هنگام استفاده از روش ميانگين بايستي حدود قابل پذيرش (حد باال و پايين ) مشخص گردد)a()b(211.160. گزارش نتايج آزمايش ها: ‏outlier tests-2 در موارد نادر ممكن است مقدار عددي به دست آمده از يك آزمايش در سري ازمايش ها انجام شده به صورت بارزي متفاوت از ديگر نتايج باشد .در اين حالت از نظر اماري داده پراكنده مي داند. نمونه هاي نا همگون تنوع در نمونه برداري انحراف از روش آزمايش بنا بر اين در برخورد با اين حالت ها: بايستي يك دستورالعمل تاييد شده حاوي روش اماري مناسب براي استفاده از اين داده ها وجود داشته باشد. خاتمه تحقيق و بررسي در پايان تحقيق و بررسي موارد زير بايستي مد نظر قرار گيرند. ارزيابي كيفيت Batchو اظهار نظر در مورد Reject or Passمحصول در صور&ت Rejectاقدام اصالحي وپيشگيرانه تعريف و انجام گير&د. معدوم كردن Batchبه طريق مناسب از زمانيكه يك نتيجه خارج از حد انتظار مشخص مي گردد تا زمان پايان تحقيق و يررسي و تعيين تكليف OOS resultو گزارش به مراجع ذيصالح طبق مقررات نمي بايستي بيش از سه روز كاري به طول بيآنجامد. منابع و مراجع U.S. Department Health and Human Service Food and Drug Administration Pharmaceutical CGMPs October 2006