سایتوکاین ها

سایتوکاین ها

اسلاید 1: 1سایتوکاین هادانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزدپزشکیآبان 1387

اسلاید 2: 2 شبکه سایتوکاینی بدن

اسلاید 3: 3سایتوکاین ها گلیکوپروتئینهایی هستند که توسط سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی ترشح می شوند و واسطه بسیاری از اعمال سیستم ایمنی هستند.

اسلاید 4: 4خواص عمومی سایتوکاین هاوزن ملکولی پایین (عمدتا کمتر از 30 کیلودالتون)تولید کوتاه مدت و خود محدود شوندهغلظت های بسیار پایینتحت تاثیر قرار دادن عملکرد دیگر سایتوکاینها AntagonismAdditionSynergistic

اسلاید 5: 5 خواص عمومی سایتوکاین ها نیازبه پذیرنده های اختصاصی قدرت اتصال بسیار بالا به پذیرنده تنظیم بروز پذیرنده ها با سیگنالهای خارجی پاسخ به اکثر سایتوکاینها از طریق تغییرات در بیان ژن هاکنترل شدید پاسخهای سلولی به سایتوکاینها

اسلاید 6: 6خواص عمومی سایتوکاین هاعملکرد سایتوکاین می تواند موضعی یا سیستمیک باشد.

اسلاید 7: 7 خواص عمومی سایتوکاین ها پلئوتروپیسم: یک سایتوکاین ممکن است روی سلولهای مختلفی اثر داشته باشد

اسلاید 8: 8 خواص عمومی سایتوکاین ها Cascade: سایتوکاین ها ساخت و عمل دیگر سایتوکاینها را تحت تاثیر قرار می دهند.

اسلاید 9: 9 خواص عمومی سایتوکاین ها Redundancy: سایتوکاین های مختلف اثر یکسانی روی یک سلول دارند.

اسلاید 10: 10تقسیم بندی عمومی سایتوکاین هاسایتوکاینهای ایمنی ذاتیسایتوکاینهای ایمنی اکتسابیتحریک کننده های خونسازی

اسلاید 11: 11عکس خانوادگی

اسلاید 12: 12Tumor Necrosis Factor α (TNF α) منشا: فاگوسیتهای تک هسته ای فعال شدهسلولهای T فعال شدهسلولهای NKماست سل هاساختمان:عضوی از خانواده TNF است.محرک تولید:لیپوپلی ساکارید و دیگر فراورده های باکتریالIFNγ

اسلاید 13: 13اثرات موضعی TNF αالقا بروز ملکولهای چسبان روی سلولهای اندوتلیوم تحریک سلولهای اندوتلیوم و ماکروفاژها برای ساخت کموکاینتحریک فاگوسیتهای تک هسته ای برای ساخت IL-1افزایش فعالیت میکروب کشی نوتروفیل و ماکروفاژمجموعه اثرات فوق باعث جذب نوتروفیلها و مونوسیت به محل عفونت و حذف میکروب می گردد.

اسلاید 14: 14اثرات سیستمیک TNF α تب زاییتحریک تولید پروتئینهای فاز حادکاشکسی به علت کاهش اشتها و کاهش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز کاهش قدرت انقباضی عضله قلب و تون ماهیچه صاف عروقترومبوز داخل عروقیکاهش گلوکز خون

اسلاید 15: 15عملکرد بیولوژیک TNF α

اسلاید 16: 16از عوارض سیستمیک TNF α شوک سپتیک است

اسلاید 17: 17Interleukin-1(IL-1)منشا فاگوسیتهای تک هسته ای نوتروفیلها سلولهای اپیتلیال سلولهای اندوتلیال تولید آن توسط فراورده های میکروبی مانند لیپوپولی ساکارید وسایتوکاین های دیگر مانند TNF تحریک می شود.

اسلاید 18: 18Interleukin-1(IL-1)این سایتوکاین دو نوع داردIL-1α - IL-1 β . هر دو نوع ، پذیرنده یکسانی دارند. هر دو نوع فعالیت بیولوژیک یکسانی دارند.عملکرد:عملکرد بسیار شبیه به TNF است.در غلظتهای پایین باعث التهاب موضعی می شود.در غلظت های بالا باعث تب،سنتز پروتئینهای فاز حاد در کبد و تولید نوتروفیل و پلاکت در مغز استخوان می شود.مکانیسم تنظیمی بدن برای این سایتوکاینتولید IL-ra توسط فاگوسیت های تک هسته ای

اسلاید 19: 19امروزه از IL-ra برای درمان بعضی از انواع آرتریت روماتوئید استفاده می شود

اسلاید 20: 20Interleukin-12 (IL-12)ساختمان دی مر با دو زیرواحد p35 و p40 منشا عمدتا ماکروفاژها و سلولهای دندریتیکاترات بیولوژیکتحریک تولید IFNγ توسط سلولهای NK و سلولهای Tتمایز سلولهای CD4+ به Th1 همراه IFNγافزایش خاصیت سیتوتوکسیک سلولهای T و NK

اسلاید 21: 21Interleukin-10 (IL-10)ساختماندی مر منشاماکروفاژهای فعال شده سلولهای T تنظیمیعملکرد مهار تولید IL-12 توسط ماکروفاژهای فعال شده و سلولهای دندریتیک مهار بروز کمک محرکها و MHC II روی ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک

اسلاید 22: 22Interleukin-6 (IL-6)منشافاگوسیتهای تک هسته ای، اندوتلیوم عروق، سلولهای T و سلول های دیگرساختمانهومودیمراثراتتحریک سنتز پروتئین های فاز حادتحریک تولید نوتروفیل ها از پیش سازهای مغز استخوانتحریک رشد سلولهای تولید کننده آنتی بادیافزایش تولید بعضی از سایتوکاینهای التهابی مهار تولید و عمل سلولهای T تنظیمی

اسلاید 23: 23Interleukin-15 (IL-15)منشافاگوسیتهای تک هسته ای و بسیاری از سلولهای دیگرساختمانشبیه IL-2 عملکردفاکتور رشد و بقا برای سلولهای T و NK

اسلاید 24: 24Interleukin-18 (IL-18)منشاماکروفاژها و سلولهای دندریتیکساختمانشبیه IL-1 عملکرد (سینرژیسم با IL-12 )تقویت تولید IFNγ توسط سلولهای T تحریک تمایز سلولهای T تولید کننده IFNγ

اسلاید 25: 25عکس خانوادگی

اسلاید 26: 26اینترفرونهای نوع یکخانواده بزرگی از سایتوکاین ها با تشابه ساختاری یکدیگر IFNα, IFNβ, IFNε, IFNώ…….میانجی گر پاسخ اولیه ایمنی ذاتی به ویروس هاهمه اینترفرونهای نوع یک به پذیرنده های یکسانی وصل می شوند و پاسخ بیولوژیک یکسانی القا می کنند.

اسلاید 27: 27عملکرد بیولوژیک اینترفرونهای نوع یک مهار تکثیر ویروسها افزایش بروز ملکولهای MHC I بر سطح سلول ها تحریک تمایز سلولهای Th1 مهار تکثیر بسیاری از سلولها

اسلاید 28: 28درمان بعضی از هپاتیت های ویروسی با اینترفرون الفا

اسلاید 29: 29درمان مولتیپل اسکلروز با اینترفرون بتا

اسلاید 30: 30کموکاین هاخانواده ای از سایتوکاینها شامل تقریبا 50 عضو است.پلی پپتید های 12-8 کیلودالتونی هستند.واجد لوپ های دی سولفید هستند.بر حسب تعداد و محل سیستئین انتهای آمینی به چهار گروه طبقه بندی می شوند. CCCXCCCX3C

اسلاید 31: 31کموکاین ها

اسلاید 32: 32 کموکاین ها چگونه تولید می شوند؟در پاسخ به میکروبهابه صورت طبیعی جهت تردد فیزیولوژیک لنفوسیتها بین ارگانهای لنفاوی

اسلاید 33: 33کموکاین ها توسط چه سلولهایی تولید می شوند؟لکوسیت هاسلولهای اندوتلیالسلولهای اپی تلیالفیبروبلاستها..................

اسلاید 34: 34پذیرنده های کموکاینها هفت دومن مارپیچ الفای درون غشایی دارند. بعضی از رسپتورهای کموکاینی کمک پذیرنده برای HIV هستند.

اسلاید 35: 35اعمال مختلف کموکاین هافراخوانی سلولهای ایمنی به محل عفونتتنظیم عبور لکوسیتها از بین بافتهای لنفاوی محیطیرگ زایی و ترمیم آزار بافتی تکوین بافتهای غیر لنفاوی

اسلاید 36: 36چند کموکاین معروف:IL-8MCPMIPRANTES………….…………..……………

اسلاید 37: 37نهنگ به گل نشسته در سواحل قشم

اسلاید 38: 38Interleukin-2 (IL-2)منشاسلول Tعملکرد تکثیر، تمایز و بقای سلول T فعال شده تکثیر و فعال سازی سلولهای NK فاکتور رشد سلولهای B و تحریک تولید آنتی بادی

اسلاید 39: 39Interleukin-4 (IL-4)منشاسلول Th2 و ماست سلعملکردایجاد Th2تعویض کلاس ایمونوگلوبولین به IgE و IgG4

اسلاید 40: 40Interleukin-5 (IL-5)منشاسلول Th2 و ماست سلعملکردرشد، تمایز وفعال شدن ائوزینوفیلها

اسلاید 41: 41Interferon-gamma (IFNγ)منشاسلول , Th1سلول CD8 و سلول NKساختماندیمر ( از لحاظ ساختمانی کاملا متفاوت از اینترفرونهای نوع یک است)عملکردتحریک ماکروفاژها جهت از بین بردن میکروب فاگوسیتوز شده تحریک تمایز سلولهای Th0به Th1 جلوگیری از تمایز سلولهای Th0به Th2 تحریک سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی مهار سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی افزایش بیان MHC-Iو MHC-II و ملکولهای کمک محرک روی سلولهای معرفی کننده آنتی ژنافزایش تولید ملکولهای درگیر در عرضه آنتی ژن فعال سازی اندوتلیوم عروق

اسلاید 42: 42 کاربرد اینترفرون گاما درمان بیماران مبتلا به CGD

اسلاید 43: 43Transforming Growth Factor-β (TGF- β )منشاسلولهای T تحریک شده با آنتی ژن، فاگوسیتهای تحریک شده با LPS و بسیاری از سلولهای دیگرساختماندی مرعملکردکاهش تکثیر و فعالیت سلول T کاهش فعالیت ماکروفاژ تمایز زیر مجموعه ای از سلولها ی T به نام Regulatory T cells تعویض کلاس آنتی بادی به IgAتسریع ترمیم بافتی بعد از واکنشهای التهابی

اسلاید 44: 44Lymphotoxin (LT)منشاسلول T و دیگر سلولهاساختمانشباهت زیادی به TNFα دارد.عملکردفعال سازی سلولهای اندوتلیال و نوتروفیل هااین سایتوکاین بیشتر به صورت موضعی عمل می کند.

اسلاید 45: 45 سایتوکاینهای موثر در خونسازی

اسلاید 46: 46 معروف ترین سایتوکاین های موثر در خونسازیStem cell factorIL-7IL-3GM-CSFG-CSFM-CSFErythropoietin (EPO)

اسلاید 47: 47ُStem Cell Factor (c-Kit Ligand)منشاسلولهای استرومایی مغز استخوان ساختمانبه صورت غشایی یا ترشحی وجود داردعملکردباعث می شود پاسخگویی سلولهای بنیادی به دیگر سایتوکاینهای خونساز افزایش یابد.ممکن است باعث افزایش طول عمر و قدرت تکثیر سلولهای T نابالغ و ماست سل ها شود.

اسلاید 48: 48Interleukin-7 (IL-7)منشاسلولهای استرومایی در بسیار از بافتهاعملکردبقا و تکثیر پیش سازهای B و T را افزایش می دهد.

اسلاید 49: 49Interleukin-3 (IL-3)منشاcells CD4+ Tعملکردروی پیش ساز های نابالغ اثر گذاشته و تولید همه انواع سلولهای خونی و ماست سل ها را تحریک می کند.

اسلاید 50: 50GM-CSF و G-CSF جهت تسریع بهبود مغز استخوان بعد از شیمی درمانی یا پیوند مغز استخوان به کار میرود.

اسلاید 51: 51اریتروپویتین را از ایمونولوژی ابوالعباس چاپ ششم مطالعه فرمایید.

اسلاید 52: 52رسپتورهای سایتوکاینی

اسلاید 53: 53خانواده های رسپتورهای سایتوکاینیType I cytokine receptorsType II cytokine receptorsIL-1 family receptorsTNF receptor familySeven transmembrane G protein coupled receptors

اسلاید 54: 54Type I cytokine receptorsHemopoietin Receptorsواجد حداقل دو جفت سیستئین ثابتدارای WSXWSاستفاده از مسیر Jack-STAT

اسلاید 55: 55Type II cytokine receptorsدارای سیستئین ثابتفاقد WSXWSاستفاده از مسیر Jack-STAT

اسلاید 56: 56IL-1 family receptors Ig superfamily receptorsدر سیتوپلاسم خود دارای دومن TIR هستند.

اسلاید 57: 57TNF receptor familyتریمرغنی از سیستئینالقا آپوپتوز

اسلاید 58: 58Seven transmembrane G protein coupled receptorsهفت مارپیچ آلفای درون غشاییپذیرنده های Serpentine

اسلاید 59: 59مرا عهدیست با جانان که تا جان در بدن دارم هواداران کویش را چو جان خویشتن دارم حافظ

اسلاید 60: 60Cytokine-related diseasesBacterial septic shockBlood pressure drops, clots form, hypoglycemia ensues, patient diesLPS triggers results in TNF releaseTNF induces IL-1 which induces IL-6 and IL-8Bacterial toxic shock and related diseasesSuperantigens trigger large numbers of T cells which release massive amounts of cytokines (Super antigens are bacterial toxins that bridge CD4 T cell receptors and the MHC class II molecules on APC’s, bypassing the need for antigen)Lymphoid and myeloid cancersSome cancer cells secrete cytokinesChagas’ diseaseTrypanosoma cruzi infection results in sever immune suppressionDepression of IL-2 receptor production

اسلاید 61: 61Regulation of CytokinesCytokines are generally not stored in cells but require de novo protein synthesis for expressionCytokine gene transcription is transitory. Example: IL-2Resting T-cells: No IL-2 mRNAAg stimulation: IL-2 mRNA in 30 min, peak after 4-8 hours, to baseline by 24 hoursConversion of pro-cytokine. Examples include IL-1α, IL-1β, TNFα, TGFα and TGFβ.IL-1β is synthesized as an inactive pro-molecule that is activated by by protease (IL-1-Converting Enzyme-ICE)TNFα is biologically active but membrane bound. Secretion represents cleavage by metalloproteinase (TNF-a-converting enzyme-TACE)

اسلاید 62: 62Soluble Cytokine ReceptorsDownregulation: bind to cytokine in solution and preventing signaling;TNFR in inflammatory disease and IL-5R in asthmaTransactivation: soluble receptor binds cytokine then docks on otherwise non-responsive cell and activatesIL-6R family. This has clearly been shown to occur with IL-6R at physiologic levels.

اسلاید 63: 63Activation of Cytokine Receptors There are no hard and fast rules!!Outcome is usually acute production of new proteins due to activation of transcriptionMany signaling pathways can be activated. These depend on many factors including the type of cytokine and cytokine receptor examined.Simple example: Activation of the JAK/STAT pathway. See figure

اسلاید 64: 64

اسلاید 65: 65Four important biological functions of chemokines

اسلاید 66: 66Interleukin-12 (IL-12)یکی از واسطه های اصلی ایمنی ذاتی در پاسخ به میکروبهای داخل سلولی القا کننده اصلی پاسخ ایمنی سلولی به میکروبها تحریک کننده تولید IFNγ توسط سلولهای NK و سلولهای T

اسلاید 67: 67Cytokine ReceptorsImmunoglobulin superfamily receptorsClass I cytokine receptor family (hematopoietin receptor family): function in immune and hematopoietic systemFour conserved cysteine residues (CCCC)WSXWS conserved sequenceClass II cytokine receptor family (interferon receptor family)Four conserved cysteine residues (CCCC)No WSXWS conserved sequenceTNF receptor familyChemokine receptor family

اسلاید 68: 68

اسلاید 69: 69Examples of therapeutic usesSoluble T-cell receptorAnti-IL-2RInterleukin analogs which bind receptor, but do not trigger activation (ties up receptor)Toxins conjugated to cytokines which kill activated T-cellsAdministration of cytokines to enhance immunity (side effects/ short half lives)Allergies

اسلاید 70: 70