تحلیل داده ها در کارآزمایی بالینی

تحلیل داده ها در کارآزمایی بالینی

اسلاید 1: ..Issue in data analysis

اسلاید 2: outlineIntroductionFundamental PointWhich Participants Should Be Analyzed? 3.1 Ineligibility 3.2NonadherenceMissing or Poor Quality Data Competing EventsComposite OutcomesCovariate Adjustment2

اسلاید 3: outline8. Surrogates as Covariates9. Baseline Variables as Covariates10. Subgroup Analyses11. Not Counting Some EventsComparison of Multiple VariablesUse of CutpointsMeta-Analysis of Multiple StudiesRationale and IssuesStatistical Methods3

اسلاید 4: 4Issues in Data Analysisتحلیل داده ها معمولا آسان و سر راست و نیازمند زمان و تلاش کم است.ولی با این وجود تحلیل دقیق نیازمند سرمایه گذاری در همه زمینه هاست. و باید با نگرانی و دقتی که در زمان جمع آوری و طراحی داده داریم تحلیل را انجام دهیم.تحلیل نامناسب منجر به بایاس،نتایج گمراه کننده و از بین بردن اعتبار کارآزمایی می شود.روشهای تحلیل که در اینجا بحث می شوند بیشتر در فازهای پایانی کارآزمایی کاربرد دارند(فاز3و4).روشهای تحلیلی مختلف ممکن است در فازهای اولیه مطالعه نیز بکار روند که هدف از آن بدست آوردن اطلاعات و بینشی برای طراحی بهتر زیرگروههای آزمایش است.

اسلاید 5: 5Fundamental Pointدر نظر نگرفتن تصادفی سازی برای شرکت کنندگان یا نتایج مشاهده شده از تحلیل زیرگروهها و یا متغیرهای پاسخ دیگر به نتایج اریب منتهی می شود.این اریبی می تواند از نظر بزرگی یا جهت مجهول باشد.

اسلاید 6: 6Which Participants Should Be Analyzed?حتی کارآزمایی با بهترین طراحی و مدیریت ممکن است کاملا اجرا نشود.1- بعضی از محققان ترجیح می دهند بعضی از شرکت کنندگانی که معیارهای ورود را نداشته اند یا کاملا از پروتوکول پیروی نکرده اند را از مطالعه حذف کنند2- وقتی شرکت کننده ای تصادفی سازی شد باید در تحلیل وارد شده و پیگیری شود.3- اصلintention-to-treat 4- راهنمای ICH(International Conference on Harmonisation) و FDAدیدگاه های متفاوت درباره شرکت کنندگان:

اسلاید 7: 7اصطلاحات بکار رفته توسط Peto و همکارانش برای طبقه بندی کردن شرکت کنندگان براساس طبیعت و وسعت مشارکت :Exclusions: به افرادی که screen شده اند مانند شرکت کننده های پنهانی برای یک کارآزمایی تصادفی سازی شده که همه معیارهای ورود را ندارند و بنابراین تصادفی سازی نشده اند نسبت داده می شود.دلایل محرومیت آنها می تواند مربوط به سن ، شدت بیماری، ممانعت از مشارکت و یا عوامل تعیین کننده بیشماری که قبل از تصادفی سازی ارزیابی شده اند.Withdrawals: به شرکت کننده هایی که تصادفی سازی شده اند ولی بطور عمد از تحلیل محروم مانده اند گفته می شود.نکته اصلی در اینجا از قلم انداختن شرکت کننده هایی است که نتایج مطالعه را بایاس می کنند.اگر شرکت کننده ها از مطالعه خارج شده باشند متقاعد کردن جامعه پزشکی برای بایاس نبودن تحلیل بعهده محقق است که امری مشکل می باشد.Which Participants Should Be Analyzed?

اسلاید 8: 8که این یکی از دلیل اصلی تصادفی سازی است دلایل زیادی برای انصراف(خروج) شرکت کنندگان از تحلیل وجود دارد:IneligibilityNonadherenceWhich Participants Should Be Analyzed?شرکت کننده هایی که در آزمایش باقی می مانند ممکن است مقایسه پذیر نباشندبه عنوان یک نتیجه :

اسلاید 9: 9Ineligibilityپذیرفتن شرکت کنندگان فاقد صلاحیت ممکن است منجر به چند نوع خطا شود:1)خطای دفتری ساده 2)خطای آزمایشگاهی3)تفسیر یا کلاس بندی اشتباهخطای دفتری مانند شنیدن اشتباه جنسیت یا سن.خطاهای دیگر از تفسیر اشتباه از مطالعات تشخیصی مانند نوار قلب یا بافت برداری تولید می شود.خروج یا انصراف بعلت عدم شرایط لازم دربردارنده تعداد زیادی شرکت کننده است. مثال1:در مطالعه ای از بین 649 نفر 64 نفر آنها بعلت عدم صلاحیت بعدا شناسایی شده و از مطالعه خارج شدند. مثال2: cancer cooperative groups بصورت تلفنی یا الکترونیکی شرایط صلاحیت را چک می کردند10-20% از شرکت کنندگانی که در کارآزمایی ثبت نام کرده بودند بعد از بررسی های بیشتر فاقد صلاحیت بودند.Which Participants Should Be Analyzed?

اسلاید 10: 10با در نظرگرفتن مراقبت های دقیق تر در زمانهای تصادفی تعداد شرکت کنندگانی که فاقد صلاحیت هستند به درصد بسیار کوچکتری کاهش می یابند.اخیرا سیستم های مبتنی بر Webو سیستم های صدای تعاملی ضبط صدا (Interactive Voice Recording Systems) برای کارآزمایی ها ی چند مرکزی و چند ملیتی بکار می روند.طراحی مطالعه ممکن است نیازمند ثبت نام در یک دوره زمانی تعریف شده بدنبال event های مقدماتی باشد.بخاطر این محدودیت زمانی اطلاعات مربوط به شرکت کنندگان واجد شرایط ممکن است در دسترس نباشد یاتصمیم درست در آن زمان ثبت نام از آنها باشد.(ex.کارآزمایی بتابلاکر)وضعیت پیچیده تر زمانی رخ می دهد که اطلاعات مورد نیاز برای ثبت نام تا ساعت ها و یا بعد از گذشت روزها بدست نیاید و هنوز طراحی مطالعه نیازمند شروع مداخله قبل از آن است.(ex.پروپرانولول) Which Participants Should Be Analyzed?

اسلاید 11: 11نمونه ای از بایاس بعلت خروج شرکت کنندگان فاقد صلاحیت در یک کارآزمایی که sulfinpyra zone را با دارونما در شرکت کنندگانی که دچار حمله قلبی شده بودند مقایسه می کردWhich Participants Should Be Analyzed?

اسلاید 12: 12سیاست های طراحی آزمایش مربوط به انصراف افراد ارائه شده توسط peto و همکارانش - این سیاست ها همیشه معتبر است چون در آن محقق به مقایسه دو گروه تصادفی که در baseline قابل مقایسه بودند می پردازد.- هر تصمیمی پس از خروج شرکت کنندگان از یک گروه مطالعه باید کور باشدWhich Participants Should Be Analyzed?سیاست اول: از شرکت کنندگان ثبت نام بعمل نیاید تا تست های تشخیصی همه معیارهای ورود را که بدقت چک شده اند را تثبیت کنند.سیاست دوم : به افرادی که بعلت تشخیص اشتباه ثبت نام کرده اند در صورتی اجازه خروج داده می شود که تصمیم به کناره گیری مبتنی بر داده های جمع آوری شده قبل از ثبت نام باشد.سیاست سوم: به افرادی که بعلت تشخیص اشتباه ثبت نام کرده اند بهیچ عنوان اجازه خروج داده نمی شود.

اسلاید 13: 13سیاست های طراحی آزمایش مربوط به انصراف افراد ارائه شده توسط peto و همکارانش - این سیاست ها همیشه معتبر است چون در آن محقق به مقایسه دو گروه تصادفی که در baseline قابل مقایسه بودند می پردازد.- هر تصمیمی پس از خروج شرکت کنندگان از یک گروه مطالعه باید کور باشدWhich Participants Should Be Analyzed?سیاست اول: از شرکت کنندگان ثبت نام بعمل نیاید تا تست های تشخیصی همه معیارهای ورود را که بدقت چک شده اند را تثبیت کنند.سیاست دوم : به افرادی که بعلت تشخیص اشتباه ثبت نام کرده اند در صورتی اجازه خروج داده می شود که تصمیم به کناره گری مبتنی بر داده های جمع آوری شده قبل از ثبت نام باشد.سیاست سوم: به افرادی که بعلت تشخیص اشتباه ثبت نام کرده اند بهیچ عنوان اجازه خروج داده نمی شود. هر تلاشی برای ایجاد صلاحیت و واجد شرایط بودن باید قبل از تصادفی سازی صورت گیرد. به هیچ خروجی اجازه داده نمی شود و تحلیل باید شامل همه شرکت کننده گان ثبت نام شده باشد.

اسلاید 14: 14- هرسیاستی برای خروج افراد باید در پروتوکول مطالعه قبل از شروع مطالعه بیان شود.- تصمیم واقعی برای خروج شرکت کنندگان خاص باید بدون دانشی درباره گروههای مطالعه انجام شود.- خروج باید در اوایل دوره follow up صورت گیرد قبل از اینکه متغیر پاسخ رخ دهد و بین محقق و فرد شرکت کننده برای خروج تبادل داده صورت گیرد.- قوانین خروج نباید مبتنی بر دانش حاصل از نتایج مطالعه باشد.- اگر تعداد معیارهای ورود در گروه های مطالعه متفاوت باشد یا اگر میزان event ها در شرکت کننده هایی که انصراف داده اند بین گروها متفاوت باشد این سوال مطرح می شود«آیا بایاس در تصمیم برای خروج شرکت کنندگان نقش دارد؟»Which Participants Should Be Analyzed?«چند نکته اساسی»

اسلاید 15: Nonadherence15عدم پایبندی به مداخله تجویز شده یا رژیم گروه کنترل از دلایل خارج کردن افراد از تجزیه و تحلیل استNonadherenceDrop-inDrop-outتصمیم به عدم پایبندی به مداخله ممکن است توسط:1-شرکت کنندگان2-پزشک مراقبت های اولیه3-محقق کارآزمایی صورت گیردWhich Participants Should Be Analyzed?

اسلاید 16: 16دلایل پایبند نبودن به مطالعه:-عوارض جانبی در گروه کنترل یا مداخله-از دست دادن علاقه شرکت کنندگان یا درک منافع-تغییر در شرایط زمینه ای شرکت کنندگان و....عدم پایبندی در نتایج کارآزمایی بر مقایسه پذیری بین کنترل و مداخله تأثیر می گذارد و کارآزمایی را ضعیف تر ازاون چیزی که برنامه ریزی شده است میسازد .خارج کردن شرکت کنندگان از تجزیه و تحلیل بعلت پایبند نبودن باعث بوجود آمدن بایاس میشود.مهمترین دلیل پایبند نبودن افراد به مداخله مربوط به مداخله است. تعریف عدم پایبندی می تواند در تحلیل تأثیر داشته باشدWhich Participants Should Be Analyzed?

اسلاید 17: 17مثال:دریک کارآزمایی که درباره بیماران مبتلا به سرطان سینه انجام شد.یک رژیم درمانی پیچیده را با دارونما به عنوان داروی کمکی بعداز عمل جراحی مقایسه کردند و بقای عاری از بیماری(disease-free survival) را به عنوان پیامد اصلی در نظر گرفتند.filled circle – Good (>85%);filled triangle – Moderate (65–84%);Open circle – Poor (<65%)Which Participants Should Be Analyzed?

اسلاید 18: 18نوع شرکت کنندگانی که در گروه intervention و control از مطالعه خارج می شوند مختلف هستند و در تحلیل گروههایی از پایبندی های غیر قابل مقایسه نتیجه می شوند.پایبندی یک پاسخ به مداخله است.اگر شرکت کنندگان به یک مداخله پایبند باشند مقایسه ضعیفی با شرکت کنندگان در گروه کنترل دارند.عدم پایبندی های محدود یا متوسط را با افزایش حجم نمونه می توان جبران کرد.Missing or Poor Quality Data درمواردی که شرکت کنندگان قادر به حفظ برنامه درمانگاه نباشند،قادر به انجام یا بعهده گرفتن روشها یا تکالیف خاص نیستند و یا در مواردی پیگیری شرکت کنندگان امکان پذیر نباشد برای پاسخ های مختلف داده گم شده پیدا می کنیم.تعریف Rubin از داده های گم شده تصادفی : در صورتی که داده ها با دلایل غیرمرتبط با اندازه هایی که مشاهده شده اند گم شده باشند در اینصورت «داده ها کاملا تصادفی گم شده اند».

اسلاید 19: روشهای برخورد با داده های ضعیف یا گم شده:191)خارج کردن شرکت کننده هایی با این دادها بطور کامل از تحلیل است.2) “impute” (نسبت دادن یا پرکردن داده های گم شده بطوریکه امکان انجام تحلیل های استاندارد باشد)برقراری فرض تصادفی گم شدن داده ها (داده های گم شده به اندازه های مشاهده شده بستگی نداشته باشند)درکارآزمایی ها معمولا این فرض امکان پذیر نیست(مثلا وضعیت سلامت افراد) و باید تا جایی که امکان پذیر است داده های گم شده min باشند.جایگذاری های چندگانه(multiple) قوی تر از جایگذاری های ساده هستند.جایگذاری آخرین مقدار مشاهده شده پیشیناستفاده از مقدار متوسط برای همه شرکت کنندگان با داده های موجوداستفاده از روشهای رگرسیونی برای پیش بینی داده های گم شده جایگزین های چندگانه با استفاده از روشهای رگرسیونی و انجام تحلیل های استاندارد برای هر چرخه Missing or Poor Quality Dataروشهای جایگذاری:NOTE

اسلاید 20: 20بهترین راهکار ارائه شده : انجام تحلیل هایی برای روشهای مختلف جایگذاری.درصورت توافق نظر از نتایج بدست آمده ، می توان نتایج بدست آمده را منطقی تلقی کرد.همه تحلیل ها باید انجام شوند نه فقط یکی از نتایج که ارجح تر استدر آزمایشات طولانی مدت شرکت کنندگان ممکن است lost to follow-up شوند که در اینحالت وضعیت شرکت کنندگان با در نظر گرفتن هر متغیر پاسخی تعیین نمی شود.محقق ممکن است قادر نباشد هر اطلاعاتی درباره بعضی از انواع متغیرها ی پاسخ بدست آورد(ex.فشار خون)اگر تعداد شرکت کنندگانی که lost to follow-up می شوند در گروههای مطالعه متفاوت باشد در تحلیل داده ها بایاس بوجود می آید.درصورتی برابری هم ممکن است بایاس بوجود بیاید چون دلایل متعددی درگیر هستندMissing or Poor Quality Data

اسلاید 21: Competing Events21وقایع رقابتی آنهایی هستند که مانع ارزیابی متغیر پاسخ اولیه می شوند.آنها می توانند با کاهش شرکت کننده های موجود برای follow-up توان کارآزمایی را کاهش دهند.اگر مداخله روی وقایع رقابتی هم تأثیر بگذارد باعث بوجود آمدن بایاس می شود. در بعضی کارآزمایی های بالینی متغیر پاسخ اصلی علت خاص مرگ و میر است مثلا مرگ بعلت سکته قلبی یامرگ ناگهانی نسبت به مرگ و میر کلی.اندازه گیری مرگ از همه عواملی که به احتمال اکثر آنها تأثیر گرفته از intervention نیست می تواند نتایج را رقیق (کم توان کند.) Competing Events

اسلاید 22: 22مثال:داروی مورد مطالعه ممکن است ضد آریتمی (antiarrhythmic) باشد و مرگ قلبی ناگهانی به عنوان متغیر پاسخ در نظر گرفته شود.علل دیگر مرگ مانند سرطان و تصادفات بعنوان وقایع رقابتی در نظر گرفته می شوندحتی اگر متغیر پاسخ علت خاص مرگ و میر نباشد مرگ ممکن است یک عامل در تجزیه و تحلیل مورد استفاده قرار گیرد.این موضوع در مطالعات طولانی مدت برای افراد مسن و یا جمعیت های در معرض خطر زیاد اتفاق می افتد.اگر شرکت کننده ای بمیرد اندازه های بعدی گم شده محسوب می شوندCompeting Events

اسلاید 23: Composite Outcomes23در سال های اخیر بسیاری از کارآزمایی هایی که مورد استفاده قرار گرفته اند ترکیباتی از پیامدهای بالینی و پیامدهای دیگری بوده اند که بعنوان composite response variable مورد استفاده قرار می گیرند.انگیزه های انجام اینکار:1)افزایش نرخ رویدادها و بنابراین کاهش حجم نمونه 2)داشتن فرض علت مشترک و بنابراین دریافت یک تخمین کلی از اثر در استفاده از برآمدهای composite چالش وجود دارد.-مولفه ها ممکنه وزن یا اهمیت بالینی یکسانی نداشته باشند مخصوصا اگه بعنوان outcomeهای بیزحمت وارد تحلیل شوند-مولفه ممکن است در جهت مخالف باشند و یا حداقل در نشان دادن اثر مداخله سازگار نباشند.Composite Outcomes

اسلاید 24: 24Composite Outcomesمثال:اگر composite مرگ،سکته قلبی،نارسایی قلبی یا مغزی بستری شده در بیمارستان باشد. در تجزیه وتحلیل مرگ با سکته قلبی یا مرگ با نارسایی قلبی و مغزی بستری شده در بیمارستان را مورد بررسی قرار می دهیم.در اینحالت همه event ها در یک جهت هستند ولی همیشه اینگونه نیست.composite response variable باید با احتیاط مورد استفاده قرار گیرند و فقط شامل آن دسته از مولفه هایی هستند که دارای اهمیت بالینی فراوان و پاسخ های پیش بینی برای فرض های عملکرد مداخله نسبتا یکسانی است.

اسلاید 25: Covariate Adjustment25- هدف از کارآزمایی بالینی داشتن گروههای مطالعه ایست که مقایسه پذیر هستند بجز برای مداخله که قراراست مطالعه شود.- درصورتی که randomization صورت گرفته باشد همه عاملهای پیش بینی کننده نباید کاملا balance باشند مخصوصا در مطالعات کوچکتر.در هر موردی covariate adjustment برای می نی مم کردن اثر اختلافات مورد استفاده قرار میگیرد ولی برای حذف کردن این اثرات مناسب نیست.Covariate Adjustment

اسلاید 26: 26اگر covariate ها هم بستگی بالایی با outcome داشته باشند تحلیل حساسی را تولید می کنند. نوع تعدیل بستگی دارد به:نوع covariate که قراره اصلاح شودنوع متغیر پاسخ که قراره آنالیز شوداگر نوع covariate گسسته و یا پیوسته (تبدیل می شود به متغیر فاصله ای و گسسته)باشد تحلیل آن را “stratified.” می نامند.stratified analysis : شرکت کننده های مطالعه مجددا به گروهها و لایه های کوچکتر و همگن تر تقسیم می شوندCovariate Adjustment

اسلاید 27: 27مقایسه گروههای مطالعه درون هر لایه صورت میگیرد و سپس متوسط همه لایه نتایج خلاصه ای بر متغیر پاسخ است stratified analysisاگر گسسته باشد به فرم آماره منتل هنزلاگر پیوسته باشد به فرم تحلیل کواریانساگر زمان برای یک event متغیر پاسخ اصلی باشد.روش آنالیز بقاCovariate ها باید در baseline اندازه گرفته شوند.بجز عواملی مانند سن و جنس و نژاد هر متغیری که بعداز آغاز مداخله اندازه گرفته شود باید بعنوان متغیر پاسخ در نظر گرفته شود. Covariate Adjustment

اسلاید 28: Surrogates as Covariates28درحالت کلی SURROGATE OUTCOMES ها بجای outcome های خیلی معنی دار ژنتیکی یا پزشکی اندازه گیری می شوند. یک outcome اصلی منافع بالینی را اندازه گیری می کند در مقابل surrogate outcome ها پیشرفت یا وسعت بیماری را اندازه گیری می کنند.یک surrogate outcome خوب نیازمند اینست که بطور متقاعد کننده ای با پاسخ های بالینی اصلی همبستگی داشته باشند به همین دلیل می توانند بعنوان یک جایگزین مناسب بکار روند.محققان زمانی یک surrogate outcome را بکار می برند که outcome اصلی هزینه و زمان خیلی زیادی ببرد و به سختی اندازه گیری می شود.(clinical trials a methodologic perspective)SURROGATE OUTCOMESSurrogates as Covariates

اسلاید 29: 29تعدیل (اصلاحی) برای surrogate outcome های مختلف ممکنه پیشنهاد داده شود.مثال:در یک مطالعه گزارش داده شده است که شرکت کنندگانی که کاهش زیادی در کلسترول سرم دارند بهبودی بالینی بیشتری دارند. با این وجود کاهش کلسترول تا حد زیادی به پایبندی افراد به رژیم مداخله بستگی دارد و همانطور که قبلا گقته شد پایبندی در یک گروه با گروه دیگر متفاوت است.تحلیل هایی که برای جانشین پایبندی می شود بایاس می شود.interventioncontrolN=997N=2535Mortality=18.8%Mortality=20.2%اختلاف معنی داری مشاهده نشده استSurrogates as Covariates

اسلاید 30: 30interventioninterventioncontrolcontrolBaseline cholesterol<250mg/dl<=250 mg/dl<250mg/dl<=250 mg/dlMortality20.0%17.5%19.9%20.6%insignificantSurrogates as Covariates

اسلاید 31: 31بهترین نتیجه در گروه دارو در شرکت کنندگانی ظاهر شد که کلسترول پایه پایینی داشتند و کاهش یافت ویا در آنهایی که کلسترول پایه بالایی داشتند و افزایش یافت.پایندی از راههای غیرقابل انتظار روی outcome تأثیر می گذارد وبرای جانشین پایبندی نیز همین شرایط برقرار است.Surrogates as Covariates

اسلاید 32: Baseline Variables as Covariates32مدل های رگرسیونی هازارد نسبی (Cox proportional hazards regression model)برای تحلیل دلده های بقا به covariate ها احازه می دهند که با زمان تغییر کنند (یک راه برای تعدیل پایبندی و سطوح پاسخ است) برای مطالعات بزرگ تصادفی سازی طبقه بندی شده توصیه نمی شود زیرا تعادل کلی همیشه بدست می آید. اگر در تصادفی سازی طبقه بندی بکار برده شود تجزیه و تحلیل باید طبقه بندی شده باشد.در چنین مواردی تجزیه وتحلیل شامل نه فقط آن دسته از Covariate هایی باشد که در بین دو گروه متفاوتند بلکه باید شامل آنهایی نیز باشد که در طول تصادفی سازی طبقه بندی شده اند.اگر در تصادفی سازی هیچ طبقه بندی ای صورت نگرفته باشد تحلیل نهایی کم تر پیچیده است و فقط شامل Covariate هایی است که در عدم تعادل نقش دارند یا منافع خاصی در ارتباط با نتایج دارند. تصادفی سازی منجر به تولید گروههای مقایسه پذیر برای Covariateهای پایه اندازه گیری شده و اندازه گیری نشده.Baseline Variables as Covariates

اسلاید 33: 33اثرات متقابل Covariate ها در کار آزمایی بالینیاثر متقابل Covariate و treatment وقتی تعریف می شود که پاسخ به درمان براساس مقدار (ارزش) Covariate متفاوت باشددیدگاه peto درباره اثر متقابل Covariate و treatment : اثر متقابل کمی اثر متقابل کیفیBaseline Variables as Covariates

اسلاید 34: 34اثر متقابل کمی نشان می دهد که میزان اثر درمان با Covariate ها تغییر می کند ولی همچنان به نفع مداخله است.Baseline Variables as Covariates

اسلاید 35: 35اثر متقابل کیفی شامل تغییر در مداخله بهتر بعنوان تغیرات Covariate است. Baseline Variables as Covariates

اسلاید 36: Subgroup Analyses36درحالی که تحلیل کواریانس یا تحلیل طبقه بندی شده همه مقایسات outcome های اصلی متغیرهای baseline را انجام می دهد یکی دیگر از روشهای معمولی تحلیل زیرگروهها یا تقسیم بندی شرکت کننده های ثبت نام کرده است.در اینجا محقق مقایسه بین گروه کنترل و مداخله را درون یک یا بیشتر زیرگروه خاص نسبت به همه مقایسات را مدنظر قرار می دهد. سوال همیشگی در کارآزمایی بالینی: بین کدام گروه از شرکت کنندگان مداخله مفید یا مضر است؟وقتی تعداد زیر گروهها افزایش می یابد با توجه به مقایسات متعدد شانس یافته ها افزایش می یابد.رسته بندی کردن شرکت کننده ها براساس متغیر outcome به نتایج اریب منتهی می شود.فقط عوامل baseline برای تعریف زیرگروهها مناسب هستند. Subgroup Analyses

اسلاید 37: چند نکته37فرضیه های زیر گروه ممکن است در پروتوکول مطالعه مشخص شود2) اگر آزمون معنی داری روی تعداد زیادی از زیرگروهها انجام دهیم باعث افزایش نتایج مثبت کاذب (false positive) می شود.3) زیرگروهها ممکنه مربوط به زیرگروههای شناخته شده از قبل باشد.(مشکلی که اینجا رخ می دهد مربوط به مقایسه پذیر بودن تعریف هاست)Subgroup Analysesملاک های تعیین زیرگروهها:نتایج مشابه بدست آمده در چندین مطالعهوابستگی (تناسب) داخلی درون یک مطالعهدر خلاصه تحلیل زیرگروهها مهم است و آنها باید با استفاده از داده های baseline تعریف شوند و با احتیاط تفسیر شوند.

اسلاید 38: Not Counting Some Events38در مطالعات پیشگیری در شمردن event هایی که در دوره follow up بلافاصله بعد از تصادفی سازی(immediate postrandomization) مشاهده شده اند حساسیت نداریم. مثال : در یک آزمایش پیشگیری سرطان شرکت کنندگان بصورت تصادفی در دو گروه ویتامین و دارونما قرار گیرند event های سرطان بلافاصله بعد از تصادفی سازی مشاهده شده اند قابل پیشگیری نیستند زمانی که علائم بالینی سرطان را قبل از ورود دارد.زیرا مداخله نمی تواند از این حالت جلوگیری کند و گنجاندن آنها در طراحی باعث کم شدن توان و قدرت نتایج می شود.اثرمنفی مداخلات که ممکن است بسرعت خود را نشان دهد با این روش به آسانی نادیده گرفته شودNot Counting Some Events

اسلاید 39: 39یک حالت افراطی از حذف event های اولیه در کارآزمایی های جراحی است.شرکت کننده های اختصاص یافته به این روش ممکن است در خطر بالاتری از مرگ یا وقایع بازگشت ناپذیر باشند.این خطرات اولیه برای شرکت کنندگان بخشی از اثر کلی مداخله است و نباید از تجزیه و تحلیل حذف شوند.برخی از کارآزمایی ها قوانین شمارش مختلف تعریف شده ای برای شرکت کنندگانی که یکبار در مطالعه شرکت کرده اند و یا به بعضی سطوح عدم پایبندی رسیده اند دارند.برای مثال: در یک کارآزمایی AR پیشنهاد داد که هیچ event ی 7 روز پس از عدم مصرف داروی مطالعه نباید بحساب آید.مشخص نیست که چه طولی از زمان برای حذف event ها برای از بین بردن بایاس مناسب استNot Counting Some Events

اسلاید 40: Comparison of Multiple Variables40بسیاری از کارآزمایی های بالینی دارای بیشتر ازیک متغیر پاسخ هستند و یقینا چندین متغیر پایه اندازه گیری می شوند.و بنابراین تعدادی مقایسات آماری انجام می شوند که شامل آزمون برای اختلاف در ویژگی های baseline مانند تحلیل زیرگروهها.در مواردی که آزمون های آماری بصورت شانسی معنی دار می شوند در تفسیر نتایج باید با احتیاط عمل کرد یا سطح اطمینان محافظه کارانه تری را بکار برد.کاهش سطح اطمینان باعث کم شدن توان کارآزمایی می شود که یک راه مقابله با آن افزایش حجم نمونه است.Comparison of Multiple Variablesبطور تقریبی اگر محقق K مقایسه داشته باشد هر مقایسه باید در سطح معنی داری a/k ساخته شود.(تصحیح بنفرونی)تصحیح بنفرونی در کنترل یک سطح کلی یا میزان خطای مثبت کاذب محافظه کارانه عمل می کند.

اسلاید 41: 41منطقی تر است که اندازه نمونه را برحسب یک متغیر پاسخ اصلی (محدود کردن تعداد مقایسات) بدست آوریم و در بیان نتایج معنی داری برای مقایسات دیگر با احتیاط عمل کنیم. Comparison of Multiple Variables

اسلاید 42: Holm procedure42. p(1)> p(2)> …> p(m)H(1), H(2), …, H(m)reject H(1), if p(1) > a/m.If and only if H(1) is rejected can we consider the next hypothesisH(2) can be rejected if p(2) > a/(m − 1).این پروسه ادامه می یابد تا دیگر نتوانیم رد کنیم وسپس آزمون متوقف می شود.Comparison of Multiple Variables

اسلاید 43: Hochberg procedure43در روش Holm می توان فرضیات را براساس اهمیتشان مرتب کرد.مثلا مهمترین فرضیه H(1)فقط زمانی رد می شود که p-value مربوط به آن کمتر از a/m باشد وبهمین ترتیب .... نیازمند اینست که m فرضیه از قبل مشخص باشند . p(1)> p(2)> …> p(m)H(1), H(2), …, H(m)این روش اجازه می دهد که تمام فرضیه ها رد شوند اگر p(m) £ a/m. اگر این حالت رخ ندهد پس m-1 فرضیه باقی مانده رد می شوند اگر p(m − 1) £ a/(m − 1).. این فرایند برای همه m فرضیه ادامه می یابد تا رد صورت گیرد و سپس متوقف می شودComparison of Multiple Variables

اسلاید 44: Use of Cutpoints44هر کدام از این روشها الگوی رد یکسانی را نمی دهند بنابراین مهم است که از کدام روش استفاده می شود شکستن متغیرهای پیوسته به دو رسته برای مثال با استفاده از Cutpoint معمولا در تحلیل داده ها انجام می شود.اگر Cutpoint بوسیله داده ها پیشنهاد شود می تواند گمراه کننده باشد.Use of Cutpoints

اسلاید 45: 45مثال The average changes betweengroups A and B are not sufficiently different from each other (p = 0.75) using astandard t-test

اسلاید 46: 46اگر این دادها با تقسیم شرکت کنندگان به دو گروه «باپاسخ» و «بی پاسخ» با توجه به میزان کاهش ضربان قلب دوباره تحلیل صورت گیرد نتایج متفاوت خواهد بود.این مثال نشان می دهد که با تغییر در cutpoint می توان سطح معنی داری کمتر از 0.05 را مشاهده کرد وقتی که واقعا بنظر نمی رسد که تفاوتی وجود دارد.

اسلاید 47: Meta-Analysis of Multiple Studies47اغلب در یک منطقه از تحقیقات بالینی ،چندین کارآزمایی مستقل که بعضی از آنها ممکن است آزمایشات بزرگ چندمرکزی باشند در طول یک دوره از چند سال انجام می شوند. بعضی از آنها ممکن است خیلی کوچک باشند و به عنوان مطالعات pilot برای مطالعات بزرگتر پس از آن استفاده شوند.محققان از تغییر پذیری رشته های پزشکی اغلب احساس میکنند مجبورند داده های تجمعی در آزمایشات مشابه را با استفاده از شرکت کننده ها و استراتژی مشابه برای مداخله مرور کنند و برای رسیدن به اجماع در نتایج کلی سعی می شودمتاانالیز: بکارگیری روش های آماری خاص برای خلاصه کردن نتایج مطالعات مستقل جهت یافتن دقیق ترین شکل رابطه بین متغیرهای مورد بررسی با توجه به مستندات موجود

اسلاید 48: Rationale and Issues48مهمترین دلیل برای انجام متاآنالیز یا مرور سیستماتیک بدست آوردن برآوردهای دقیق تر از اثرات مداخله و افزایش توان برای مشاهدات کوچک است.دلیل دیگر ارزیابی تعمیم نتایج در سراسر آزمایشات ،جمعیت ها و مداخلات خاص است.یک رویکرد معقول در متا آنالیز اینست که بسیاری از جنبه های طراحی را روی خلاصه همه داده های موجود پایه ریزی کنیم که شامل تعریف هایی از مداخله ، جمعیت ، میزان های پاسخ گروه کنترل ، اندازه مورد انتظار اثرات مداخله و طول دوره follow-upاست.متا آنالیز ترکیبی از نتایج شرکت کنندگان مشابه ارزیابی شده بوسیله پروتوکول و مداخلات مشابه استایده ال ترین متا آنالیز تجزیه و تحلیل استانداردی از آزمایشات چندمرکزی بزرگ است که بوسیله مراکز بالینی طبقه بندی شده اند.Rationale and Issues

اسلاید 49: 49در متا آنالیز تفاوت های با اهمیتی در درمان واقعی،جمعیت مطالعه، طول مدت follow-up ،اندازه گیری outcome ها و کیفیت داده ها وجود دارد. نکته مهم:همه مطالعات انجام شده باید در دسترس باشدمثال : furberg مروری از 7 متا آنالیز درمورد آزمایشات کاهش چربی فراهم کرد. هر مقاله معیارهای ورود مختلف مانند تعداد شرکت کنندگان یا درجه کاهش کلسترول را نشان دادند.نتایج به معیارهای مورد استفاده بستگی دارد.در پروتوکول آزمایشات بالینی سوالات و معیارها باید از قبل بیان شوند.

اسلاید 50: 50انواع بایاس در مطالعات متاآنالیز:1- بایاس انتشار همه کارآزمایی هایی که شروع می شوند تمام نمی شوند یا منتشر نمی شوند و آزمایشاتی که منتشر می شوند با احتمال زیاد مثبت هستند(p<.05) آزمایشاتی که به نتایج عدم تفاوت منجر می شود کمتر منتشر میشوند.2- بایاس محققبه این بستگی دارد که چه متغیر های outcome گزارش داده می شوند.چند مشکل:متاآنالیز معمولا یک p-value در نتایج قرار می دهد ولی باید با احتیاط استفاده شود.ممکنه مطالعه ای از بین رفته باشد.کیفیت داده ها ممکنه از مطالعه ای به مطالعه دیگر متفاوت باشد.داده ها از بعضی مطالعات ممکنه ناقص باشند یا حتی نتوان آنها را به رسمیت شناخت.در نتیجه: فقط متغیرهای outcome خیلی ساده و بدون ابهام مانند مرگ و میر و ... باید برای متاآنالیز مورد استفاده قرار گیرند.

اسلاید 51: Statistical Methods51یکی از روشهای عمومی متاآنالیز ترکیب موفقیت ها و شکست ها بوسیله گروه مطالعه در آزمایشات جدا است.یکی از روشهای ارائه شده توسط May و همکارانش است.to summarize each study with an odds ratio, or a relative risk, along with a 95% confidence interval

اسلاید 52: 52(PI) میزان موفقیت در گروه مداخله(PC)میزان موفقیت در گروه کنترلهر مطالعه میزان موفقیت در گروه کنترل و مداخله را باهم مقایسه می کند.PI = a/(a + b)PC = c/(c + d)RR = PI/PCRR=a(c + d)/b(c + d)OR=ad/bcthe 95% confidence interval is

اسلاید 53: Example53summarizes the effects of 24 trials of fibrinolytic treatment on mortality in people with an acute heart attack. The hash mark represents the estimated OR, and the line represents the 95% confidence interval.single estimation of the OR be obtained,combining all studies.

اسلاید 54: 54با استفاده از روش Peto–Yusuf “forest plots,”

اسلاید 55: 55روشهای تکنیکی پیشنهاد شده توسط Cochran :Peto–Yusuf method : اگر همه آزمایشات در تحلیل متا آنالیز وارد شوند برآورد یکسان درست (مجهول) از اثر ثابت مداخله می دهد.»» در واقع مشابه روش logrank یا Mantel–Haenszel با مقداری تغییر است. اگر فرض شود که آزمایشات دارای اثرات مداخله مخالف یا ناهمگن باشند اثرات بوسیله مدل اثرات تصادفی توضیح داده می شود.

اسلاید 56: Peto–Yusuf method56روش Peto–Yusuf از روش Cochran–Mantel–Haenszel پیروی می کند.

اسلاید 57: 57

اسلاید 58: method of DerSimonian and Laird58میزان تفاوت درون هر مطالعه را مقایسه می کند و برآورد میزان خطا را مانند خطای استاندارد بدست می آورد.برآورد حاصل از میزان تفاوت ، میانگین وزنی هر کدام از مطالعات است.(وزن:معکوس مجموع مولفه های واریانس اثر مداخله در بین و درون مطالعه است.)اگر مطالعات در اثر مداخله مشابه یا همگن باشد استفاده از دو روش نتایج خیلی مشابهی دارد.اگر مطالعات در اثر مداخله مشابه یا همگن نباشد استفاده از دو روش نتایج متفاوتی تولید می کننداگر ناهمگنی کیفی باشد بطوری که برخی از برآوردهای OR بزرگتر از یک و برخی دیگر کوچکتر از یک باشند بدست آوردن یک برآورد نقطه ای واحد عاقلانه نیست.

اسلاید 59: 59بنابراین متاآنالیز بعنوان جایگزینی برای تلاش و هزینه زیادی که برای مطالعات مجزا لازم است بکار می رود.بجای ارائه یک راه حل ، باید بعنوان یک روش خلاصه کردن اطلاعات موجود ،شناسایی نقاط قوت و ضعف با دید انتقادی بررسی شود. متاآنالیز در ترکیب منابع آینده نگر و شریک شدن در مطالعات منفرد بزرگ سودمند باشد.ترکیب مطالعات نمی تواند جایگزین کارآزمایی های منفرد یا چند مرکزی خوب اجرا شده باشد.

اسلاید 60: 60