سم شناسی شغلی

صفحه 1:
aserkhorshidii@gmail.com 

صفحه 2:
* تعاریف و اصول سم شناسی و انواع آن (تیرگر و قاسمخان) *انواع سم شناسی و قلمرو فعالیت. هر یک (تیرگر و قاسمخان) *نقش, اهمیت و ضرورت وجودی سم شناسی (تیرگر و قاسمخان) * تعریف مسمومیت های شغلی و انواع آن (تیرگر و قاسمخان) *بررسی منحنی مقدار-پاسخ و مفهوم ان و کاربرد اصطلاحات مهم و متداول در سم شناسی ( قاسمخان شاه طاهری) * انواع تداخلات مواد شیمیایی در بدن پس از مواجهه با سموم ات متابوليكى؛ تجمع و دفع) * سرنوشت سموم در بدن ( جذبء انتشا ( قاسمخان شاه طاهرى) * شاخص ها و استاندارد هاى مواجهه با عوامل شيميايى در سم شناسى شغلى (قاسمخان و شاه طاهرى و اذرى) 

صفحه 3:
*طبقه بندی سموم شغلی و نحوه انتشار انها در محیط کار *پايش زیستی در مواجهه با مواد شیمیایی *شاخص های تماس و اثر بیولوژیکی *سم شناسی افت کش ها تیرگر *سم شناسی گرد و غبارهای الی تیرگر ثنایی *سم شناسی سرطان زا های شغلی چوبینه *ارزیابی ریسک (شناسایی» ارزیابی و براورد مخاطرات شغلی) 

صفحه 4:
ازمایشگاه *اندازه گیری سرب در ادرار با دستگاه اسپکتروسکوپی *اندازهگیری هیپوریک اسید در ادرار *دز - پاسخ در موش با حلال ها 

صفحه 5:
منابع *سم شناسی صنعتی (جلد ۱ و ۲) غلامحسین ثنایی *مقدمه ای بر سم شناسیء جان تیمبرل 

صفحه 6:
تعاریف و اصول سم شناسی و انواع آن: شیمیایی روی ارگانیسم های زنده 

صفحه 7:
*معنی لغوی کلمه سم شناسی 1021601092 مطالعه سموم می باشد . ريشه کلمه سم از كلمه لاتين ( 1071105 به معناى سم) است كه لين لغت در حدود سال۱۶۵۵ وارد زبان انگلیسی شد و از کلمه۲09[01 مشتق شده است ‎TOXIKOMN‏ یک واه قدیم یونانی است و در آن زمان به سمومی گفته ميشد که نیزه ها را به آن آغشته می شدند. *در قدیم موضوع مورد مطالعه در سم شناسی مصارف سموم مختلف بود و حتی امروزه بیشتر مردم فکر می کنند سم معجونی کشنده است که باعث آسیب یا مرگ آنی می شود. اما از زمانیکه سم شناسی به عنوان یک علم پیشرفته مطرح شد. سم شناسی نه تنها شامل سموم کشنده و بسیار مضر می باشد. بلکه تمام اثرات موثر بر سلامتی را نیز دربر می گیرد. 

صفحه 8:
انواع سم شناسی و قلمرو فعالیت هر یکت: *سم شناسی پزشکی: درمان مسمومیتها را مطرح می کند. *سم شناسی غذلیی و دارویی: افزودنی های مجاز به مواد غذلیی و همچنین اثرات سود بآزوها *سم شناسی محیطی: موادی که وارد محیط زیست شده و باعش تغییرات اکولوژی می شود. *سم شناسی پرتوها: اثرات مواد رادیو اکتیو و پرتوها بر بدن *سم شناسی نظامی: موادی که باعث از بین رفتن دشمن میگردد. 

صفحه 9:
*سم شناسی پزشکی قانونی: مسمومیتها را مورد بحث قرار داده و به تعیین مقدار سم در نمونه های پس از مرگ می پردازد. *سمر شقاسین اقتنانابه بح ذر ناه اگزات سوه سواة قبیمیلیین روش انسان مى پردازد. *سم شناسی تجربی: مطالعه اثرات سوء مواد شیمیایی روی حیوانات *سم شناسی صنعتی ۲0۷160۱09۷ ۱۳05۲۲۱۵۱ : در ارتباط با موادی که فرد به اقتضای شفل خود در معرض ان قرار میگیرد به بحث می پردازد. 

صفحه 10:
تعاریف و اصطلاحات اولیه سمی 1016: ویژگی آن ایجاد یک اثر ناخواسته یا نامطلوب بر سلامتی است 

صفحه 11:
Poison ‏به سمومی گفته می شود که ماهیث شیمیایی ساده دارند مثل آلکالوئیدها‎ ‏و داروها اغلب به عنوان 0۵5010 محسوب می شوند.‎ Toxin ‏سمی که ماهیت پرونئینی دارد و از گیاهان آلی و حیوانات و باکتری های‎ ‏پانوژن (توسط موجود زنده يا ارگانیزم های داخلی تولید می شود) تولید‎ ‏می شود.‎ سم بوتولیسم که از باکتری کلستریدیوم بوتولونیوم به دست می آید. 

صفحه 12:
Toxicity ‏*سمیت‎ هر اثرسمی که توسط عامل فیزیکی یا شیمیایی بتواند در بدن موجود زنده ایجاد شود. : Hazard ‏مخاطره‎ طبیعت کیفی یک عارضه ناخواسته و جانبی ناشی از مواجهه با يك ماده سمى يا عامل فيزيكى خاص. خطر خفكى ناشى از مواجهه حاد با مونو كسيد کربن 

صفحه 13:
*ایمنی 53]61۷: احتمال اينکه یک وضعیت یا میزان تماس مشخصی با یک ماده شیمیایی یا فیزیکی فاقد اثر سمی باشد. Risk ‏*ریسک‎ احتمال اينکه تحت شرایط خاص یا مواجهه با دوز خاصی از یک ماده شیمیایی اثرات سمی ایجاد شود. *ارزیابی ریسک ‎Assessment‏ ۳۱5: فرایندی که طی آن احتمال بروز عوارض جانبی در اثر مواجهه با یک ماده شیمیایی یا یک ماده فیزیکی تعیین می شود: 

صفحه 14:
مسمومیت : به هم خوردن تعادل فیزیولوژیکی, فیزیکی یا روانی موجود زنده که در اثر ورود یا تماس با ماده سمی از راههای مختلف لتفاق افتد. مسمومیت نامیده مى شود. *ساز و کار ایجاد مسمومیت: میان کنش های حیاطی لازم برای بروز اثر سمی ماده در موجود زنده. برای مثال مونو !کسید کربن با اتصال به هموگلوبین و جلوگیری از انتقال اکسیژن توسط هموگلوبین باعث خفگی می شود. 

صفحه 15:
شدت مسمومیت بستگی دارد به : ‎١‏ .نوع ماده سمی pois ghd. ”.طول مدت تماس ۴.راه ورود ماده سمی 

صفحه 16:
میت از دید گاه علت بروز سوم *اتفاقی *عمدی 

صفحه 17:
انواع مسمومیت : Supra Acute Toxicity ot ‏مسمومیت فوق‎ در این حالت علایم مسمومیت چند ثانیه تا چند دقیقه بعد از ورود سم به بدن ظاهر شده و در عرض چند دقیقه تا یک ساعت باعث مرگ می شود. :Acute Toxicity ol cusgaue علایم مسمومیت در عرض چند دفیقه تا چهار ساعت بروز کرده و ظرف چند ساعت یا چند روز باعث مرگ می شود. 

صفحه 18:
”مسموميت ‎Sub Acute Toxicity s& cad‏ : در اين حللت سم با مقادير كمترى وارد بدن مى شود وبعد از جند روز ا جند ماه ممكن است باعث مرك فيد شود. ۷مسمومیت مزمن ۲0۱610۷ ۱۳۵۳۴۱۲ : در این حللت سم با مقادیر جزئی,در دفعات متعدد و در طی زمان طولائی وارد بدن می شود و ممکن است علایم مسمومیت تا سالها بروز نکند و بعد از سالها باعث مرگ مسموم شود.این نوع مسمومیت در نتیجهی تجمع. مواد سمی در بدن ممكن است به وجود آید. 

صفحه 19:
Local Toxicity ‏*سمیت موضعی‎ اثرات نامطلوب با ناخواسته ای که در محل تماس ماده سمی با عضو مورد نظر ظاهر ميشود. توانایی اسید در سوزاندن چشمها و التهاب مجاری تنفسی فوقلنی و سوختگی پو ثالی از اين نوع سمیت می باشد * سمیت سیستمیک 101۳۷ 5۷5۲6۲۲ یک اثر نامطلوب یا ناخواسته ای است که پس ازجذب ترکیب در موجود آزمایشگاهی ودر یک عضو آسیب پذیر دور ازنقطه ورود سم به بدن مشاهده شود. برای مثال:تماس مزمن با جیوه از طریق تنفسی منجربه اثرات نامطلوب درسیستم کلیوی و اعصاب مرکزی می گردد. 

صفحه 20:
شاخصهای سمیت Lethal Dose-LD50 cunts jo ععدارن آز ترزکیب:ماده هیمیایی بوده که آزریک راهتمععض روق دسته آی از حیوانات آزمایشگاهی. ۵۰ درصد آنها را از بین ببرد. هنكام استفاده از اين شاخص, نوع حیوان و راه ورود سم و واحد آن(میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن) نیز قید می گردد. بعنوان مثال 1250 هپتاکلر در موش صحرایی از راه خوراکی برابر ‎٩۰‏ میلی گرم بر کیلوگرم می باشد. 

صفحه 21:
* براورد بقیه دوزها نیز از طریق منحنی های دوز پاسخ عملی است. به عنوان مثال 00 دوزی را نشان می دهد که انتظار می رود هیچیک از افراد مورد مطالعه دچار مرگ نشوند. این نقطه درست پایین تر از دوز آستانه مرگ و میر است. ۶ ان بز ن شان‌دهنده ۸۱۰ مرگدر جمعیتمورد مطااعه لست 

صفحه 22:
Dose-Response Graph 8 Response (Percent) 5 ه 10 15 20 2 30 35 Dose (mg/kg) “Mg/kg” refers to the amount of the chemical in milligrams per kilogram of body weight of the subject. 

صفحه 23:


صفحه 24:
جدول دز کشنده مواد LD; (mg/kg) ‏شماره ماده شیمیایی‎ ۱۵۰۰ ‏اکرزامصمطاط)‎ ۱ ۰-۰ (Curare) 23-5 al Sp» ¥ 1 2.3.7.8. TCDD L, ۳ DIOXIN ۱۵۰۰ 12). 8 ‏محلو مايع الكتريكىو‎ 5 ۱۳۳۵ )801:11111211111( ‏سم مسموميتفليى‎ ۵ Yeo (Ferrus sulfate) abt. ۶ 13 Morphine,.i,,» 7 ۳۲ 111601110 ‏نيكوتير©‎ ۸ ۲ (Malathion) (+5 22> ۹ ۱ (strychnine) (+5390 ۰ ۰۵ (phenobarbital ) 25 — al! ۷" wel (acetaminophen) ‏مسکن‎ ۲ 

صفحه 25:
مقدار قابل قبول مصرف روزانه ‎Acceptable Baily! Intakes (ADI)‏ * بیانگر مقدار مجاز مواد سمی است که از راههای مختلف (خصوصا از راه مواد غذایی) بطور روزانه وارد بدن انسان می شود. *واحد این شاخص میلیگرم بر کیلوگرم وزن بدن بوده و به صورت الیانه توسط سازمان جهانی کشاورزی ۳۵6 و سازمان بهداش ‎WHO ler‏ تجدید نظر می گردد. ‎ 

صفحه 26:
Residue Limit(RL) owbsb w *مقدار مجازی از سموم دفع آفات را گویند. که ممکن است روی یک محصول غذلیی کشاورزی یا دامی چس از گذشت زمان معینی از موقع سم پاشی تا بزداشت: محصول باقی بماند. *واحد این شاخص قسمت در میلیون ۳۳۲۲ میباشد. کشاورزان» دامداران باغداران و سایر افراد ذینفع ملزم به رعایت این اعداد و ارقام خواهند بود. 

صفحه 27:
lethal concentration- owés ‏غلظت‎ ‎50 *حداقل غلظت سموم که در اب یا هوا باعث مرگ و میر ۵۰ درصد موجودات آبزی یا حشرات شود تحت عنوان شاخص غلظت کشنده نامگذاری شده است و واحد ان قسمت در میلیون ۳۲۱ با میلی گرم بر متر مکعب می باشد. 

صفحه 28:
شاخص مواجهه بیولوژیکی ‎(BEI) Biological Exposure Index‏ *بیانگر میزانی از نشانگر است که به احتمال زیاد در نمونه های بیولوژیکی تهیه شده از یک فرد سالم که در تماس استنشاقی پا پوستی با ماده شیمیلیی در ‎TLV-TWA o>‏ بوده یافت می شود. لین شاخص برای ۸ ساعت کار روزانه و ۵ روز در هفته به کار می رود. 

صفحه 29:
Biological Monitoring ‏پاش بیولوژیکی‎ *در سم شناسی شغلی پس از گرفتن نمونه های مناسب از کازگزان در معرش مواد:‌شیمیلیی::مقداز تشانگزها که سی قواند خود ماده شیمیلیی. متابولیت حاصل از آن یا تغییرات شیمیایی ‎axl‏ اثداره؛ گیری قنده بو مین با مقذار قاقصض مواجهه بیولوژیکی مقایسه شود. 

صفحه 30:
شاخص های بیولوژیکی زملنی کاربرد دارند که نمونه گیری در زمان معین صورت پذيرد. *نمونه گیری قبل از شروع و حیین کار روزلنه و در پایان ان(برای نشانگرهای با نیمه عمر کمتر از ۵ ساعت) *نمونه گیری در ابتدا و انتهای هفته کاری (نیمه عمر بیش از ۵ ساعت) *نمونه گیری بدون زمان بندی دقیق(نیمه عمر بسیار طولانی) 

صفحه 31:
Response gut *عکس العملی که جاندار در برابر ورود سم به بدن از خود نشان مى دهك. *انواع پاسخ: ‎All or none Responses‏ : پاسخ های همه يا هیچ مثل مرگ. 6۶۰ 6۲2060 : پاسخ های تدریجی مثل افزایش پروتئین در ادرار. 

صفحه 32:
منحنی های دوز- پاسخ 6۵5۳0۳56 - ۱056 ‎Curves‏ افرات یک ماه جتمی‌با پاشخ موجوخ [ققه: نسجتا به یک ماقم بمین: بسیاز متنوع است .بطوربکه می تولند از یک لثر مختصر مانند اشک ریزش چشم تا یک اثر جدی تر مانند صدمات کبدی,کلیوی وحتی مرگ متفیر باشد. #بطور کلی هر قدر دوز یک ماده سمی بیشتر باشد. اثرات آن ماده شدیدتر خواهد بود. در یک جمعیت ممکن است اختلاف زیادی در پاسخ ها دیده شود زیرا برخین از اقراد سانش و برخی دیگو مقاوع هستند. 

صفحه 33:
پاراسلسیوس (1541-1493) پاسخ انسان به مواد شیمیایی بستگی به مقدار مادهای دارد که وارد بدن می گردد. 

صفحه 34:
Resistant Individuals Sensitive Individuals Majority of Individuals Minimal Effect Maximal Effect Average Effect Mild Response ta Same Dose Severe FIGURE 2: Distribution of Population Susceptibility = = 8 Number of Individuals 8 2 

صفحه 35:
8.0 = Standard Deviation 1:8:B.' (68%). Individuals Responding (Percent) موق نج و Low Mean High Response Response Response FIGURE 3 

صفحه 36:
Response Dose 9 —————> 

صفحه 37:
چنانچه به جای دز. از لگاریتم دز استفاده شود شکل سیگمونیدی منحنی تغییر کرده و منحنی به صورت یک خط راست در خواهد آمد. Response جل ووو وم 

صفحه 38:
Non-Toxic _ Toxic Increasing dose 

صفحه 39:
دوز آستانه 0056 ‎Threshold‏ *در منحنی های دوز- پاسخ. نقطه ای که در آن سمیت یک ماده ظاهر می گردد به عنوان دوز آستانه نامیده می شود. * او نقطه دور آستانه به بحدشیی ستحیی با آقرایس دون آفزایش می باند. *همانگونه که در منحنی شکل صفحه بعد نشان داده شده هیچ لثر سمی در ‎٠١‏ ‏يلى ‎gal cual (alll sya) pf‏ قلوه در حالیکه در ۴6 منیلی گوم هد دز صد افراد دچار مسمومیت شده اند: 

صفحه 40:
Upper confidence level $ Data Point Lower confidence level 50 Threshold Response (Percent) 5 1 15 20 25 30 35 Dose (mq) FIGURE 1: Typical Sigmoid Dose-Response Relationship 

صفحه 41:
Percent Response 

صفحه 42:
*دز استانه برای اثرات سمی در نقطه ای اتفاق می افتد که بدن توانایی غیر نیع گرد ‎als‏ بانترميم رصدتات رآاتدارق: *البته برای اغلب دستگاهها و اندامها یک حد توانایی وجود دارد که اگر عملکرد آن دستگاه یا اندام تا ان حد کاهش نیابد اختلالات قابل شناسایی نیست مثلا سیروز پیشرونده کبد تا زمانی که ۵۰ ۸ بافت های کبدی دچار فیبروز نشده باشند از نظر پزشکی قابل تشخیص نخواهد بود. 

صفحه 43:
"شکل و شیب منحنی دوز - پاسخ. در پیش بینی اثرات یک ماده سمی بسیار مهم است. #احتلوف اساسى بين سموم:می تانق ‎.١‏ در دوزى باشد كه اثرات سمى شروع مى شود يعنى دز آستانه. ‏همانكونه كه در منحنى شكل زير مشاهده مى شود ماده / آستانه بیشتری را نسبت به ماده 8 داراست يعنى لين كه سميت ‏ماده ۵ دیرتر از ماده 8 ظاهر می گردد. 

صفحه 44:
5 5 ToxicantA —— Toxicant B ‏سس‎ Threshold Response (Percent) 3 2 Increasing Dose ——— FIGURE 4: Comparison of Dose-Response Relationships s 

صفحه 45:
”.در تعداد افرادی باشد که به سم پاسخ می دهند. همانگونه که در منحنی نشان داده شد برای تعدادی از مواد سمی, افزایش مختصر در دوه ممکن است منجر به افزایش شدید در پاسخ گردد(منحنی های دارای شیب تند.سم ۵ و برای برخی ممکن است افزایش بیشتر دوز منجر به افزایش کمی در پاسخ شود (منحنی های دارای شیب آهسته. سم 8) 

صفحه 46:
نکته مهم در منحنی شکل اول گرچه سم ۸ آستانه بیشتری نسبت به ماده 8 دارد اما چون شیب منحنی سم ۸ تنستر است از لین رو با افزايش دوز سم ۸۰ تعداد بیشتری از افراد پاسخ را نشان خواهند داد. 

صفحه 47:
"مقدار دزی که باعث بهبود ۵۰ درصد جانداران شود. ۲معمولاً دز مقثر به اثرات مفيق:ماذه»مقل تسكين .هرذ اشاره:ذارد ‎EDY‏ معمولابه صوین0 200.۴۲010.]]05 و۲290 بیان‌می‌شود. 

صفحه 48:
با خوز سمی لو نا ول تاكس بو ب كلس لاله وو سو سزكلا ‎oe be a wie‏ در اين مورد نيز دوزهاى رايج تر عبارتند از: . 11010 . ‎TDO‏ ‎.TD90 , TD50‏ 

صفحه 49:
* آكاهى از دوز موثر و دوز سمی به تعیین ایمنی نسبی _کاربرد مواد. مثلا داروها كمك مى كند. * در شكل زير منحنى دوز ياسخ براى دوز سمى و موثر براى يك دارو مى باشد. دوزى که روی ۵۰ تا ۷۰ درصد موثر است. هیچگینه اثرات سمی را ایجاد نمیکند در حالیکه دوز موثر ‎/٩۰‏ ممکن است برای تعداد کمی از افراد سمی باشد. 100 Etfective Dose Toxic Dose @ Wp -n-e one nee weno neon owen nw ew enone 8 @ 50}-----------------#---}-------- ‏و‎ ‎2 ‎6 ی 0 0 ۳050 7010 2090 0 ۶010 حم ووو ‎Increasing‏ 

صفحه 50:
* شاخص درمانی . برای مقایسه ی دوز موثر درمانی و دوز سمی مورد استفاده قرار می گیرد. ‎cag See tte TIS‏ ##لین شاخص عبارتست از حاصل تقسیم دوزی که باعث ‎TD) og go Cros‏ 5399( 45 برای یک پاسخ موّثر لازم است((])روش معمول برای بیان ۲1 استفاده از نقطه ۵۰ درصد ‎eel‏ ‎TI =TD50 / ED50‏ ** به عنوان مثال ,چنانچه ۲1250 یک ماده ۲۰۰ و 050]] آن ۲۰میلی گرم باشد ۲1 برابر با ۱۰ خواهد بود. alg galaih cloth peal Gy Tle eo? 

صفحه 51:


صفحه 52:
"اصطلاح دیگری که برای بیان ایمنی یک دارو مورد استفاده قرار مى كيرد 1/105 است. معوولا بر لساس‌ن سبتدوزی‌که در محدودم کشندگی‌قرار میگیرد (21]) به دوزی‌که ‎۹٩‏ دیصد موثر لسد6۲299) به دستمي‌لید ‎MOS = LD1/ ED99‏ 

صفحه 53:
عوامل موثر بر منحنی های دز پاسخ عوامل مربوط به موجود زنده 3 راه مواجهه > جنس > 3 اثر تداخلات شيميايى روشهای تداخل شیمیایی ساختار ژنتیکی وضعیت سلامتی عوامل مربوط به ماده شیمیایی ترکیب شیمیایی 4 3 1 5 

صفحه 54:
آثر تداخلات شیمیایی * یک واکنش تقویت کننده 5100701516 بین دو ماده شیمیایی زمانی رخ می دهد که هر ‎go‏ یک اثر خاص سمی را داشته باشند و در کنار هم اثری شدیدتر از مجموع اثراتشان ایجاد ‎ans‏ ‎cole G Potentiation coy oil | wats?‏ وقتی رخ می دهد که ماده ای که اثر سمی ندارد باعث تشدید اثر سمی ماده دیگر شود. ‏* كاهنده يا مهاركننده 45180083522 در مواد شيميايى زمانى رخ مى دهد كه اثرات يكديكر را كم مى كنند. ‏* دو ماده شیمیایی در کنار هم اثری از مجموع ۸00111176 اثراتشان ایجاد کنند. 

صفحه 55:
نمایش ریاضی وا کنشهای شیمیایی مثال ‎(hypothetical)‏ اثر ‎Additive 24+3=5 oer‏ دود سیکار + آزبست 2+3=20 ‎Synergistic‏ ‏تولوئن + بنزن 6+6=8 ‎sags‏ ‏الكل + ‎ook wise‏ عدا ‎Potentiation‏ ‏كافتين +الکل یا | ‎or‏ 5)=0-(+5 : ,1 - جیوه ۲-۱۵۰ ‎Antagonism‏ 

صفحه 56:
lethal synthesis ows jun *تیلن کلیکول سید اگزالیک اد 3ه ‎as‏ 

صفحه 57:
روشهای تداخل شیمیایی *عملکردی ۳۱0110۳8821 : هر دو ماده شیمیایی بر یک عملکرد فیزیولوژیک تاثیر می گذارند. *شيميايى 0167201031 : واكنش شيميايى بين دو ماده. مسموميت زدايى يكى از انها را تغيير مى دهد. * توزيعى ‎Dispositional‏ : جذب. متابولیسم. توزیع و دفع یکی از دو ماده توسط دیگری تغیبر داده ميشود. ‎Receptor-Mediated ow pF ably u°‏ : وقتى دو ماده به يك كيرنده بافتی متصل می شوند. باهم رقابت می کنند و لذا اثر انها تغيير مى كند. 

صفحه 58:
۱10۸۵۴ به معاودزودسنکه در آن‌هیچگونه لثر سوئی مشاهده نمی‌شود. 0۸2 دوزجل که در ن لثرلتسم مشاهده موشود. 

صفحه 59:
به عبارت دیگر: ۷ با الرینن_قطه ی منحنیلسنکه در کمتر از آن‌هیچگونه لثرلتس موی ا سوء دیده ن_می‌شود. ‎LOAELY‏ پاییترینن قطه ی منحنی‌لستکه در آن لثراتسمی‌یا سوء دیده می شود ‏ادر واقع:ليق نقاط در منحنی زیر بر اساس مشاهدات کلینیکی یا مطالعات تجربی بدست ‏آمده اند. 

صفحه 60:
Dose (ma) "> Guaaied) esuodsay 

صفحه 61:
تعمیم اطلاعات حیوانی برای انسان *برای تعمیم احتمال خطرانسانی ناشی از تماس با ماده شیمیایی براساس آزمایشات سمیت حیولنی ۰ چندین مدل مورد استفاده قرار می گیرد. مدل انتخاب شده در ابتدا براساس مهم ترین خطر بهداشتی تعیین می شود. *اما در گذشته دو روش اصلی برای تعمیم استفاده می شد. روش اول برای بیشترسمیتها و مخاطرات بهداشتی ( بجز سرطان ) بکاربرده می شد. چون فرض براین بود که آستانه برای تمام این خطرات بهداشتی ارائه شود . *مدل دوم عمدتاً برای ارزیلبی خطر احتمللی وابسته به مواد سرطانزا استفاده می شد . چون بنا به فرض هیچ آستانه مشخصی در تماس منظم با مواد سرطانزاوجود ندارد . در لين نوع سميت مقدار خطر احتمالی برای هیچ تماسی قابل تعیین نبود . 

صفحه 62:
*براساس این اصل ۰ مدلهای ریاضی برای تعمیم به تماسهای خیلی پائین(یعنی مقادیری که پاسخ قابل مشاهده ایجاد نمی کنند) در موجودات آزمایشگاهی استفاده می شود . * دزهاى داده شده به موجودات آزمايشكاهى بمرلتب بيشتر از دزهاى مجاز در محيط زيست است و اين مدل در دزهاى يائين بصورت خطى مى باشد . در مورد مواد مى غير سرطانزا (داراى حد آستانه سميت ) . مدلهاى تعميم خطر احتمالى نسبتاً آسان است و مشلبه روشهای مورد استفاده توسط انجمن ملی علوم ۱۵5 و ادارات دولتی مختلف مانند اداره کل غذا و دارو ‎FDA‏ یا نمایندگی حفاظت محیط زیست 15۴۳/۲ می باشد. 

صفحه 63:
*. این مدلها از یک دز ایمن مشتق می شودکه از راه تقسیم حدود آستانه ۱۱0۵۸۱۴۲۱/۱۵۸۴۱۱ ) به عوامل نامشخص بدست می آید . هدف از افزودن لین عوامل نامشخص لین است که مطمئن شویم دز انسانی مجاز در ناحیه بی اثر منحنی دز - پاسخ قرار می گیرد . *اساساً در لین محاسبات فرض بر این است که حساسیت انسانها نیز به اندازه حساسیت گونههای آزمایشگاهی مورد استفاده میباشد. بنابرلین اگر مقداری از ماده شیمیلیی بوسیله حیوان آزمایشگاهی خورده شده و پاسخ غیر سمی ایجاد کرد لین مقدار از ماده حد بالای ایمنی تماس برای انسانها در نظر گرفته می شود ( بخصوص بعد از عوامل ایمنی مناسب ). 

صفحه 64:
محاسبه ایمنی برای سمیتهای آستانه با رسیدن به دز انسانى ايمن ©1005 1111111211 وق *اصولاً محاسبه دز انسانى ايمن بر اساس اختلاف سايز بين افراد بشر و كونه هاى مورد آزمايش صورت مى كيرد و تعميم انجام ميشود. معمولاً تعميم براساس وزن بدن يك راه ناده السك اضاامقیانی اتاجیه سطحی برای ,دا فیزرعی اقولند كاز رود تج مفایه فرمول زیر است. NOAEL = (mg/kg per day) SHD = UF ‎kg < ۸۷‏ 70« ۶ لا فاکتور نا 1 ماهیتو قابلاعتماد بودن‌دادههای‌حبولنی‌مورد لستفاده در تتعمیو بت شکزوارد:( تسس( ‏* لا تعداد میلی‌گرم هایمصرفشده در روز ‎ 

صفحه 65:
راههای تماس و ‎٩111‏ برای انسان *وقتی که دز انسانی ایمن بر آورد شد. ممکن است تبدیل لن به غلظتی از ماده شیمیایی در یک واسطه محیطی ویثه ( هواء آب. غذاء خاک ) ضروری باشد. در اینصورت دز مورد نظر با سطح تماس ایمن برای آن مسیر تماس وییه برابر است. به لین معنی که وقتی مقدار دز ‎mg/day‏ برابر با کل مقدار دریافت روزلنه ایمن در مورد یک ماده شیمیایی باشد. حد تماس مجاز آن ماده شیمیایی فرق می کند و بستگی به مسیر تماس و واسطه محیطی دارد. 

صفحه 66:
تماس از راه استنشاق : *معمولاً استدشاق, یک راه اصلی برای تماسهای شغلی میباشد و حد ایمن ن از طریق مقایسه غلظت هوا برد(ذره) با استاندارهای موجود تعیین می شود . برای تبدیل دز روزانه ایمن به یک غلظت ایمن در هوا فرمول زیر بکار برده ميشود. (o) (BRICK BW =N mg/kg Dosage = 

صفحه 67:
*: 0ادرصد ماده شیمیایی جذب شده بوسیله ریه ها ( اگر ناشناخته باشد ۱۰۰ لحاظ می شود). ۴ مبزلنت نفس‌فرد ( که ب رلی ی کک ارگرعانی ۲ ساعتق نفس‌سنگین/۳03 7 یا ۶ ساعتة نفسمتوسط 0.98 ۲3/0 برآورد می‌شود) و به سایز و فعا يتفيزيكوشخصبستكو دارد. ‎C *‏ غلظتمادم شیمیایی‌در هوا (۲9/۳۳3) ‏* آ: زمان‌مولجهه بر حسبساعط معمولا ۸ ساعندونظر می‌گیرند) ‏* وین‌بدن+ بکیلوگرم ( معمولا ۷۰ کیلوگرم بپلی‌مردلنو ۶۰ کیلوگرم ‎bist‏ ‎ 

صفحه 68:
* بنابراین با استفاده از اطلاعات حیولنی ۰ می توان فرمول قبل را تغییر داده و غلظت هوای ایمن را محاسبه کرد ( البته در صورتیکه] 5۳۷ معلوم باشد). SHD 3 "ووو ۷ -< سس <م ‎ei‏ ()(0()51) 

صفحه 69:
*اين نوع محاسبه دو کاربرد عمده دارد: *پیش بینی غلظت ایمن هوابرد شغلی هنگامیکه هیچ استانداردی برای هوابرد ماده شیمیایی وجود ندارد. *مقایسه استاندارد معینی از هوا برد شغلی ۰ ( مثل ‎TLV‏ مقدار حد آستانه تعیین شده بوسیله ۸۵1۳۱ یا استاندارد 0605۳۸ با اطلاعات جدیدی که از سمیت های حیوانی بدست آمده است. 

صفحه 70:
مثال: پنتا کلرو فنل (۴0۳) یک کشنده بیولوزیکی عمومی است که از آن بعنوان نمونه استفاده مى كنيم تا بدائیم چگینه می توان از یک تخمین دز انسانی ایمن برای تعمیم استاندارد های تماس شغلی استفاده کرد. یک باز نگری در اثرات غير سرطانزایی ۳/۴ نشان می دهد که مهمترین اثر سم شناسی ن. ناقص الخلقگی و اثر سمی بر جنین در آزمایشات حیوانی است . مقدار ۳۳ ‎Gul ole! ly NOAEL‏ اثرات به میزان 5.8 ۲۲۱9/9 در هر روز می باشد. با استفاده از فرمولهای بالاه حد تماس شغلی بصورت زیر محاسبه می شود. 

صفحه 71:
5.8 mg/kg daily (60kg) OEL = 1.0[0.98 m'/h)6 h/day + (1.47 m*/h) 2h/day] OEL= 3.48 mg /day =039 mefm? 8.82 m” 37 day 

صفحه 72:
* در این مثال فاکتور نامشخص 100 ‎UF‏ انتخاب شده است. زیرا اطلاعات آزمایشگاهی گسترده ای برای ۳0۳ وجود دارد. * همینطور 8۷۷ برابر با 60 09 است زيرا اين نوع ]00 برای حفاظت زنان باردار استفاده می شود. * مقدلر برایر با ۱۰۰ درصد در نظر گرفته شده است. زیرا مقدار 6/۳ جذب شده بداخل ریه نامعلوم است. * مقدار ‎8٩‏ تخمینی استاندارد از مقدار هوای تنفس شده روزانه توسط کارگری است که فعالیت نسبتاً شدید دارد. این حد محاسبه شده بعداً می تواند راهنمائی برای ارزیابی تماس شغلی زنان به ۳2۳ باشد. * در استفاده از این روش تماس پوستی در نظر گرفته نشده است. اما انتظار میرود که احتیاطات کامل ( مثل تجهیزات حفاظت فردی و بهداشت شخصی کامل ) بکار گرفته شود. تا اين راههای تماس را محدود کند. 

صفحه 73:
* راه دیگر برای رسیدن به اطلاعات. مرتب کردن مجدد فرمول است بطوریکه فرد قادر باشد -01) تعیین شده رابا اطلاعات سمیت حیولنی مقایسه کند. همچنین . با استفاده از 06۴ بعنوان یک نمونه ‎OSHA PEL.‏ ,۲۳۷ ۰۸665۲۷ میانگین متوسط زمان ۸ ساعته۲۷۷/۵ برای ۳۳ برابر ۰.۵ میلی گرم بر متر مکعب می باشد. * این مقدار بوسیله راه حل زیر با ۱۷0۸۴ روزلنه حیوان به میزان ۲09/۷۵ 8 مقایسه می شود. [2.0(0.98m°/h)Oh/day + (1.47m'/h)2 h/day) ]0.5 n Calculated daily dose = 0.07635 mig 602 

صفحه 74:
*سپس دز روزلنه محاسبه شده 0.0735 ۲۱9/۷۵9 را می توان با دز انسانی ایمن ‎٩۳۱۲۸< 0.056 ۲9/9‏ در روز مقایسه کرد. که لین دز انسانی ایمن از طریق تقسیم دز ‎NOAEL = 5.8 mg/kg‏ » فاکتور نامشخص 100لا بدست می اید. * همانطور که می بینید . اگر ‎OSHA PEL, ACGIH TLV‏ به حد بلائی برسد .در صورتیکه زنی در معرض تماس شغلی باشد ممکن است میزان دز دریافتی او بيش مقدار (]511 تخمینی یا محاسبه شده باشد. بعلاوه کارگرلنی که با ۳ سرو کاردارند احتمالاً مقداری تماس پوستی خواهند داشت که این مقدار به محاسبه دز ‎aly,‏ اضافه خواهد شد و باعث می شود که دز دریافتی کارگران زن حتی بیشتر باشد. 

صفحه 75:
خلاصه سم شناسی یک رشته علمی گسترده ای است که اطلاعات اساسی بسیاری از نظمهای علمی را بکار می برد. *یک سم شناس باید لین نظمها بشناسد تا بتواند تنوع اثرات نامطلوب ایجاد شده بوسیله مواد سمی را کشف و آزمايش کند. *یک سم شناسی باید اثرات نامطلوب مواد سمی خاص و منحنیهای دز - پاسخ برای این سمیتها را بشناسد و ازآنها برای پادز هر درمانی پا تهیه دستور العملهای پیشگیری یا پیشگویی خطر احتمالی استفاده کند. 

صفحه 76:
‎gull jon Kee‏ از ارقياظ دز ساسك بعیوان ,وسیله ای اینایتی بوای شناسائی پتانسیل و سمیتها استفاده می کند تا بتولند خطرات نسبی مواد شیمیلیی را تعیین کند. نهایتاً منحنی دز - پاسخ برای مهمترین سمیت استفاده میشود تا بتوان دستور العملهای تماس برای جمعیتهای انسانی مواجهه با مواد شیمیلیی را گسترش داد. لین حد تماس ممکن است به مسیر تماس و حساسیت مشاهده شده در جمعیت مواجهه ‏يافته بستگی داشته باشد. ‎ 

صفحه 77:
* بسیاری از انواع آزمایشات سمیت و فاکتورهای مختلف می تواند بر روی بازده یک آزمایش اثر بگذارد یا در مورد تعمیم آن به جمعیت انسانی ناهمگن» مجهولاتی پوجود آورد. * غالباً سمیت ذاتی یک ترکیب نمی تواند تغییر کند. در این موارد تنها راهپایین آوردن خطر احتمالی » تماس کمتر میباشد. * همینطور, اگر نسبت به خطرناک بودن یک ماده ناشناخته مشکوک باشیم یا اینکه در مورد تخمین سمیت آنها کاملا مطمئن نباشیم » تنها راه محدود کردن خطر sisal ysl ‏احتمالی».محنود گزفن‎ 

صفحه 78:
0 

صفحه 79:
Comparison of toxicity 0 و 3 2 Logarta ef he Dose Letnaity percent) 

صفحه 80:
Which of these two compounds ?is more toxic Toxicent A Toxicant 8 100 Toxic response (percent) 8 1 ۱ ۱ i 0 0 1 ۱ 0 0 ۱ 1 1 ۱ ۱ ۱ 0 0 ۱ Logarithm of the dose 

صفحه 81:
*به دلیل اختلاف در شیب و دز استانه. دوزهای کم ممکن است بدون داشتن اثر سمی. موثر باشند. اگرچه برای بیشتر بیماران ممکن است دوزهای بالاتر موثر گردد ولی این امر Response (Percent) 0 10 20 30 40 50 60 720 50 Dose (mg/kq) 

صفحه 82:
* اطلاع از هیبعت برآن مقایسه ضمیت مراد تلف سيار مهم است. براق تعدادق.أز مواد سمی. افزایش مختصر در دوز. ممکن است منجر به افزايش شدید در پاسخ گردد(منحنی های دارای شیب تند) و برای برخی ممکن است افزلیش بیشتر دوز منجر به افزایش کمی در پاسخ شود(منحتی دارای شیب آهسته) سر 7۲0690 سب ۲0008008 Response (Percent) 70108 7010876504 8 Increasing Dose ‏حم‎ 

صفحه 83:
Dose-response curve adverse effect ۱ t Non-adevrse effect Measured Measured Measured NOEL NOAEL LOAEL 

صفحه 84:
Conclusion * Questions? *Comments? Thank you for your attention & participation 

صفحه 85:
Behzad Saranjam Occupational Toxicology For Occupational Health Students b.saranjam@arums.ac. iz 

صفحه 86:
در این بخش موارد زیر مورد بحث قرار میگیرد: *اصولی که انتقال مولکولها را از غشاء های سلولی کنترل میکند. *عواملی که جذب ترکیبات خارجی را از اندام گوارشی, ریه ها و پوست تحت تاثير قرار میدهد. *مدلهای جنبشی ساده ای که جایگزینی ( توزیع و دفع ) ماده شیمیایی را توصیف می کند. *مکانیسمهای دفع ) تغییر شکل بیولوژیکی و دفع) 

صفحه 87:
TOXICOKINETICS and Absorption, Distribution, Biotransformation And Metabolism, Deposition ,and Elimination of Toxic Agents جذب. توزیع. متابولیسم.-تجمع و حذف عوامل سمی 

صفحه 88:
Toxic Agents and 6 ‏عوامل سمی و بدن‎ Body *اين شکل عملکرد یک ترکیب خارجی را هنگام ورود به بدن» توزیع دربافتهاء اعمال اثر و دفع بطور قیاسی مرور می کند. *یک ماده سمی پس از ورود به بدن. بداخل خون جذب می شود و همزمان با جذب خونی» از خون حذف شده و در بافتهای مختلف از جمله بافت هدف توزیع می شود. * بافت هدف. بافتی است که ماده سمی اثر خود را در آنجا نشان میدهد. 

صفحه 89:
An overview of the absorption and disposition of a foreign compound منت Exposure » Absorption ‘Absorption ‎Disposition + Tissue Dose‏ || ج- ‎ ‎ ‎Tissue Interaction + Effect‏ | أ سمه ‏مروری بر جذب و حالت یک ترکیب خارجی- ماده شیمیایی از خون حذف می شود و ‏در بافت هدف ( یعنی جائیکه اثرات آن بروز می کند) توزیع می شود. ‎ 

صفحه 90:
اهمیت بافت هدف *عموماً اثر يك ماده سمى را بايد پس از جذب مورد بررسی قرار دهیم. اما لین قاعده هميشه صحیح نیست. مثلاً اسید می تولند باعث آسیبهای جدی در پوست شود. حتی اگر از طریق پوست جذب نشود. *در شكلء بافت هدف و بخش مرکزی از جمله خون با هم متفاوتند. اما در برخی موارد. خون خود. بافت هدف است. مثلاً مونوکسید کربن با هموگلوبین ترکیب شده و کربوکسی هموگلوبین تشکیل می شود. حضور کربوکسی هموگلوبین در خون دسترسی بافتها به اکسیژن را کاهش می دهد. 

صفحه 91:
*عوامل همولتیک مانند آرسین در بخش خونی فعال هستند و بافت هدف آنها خون می باشد. اما بیشتر مواقع بافت هدف ساير بافتها (غير از خون) می باشد. *اگر خاصیت چربی دوستی ثلبت بماند. هرچقدر شعاع مولکول افزایش بلبدهسرغتا حرکت لن.از میان غفامر کمثر عیاقو خلت لن است که انتقال مولکولهای بزرگتر با یک مقاومت جزئی. کند ميشود. *برحسب ساختار مولکولی» اشکال زنجیرهای شاخهدار باعث کندی انتقال میشوند. 

صفحه 92:
Entrance to body *Exposure And Penetration *Distribution And Translocation *Biotransformation And Metabolism *Deposition And Storage *Excretion And Elimination 

صفحه 93:
Toxicant Exposure ! Entrance to Body Ingestion Skin Inhalation ! Absorption into Bloodstream and Distribution to Body Tissues and Organs if ۳ Toxicity Storage | Excretion 5 7 Metabolism Figure 1.1 Fate and effect of toxicants in the body. 

صفحه 94:
نقل و انتقال از خلال غشاء سلولها Carbohydrate chains Extracellular fluid ‘Channel protein ‎Cytoplasm‏ ماه ماين 

صفحه 95:
مهمترین ویژگی از دیدگاه سم شناسی نفوذپذیری انتخلبی غشاهای سلولی است. جهت عبور مواد از غشاهاء یک سری ویژگیهای فیزیکی-شیمیایی بخصوص لازم می باشد که عبارتند از: *اندازه *قابلیت حل شدن *مشابهت با مولکولهای داخلی * قطبيت بار يونى 

صفحه 96:
عبور سموم از موانع غشاء سلولی مکانیزم های اصلی در عبور سموم از نغشاء سلولی * انتشار ساده یا انتشار غیر فعال از خلال فسفولیپید یا نفوذ پذیری ساده ‎Passive Diffusion‏ (ضریب تفکیک. اندازه مولکول. درجه یونیزاسیون) * انتشار تسهيل شده 10161151011 130111121601 * انتقال فعال ۲۲6815۳001 76تا0ظ۸ 

صفحه 97:
Passive diffusion ost. ji! *انتشار و غلظت *احتمالا مهمترین مکانیزم جذب ترکیبات خارجی و سمی سرعت این نوع انتقال وابسته به دو عامل زیر است: *اختلاف غلظت ماده شیمیایی در دو طرف غشاء *میزان سهولت عبور یک مولکول از میان بخش داخلی لیپوفیل غشاء 

صفحه 98:
سه عامل مهم در تسهیل عبور ماده شیمیایی از غشاء سلول * حلالیت در چربی یا چربی دوستی(ضریب تفکیک) * اندازه مولکول * درجه یونیزاسیون *غشاها شامل: غشاء بين لوله گوارشی و خون, پلاسما و مفز و ملیع مغزی نخاعی و ريه به خون 

صفحه 99:
The Partition Coefficient ‏ضریب تفکیک‎ * حلالیت يك ماده در جربى با ضريب تفکیک بیان ميشود. ‎a NR os Rs‏ سراف گنرد بر غلقت کی در لت این از برقرارى تعادل بين دو فاز ‏* فاز آلى: كلروفرم: هكزان: هبتان: اتانول ‏*به طور کلی با افزليش ليبوفيلى؛ ضريب تفكيك افزليش يافته و سهولت انتقال از ميان غشاء 

صفحه 100:
اندازه مولکول 5126 1۷۲0160021۵۲ *با افزایش قطر مولکول و ثابت ماندن لیپوفیلی. سرعت انتقال از غشاء کاهش می پابد. *مولکولهای خیلی کوچک. دو طرف مقلبل غشاء خیلی سریعتر از آنچه بر اساس ضریب تفکیکشان نیع. میشوک از ‎WEE‏ «غبور .میک پیشبینی مولکولهای کوچک نسبت به مولکولهای بزرگ بیشتر در اب محلول هستند. 

صفحه 101:
Degree of Ionization ‏درجه بونیزاسیون‎ * الکترولیتها در ۳/۷ مایعات بدن در درجات مختلف یونیزه می شوند. *موادی که به مقدار زیاد یونیزه میشوند به سختی از غشاء لیپیدی عبور میکنند و علت آن این است که اصولا انحلال یونها در چربی کم است. * سرعت انتشار نه تنها به ساختار الکترولیت بستگی دارد بلکه به میزان سهولت عبور فرم غیر یونیزه مولککول از غشاء و در نتیجه به اندازه مولکول و میزان لیپوفیل بودن مولکول نیز بستگی دارد. * میزان یونیزه شدن اسیدها و بازهای آلی به ۳۲۱ محیط بستگی دارد. * مثال: اسید بنزولیک در محیط اسیدی از طریق انتشار به خوبی از غشاء عبور می نماید. بازهایی مثل آنیلین در محیط قلیایی انتشار خوبی خواهند داشت. 

صفحه 102:
میزان یونیزاسیون *همه اسیدهای قلبل یونیزه و بازهای یونیزه شدنی, ‎aS ails PKA Se‏ ضریب تفکیک آنهاست. ضریب تفکیک هميشه هم برای اسید و هم برای باز به صورت ضریب تفکیک اسیدی محاسبه میشود. ‎Equilibrium Constant for Acids‏ + ‎HA H* + A- :‏ ‎A)‏ )دور ‎(HA‏ ‎Equilibrium Constant for Bases‏ + BHOBtH x, (HB (HB) 

صفحه 103:
۶ لكلريتم منفوضريبة فكيكلسيد لست * براى مثال اككر ضريب تفكيك اسيد3! برابر با 5( ‎)٠١‏ باشد1>3ام برابر با ۳ است. *درجه یونیزاسیون در مایعات بدن به!۳ محیط و0۵ بستگی دارد. این رابطه به صورت معادله هندرسون هسلباخ بیان می شود. ۰ ۲0۲ 66 HA NonionizedForm Ka — pH = log — = log —_____ , / 5 A 5 121١ ۰ ۳0۳ 5 ‏كام‎ - pH - ‏هوا‎ (AB") _ lo. TonizedForm NonionizedForm 

صفحه 104:
Passive diffusion of weak acids pk, — pH = Benzoic acid pK, ~ 4 Stomach pH ~ 2 nonionized] ‏بریو نب و و‎ Inonionize © ionized] zed) [ionized] [nonionized] Tionized] [nonioni Tio Ratio favors absorp! 100 = log Intestine pH — 6 pes yee nonionized| 

صفحه 105:
Passive diffusion of weak Bases FOR WEAK BASES [ionized] ai am TTS Aniline pK. Stomach pH ~ 2 2 = og _fionizess 5 3 188 Taonionized] 3 = tog —Lionized = Tnonionized] , ionized) 5 [عستممتوهم 8 35 سمس 1000 [nonionized] Intestine pH = 6 SSE Sie a 1 ‏ا‎ > 1 = 108 Thonionized] 1 _ _fionized} [nonionized] [ionized] 10 © favors absorption 

صفحه 106:
*هنگامیکه ۳۲۱ با ۳۷۵ برابر باشد. نیمی از اسید یا باز در حالت یونیزه و نیم دیگر آن در حللت غیریونیزه. قرار دارد. وقتیکه مقدار 01۱ کوچکتر از ۳۷۵ باشد. اسیدها کمتر بطور کامل یونیزه ميشوند. اما زملنی که 0۱ بزرگتر از ۳۸۵ باشد بازهاکمتر بطور کامل یونیزه می شوند. 

صفحه 107:
* روش دیگر برای توضیح این روابط به لين صورت است: در یک ‎PH‏ معين اسید های ضعیف که دارای ۳2 بزرگتر هستند( شامل اسید های قوی) بطور کامل یونیزه نمی شوند. در حالیکه بازهای قوی که دارای 8 بزرگ هستند کاملتر از بازهای ضعیف یونیزه می شوند( به يون هیدروژن آنها بستگی دارد). 

صفحه 108:
Facilitated Diffusion ‏*نوع دوم عبور از ميان يك غشاءء انتشار تسهیل شده میباشد.‎ ‏*انتشار تسهیل شده به مشارکت یک مولکول پروتشین حامل نیاز دارد.‎ * پروتئینهای حامل. زیر گروه پروتئینهلیی هستند که در بین دو لایه لیپیدی غشاء قرار دا ارند. *عواملی که برای محل اتصال بر روی مولکول حامل مقاومت میکنند. میتوانند بصورت انتخلبی - رقابتی ملنع این نوع انتشار شوند. زیرا لین عوامل از نظر ساختاره مشلبه ماده از نظر مقدار ماده منتقل شده, انتشار تسهیل شده با انتشار ساده ب انتشار تسهیل شده سریعتر است. ت ولی © 

صفحه 109:
Facilitated Diffusion مسد ع ود ند ‎tee OB‏ ‎ / ©‏ ‌ 7 / & Cytoplasm 

صفحه 110:
مکانیزم اثرات کروم شش ظرفیتی ‘Anion transport system for 502 CrO,2—Cr3+ Human bronchial Urinary excretion pithelial cell 

صفحه 111:


صفحه 112:


صفحه 113:
Facilitated Diffusion *مولکول منتشره باید قادر باشد که به پروتئین حامل متصل شود و این امر نشان دهنده اختصاصی بودن این مکانیسم است *چنانچه انتظار میرود. مکانیسمهای تسهیل شده برای انتقال مواد غذایی ضروری از طریق غشاء های سلولی تکامل یافته اند. *مثلً انتقال مواد غذایی ضروری مثل شکر و آمینو اسیدها بداخل گلبولهای قرمز خون و بداخل سیستم عصبی مرکزی بوسیله نفوذ پذیری تسهیل شده انجام می شود. 

صفحه 114:
Active Transport *انتقال فعال سومین فرآیند عمومی است که مولکولها می توانند بدین وسیله از غشاء‌های سلولی عبور کنند. *انتقال فعال علاوه بر يك مولكول حامل به وجود انرثى نيز نياز دارد. اين انرى باعث مى شود كه در مقابل شيب غلظت,. انتقال برقرار شود. بطوریکه پس از تعادل, غلظت ها در دو طرف غشاء برابر نباشند. *آدنوزین تری فسفات (۸7۳) منبع انرژی مورد نیاز برای نگهداری این شیب غلظت است . 

صفحه 115:
Active Transport Eocracelular fluid 

صفحه 116:
آندوسیتوز *برای مولکولها یا ذرات درشت که نمیتوانند از طریق مکانیسمهای پسیو و اکتیو عبور کنند کاربرد دارد. *در لين نوع انتقالء سلول ماده را توسط بخشى از ديواره خود احاطه كرده. سيس ماده احاطه شده به همراه بخشى از غشاء جدا شده و به داخل سلول حركت *آندوسیتوز به دو شکل فاگوسیتوز_(هنگامی که ماده به صورت جامد باشد) و ببنوسيتو ز(مواقعى كه ماده به صورت مایع باشد) صورت می گیرد. *اين روش انتقال در ريه هاء کبد و طحال بسیار با اهمیت است. 

صفحه 117:
Special Transport Phagocytosis Extracellular fluid cD 12 @ \@ Z @ 0 Sauer os i Membrane Ra ‏يوت‎ Cytoplasm 

صفحه 118:
ورود مواد شیمیایی به بدن ‎The Entry Of a Chemical Into The Human Body‏ 

صفحه 119:
Physiological Structure of Skin Stratum germinativum Sebaceous 2 Stratum comeum Epidermis Dermis Neve Areriole Adipose tissue Sweat gland © 1998 FA. Davis Co._ All Rights Reserved, Protected by Digimaro Venule 

صفحه 120:
Skin * ازمسیرهای اصلی جذب. پوست را می توان نام برد. پوست در ابتدا مانع بسیار موثری در برابر جذب می باشد. چون خارجی ترین لایه کراتینه سلولهای اپیدرم با دیواره ضخیمی به نام ‎٩11211117 Corneum‏ _پوشیده شده است که نسبت به مواد سمی نفوذ پذیری زیادی ندارد. گرچه نفوذ پذیری آن از محلى به محل ديكر فرق ميكند. *در مقایسه با کل ضخامت اپیدرم و درم, ‎stratum COrneuM ay cules‏ تسبتاً کم است اما این مانع در فرآیند جذب. محدود کننده سرعت است. * از راه غذههای عرق یا فولیکولهای مو ممکین اسنت جذب اندکی وجود داشته باشدهاما لین ساختارها درصد بسیار کوچکی از کل سطح پوست را تشکیل میدهند و در فرآیند جذب پوستی معمولاً مهم نمی باشند. 

صفحه 121:
Skin * نفوذ تمام مواد سمی به داخل پوست از طریق نفوذ پذیری غیر فعال انجام ميشود. * مواد شيميايى جربى دوست خيلى بيشتر از مواد شیمیایی هیدروفیل ‎ody‏ ‏دوست) از طريق بوست جذب مى شوند. * جذب بوستى به طريق مختلف افزايش مييابد. افزايش جريان خون در رك كه به عنوان ياسخى براى از دست دادن كرما در محيط كرم صورت مى ‎GARI wie‏ حذب يوس كم مى الهايد. 

صفحه 122:
Skin *مواد شیمیایی معینی میتوانند از طریق جذب زیر پوستی آسیبهای سیستمیک ایجاد کنند. حلالهای هیدروکربن دار مثل: * هكزان 11673116 میتواند سمیت سیستم عصبی را بوجود آورند. * تتراکلریدکربن 161720۳101106 02155201 مى تواند آسيب كبدى ايجاد كند. * حشرهكشهاى اركانوفسفره 0۳6۳00۳05۳۳۵65 مثل پاراتیون و مالاتیون بعد از جذب پوستی در کارگران صنعتی و مزارع باعث سمیت و مرگ شدهاند. 

صفحه 123:
Skin * پوست بدن انسان با خیلی از آلاینده های شیمیلیی تماس می یلبد ولی خوشبخانه پوست زیاد قابل نفوذ توسط اکثر آلایندههای شیمیایی نمیباشد. *میزان نفوذ پذیری ترکیبات چرب دوست بطور مستقیم متناسب با ضریب انحلال و بطور معکوس متناسب با وزن مولکولی آنها می باشد. 

صفحه 124:
ترکیبات شیمیایی که به آسانی از طریق پوست جذب می شوند -Nerve gas (Sarin) *Solvents (BTEX) «Insecticides (Organochlorine & Organophoshate) -Alkanes, Alkenes and Alkynes *Organic Acids, Alcohols, Esters , ketones and Aldehydes 

صفحه 125:
Parameters that enhances permeability increased absorption *Injuries agents (mustard gas, acids and alkalis) injure stratum corneum and increase permeability of the skin -Burns, abrasions and skin disease *Solvents (Dimethyl Sulfoxide) facilitate penetration of dissolved chemicals -Hydration increase permeability of the skin 

صفحه 126:
Mechanism of chemical absorption +All chemicals are absorbed by Stratum Corneum of skin through passive diffusion. *Stratum Corneum of skin shows wide variation through the body. *Foot hills and palm of hand are much thicker 400-600 pm than regions such as elbow, back and stomach (8-15ym). *Lower layers of Stratum Corneum are much weaker to resist the chemical penetration. *Skin penetration depends on blood circulation, body fluid movements and chemical interaction with skin constituents. 

صفحه 127:
Interspecies variation of skin absorption *Considerable variation of skin absorption for toxicants have been observed in different species *LD50 DDT in insects = LD50 DDT in mammals via injestion *LD50 DDT in insects < LD50 DDT in mammals via skin * DDT and Organophosphate is readily absorbed through Chitinous exoskeleton of insects and further more, insects have much more body surface area relative to their weight than mammals. 

صفحه 128:
جذب برخی از مایعات از راه پوست. که نقطه تبخیر پایینی دارند گاهی بسیار شدید و باعث مسمومیتهای خطرنا کش میشود. از جمله این مواد: *فنول *کروزول *نیتروبنزن *أنيلين *تترا اتيل سرب *تترا اتيل ييرو فسفات(از سموم آلى فسفره) 

صفحه 129:
* آلكالوئيدها *اسیذ اگزالیک #اسيق ساليسيليك *استرها *استات سرب *اولثات سرب به مقدار چشمگیری از راه پوست جذب ميشوند. 

صفحه 130:
*املاح سرب قلع. مسء آرسنیک, بیسموت. آنتیموان و جیوه در اثر ترکیب با ريشه اسیدهای چرب موجود در غده های چربی نفوذ میکنند. *نیکوتین» استرکنین» ‎SES‏ نیتروبنزن» دی نیتروبنزن» نیتروتولوئن» آنیلین و دیمتیلآنیلین و نیتروگلیسیرین به آسانی از راه پوست جذب می شوند. 

صفحه 131:
Lung Physiological Structure Atteriole © Capillaries Nasal cavity ‏ب‎ ‎Nasopharynx Alveolus Larynx and vocal folds Trechea: 8 مسلط ‎bronchus‏ Pleural Diaahragm mermbrenes 9 1938 F.ADavisCo,, AlRightsReserved, Protected by Diginare 

صفحه 132:
Lung تخل آضلی جلب :ماه منت عرسم:شتفانی افعلی,ا وتا اشت.. * گازها و بخاراتی مانند کربنمونو کسید. سولفور دیاکسید_و هیدرو کربنهای فرار از راه ریه جذب می شوند. * آثروسلهای ملیع پا ذرهای مانند آثروسلهای اسید سولفوریک یا گردوغبار سیلیس نيز در ریه جایگزین و یا جذب می شوند. *محل جایگزینی ذرات جامد یا مایع بر حسب درجه جذب یک ترکیب انجام می شود. 

صفحه 133:
جذب گازها و بخارات در ربه * جذب گازها و بخارات در ریه بستگی به قابلیت حل آنها در خون دارد. ترکیباتی که قابلیت انحلال آنها خیلی زیاد باشد. از هوای استنشاقی در هر سیکل تنفسی به خون سیستم ریوی منتقل می تون فررموره-چنین از گنبانی» با افزانش ونان قري ذن سیستم ریوی فاوط کبی: ار حوعت: جذب ایجاد می شود. تنها راه افزایش سرعت جذب. افزایش میزان تتفس است. جذب این ترکیبات دارای محدودیت تنفسی است. همچنین اگرلین ترکیبات محلول در چربی باشند. بسرعت راه خود را بطرف چربیهای بدن پیدا می کنند. * کلروفرم یک نمونه خوب از چنین ترکیباتی است. قابلیت انحلال لین ماده در چربی بسیار زياد است وبه راحتی از هوای دم گرفته می شود. هنگامیکه خون در داخل بدن گردش می کند. کلروفرم به چربیها منتقل می شود بطوریکه خون نیز عاری از کلروفرم میشود و در گردش بعدی خود میتواند کلروفرم بیشتری از ریه دریافت کند. 

صفحه 134:
Deposition in the human lung of lead particles of various sizes: 5 10 15 20 BREATHING CYCLE (seconds) 90 60 70 60 50 40 30 20 10 0 PERCENT DEPOSITION IN LUNG Diffusion Mean Equivalent Diameter, 0; 0.02 um, 8 0.04 um, A0.09 yum نکته: هرچقدر سیکل تنفسی کمتر باشد جایگزینی ذرات هم کمتر خواهد بود. 

صفحه 135:
Physiological Structure of Gastrointestinal Tract Salivary —— Glands 

صفحه 136:
Gastrointestinal Tract * عوامل تعیین کننده جذب گوارشی: تعدادی از عوامل دیگر در تعیین جذب و میزان جذب یک ترکیب از دستگاه گوارشی اهمیت دارند. عوامل فیزیکی مانند قابلیت انحلال در چربی و اندازه مولکیلی (که میزان نفوذ پذیری حللت غیر یونیزه را معين مى كند). قبلا" مورد بحث قرار گرفت. * حضور پرزها و میکرو پرزهای روده نیز به نفوذپذیری کمک می کند. لين عوامل منطقه سطحی نفوذ پذیر رابه میزان زیادی افزلیش می دهد. حتی اگر جذب. به وییّه در واحد سطح کارائی نداشته باشد. این سطح وسیع به افزایش جذب روده ای کمک می کند. 

صفحه 137:
Passive diffusion of weak acids pK, — pH = loz Benzoic acid pX, Stomach pH 4—2=log Ratio favors absorption Intestine pH — 6 4 gazes 

صفحه 138:
Passive diffusion of weak Bases FOR WEAK BASES pK. — pH = tog —Lionized Thonionized] Aniline px, ~ 5 Stomach pH = 2 ‏القا ون و‎ = 5 7 2 = ۵ Thonionized] 3 = 108 TaosionisedT [ionized] onionized] اس ‎[nonionized]‏ 198 10° = log 2 ۳ 1000 = ne pH = 6 tog __Lionized ~ 1°8 Tponionized] 

صفحه 139:
*برخی از سم ها و داروها مانند آدرنالین و اسید سیانیدریک از راه دهان و مخاط كلو به راحتى جذب می شوند. 

صفحه 140:
DISPOSITION: Distribution and Elimination ‏*توزیع و دفع تقریباً هميشه به موازات هم صورت میگیرد.‎ ‏*دفع نیز از دو نوع فرایند ترشح و بیوترانسفورماسیون تشکیل‎ ‏شده که میتواند همزمان باهم انجام شود.‎ ‏*توزیع و دفع غالبا مستقل از هم در نظر گرفته می شوند ولی‎ ‏میتوانند همزمان باهم. هم صورت گیرند.‎ 

صفحه 141:
Excretion Processes Occurs The Same Time As Biotransformation And Distribution Processes *Liver a key organ in metabolism and excretion of toxic compounds + Lung excretes volatile organic compounds + Kidney excretes 20 percent of dissolved compounds with size of smaller than protein molecules 

صفحه 142:
Distribution *مواد پس از ورود به بدن توسط خون و لنف توزیع می شوند. سموم بر حسب خواص خود به هر یک از اجزاء زیر تمایل دارند. *خون: گلبولهای قرمز و سفید. پلاکتها و پلاسما * پلاسما: اب. مواد معدنی و پروتئین هایی شبیه آلبومین. گلوبولین و اسیدهای آلی عفل لاکتیکه کلوتامیک ‎ilies cela yay gy‏ *بالاترین ظرفیت حمل مواد در پلاسماء توسط آلبومین صورت میگیرد. 

صفحه 143:
* توزیع يك ماده سمى در بدنء به مقدار زيادى به ميزان بلند شدن كن با يروتئين هاى يلاسما بستكى دارد. *ماده بلند شده با يروتئينء در واقع از دسترس سلول ها دور مى شود. زيرا فقط فرم آزاد مواد قادر به عبور از غشاء موي ركهاست. "از اين رو باند شدن با يروتئين هاى خون بر توزيع ماده اثر كذاشته و نیمه عمر آن را در بدن طولانی میکند و بر دز آستانه. که برای سمیت آن لازم است تاثیر می گذارد. 

صفحه 144:
*الفا و بتا گلوبولین با فلزاتی مانند مس روی و آهن باند می شود. *کروم شش ظرفیتی و سرب توسط گلبولهای قرمز (اریتروسیتها) *کروم سه ظرفیتی توسط پلاسما *گازها و بخارات در پلاسما 

صفحه 145:
*حلالهای آلی. آفتکشها و نیز گازهایی همچون رادون بر یاخته های عصبی تاثیر می گذارند. *حشره کشهای کلره در بافت چربی ذخیره می شوند. “بيش از ۶۰ عنصر گوناگون از سرب گرفته تا مواد رادیواکتیو, استرانسیوم. رادیوم و غیره در استخوان انباشته می شوند. 

صفحه 146:
۱ lis 

صفحه 147:
Toxicokinetics *بررسی مدت زمان سپری شده ترکیبات شیمیایی بطور کمی و کیفی در فرایندهای متابولیکی را 02610016116116 می نامند. 

صفحه 148:
Kinetic Models *مدل های کلاسیک برای کارخانجات داروسازی طراحی شده است. *مدل های فیزیولوژیک در سم شناسی کاربرد دارد. 

صفحه 149:
مدل های کلاسیک *معمول ترین راه تشخیص حرکت مواد شیمیایی در بدن موجودات با فرض كردن بدن بصورت جند ‎sole Compartment) wy‏ ضمن اينكه جنين بخش هايى از واقعيت فيزيولوزيكى برخوردار نباشد. ‎*One compartment model‏ * Second compartment model *Multi-compartment model 

صفحه 150:
Toxicokinetics Study of Kinetics of toxic compounds in living organisms *Half Life a Metabolism & Distribution & Excretion rate *Classical Kinetic Models (One & Second Compartment) 

صفحه 151:
One compartment Model * Simplest kinetics model *Body is assumed as a homogenous entity *Plasma variation of chemical reflects concentration variations in other parts *Plasma concentration is higher than some organ *Elimination of the chemicals is proportional to the sum remaining in the body 

صفحه 152:
One compartment 1 *ثلبت نسبت میان سرعت دفع و مقدار موجود در بدن . ثلبت سرعت ‎kK 2‏ دفع 6 نامیده می شود. 3_ ‎C(t)‏ ‏*در این مدل لگاریتم غلظت در خون به ‎ ‏مدل یک ‎C(t) ste‏ غلظت که تابع زمان است. 6 ابت میزان ‏صورت عملکرد خطی زمان است. دفع است. ‏*ثابت سرعت دفع . مقدار مطلق شيب اين خط است. 

صفحه 153:
00 2 Slope k * لكاريتم غلظت در برابر زمان براى مدل يك جزئی . ۲00 میزان غلظت در زمان 0 با فرض توزيع سريع 

صفحه 154:
Plot of the logarithm of the concentration versus time for the linear one-compartment open model. c, is the concentration at time t = 0, assuming instantaneous distribution One-Compartment Medel Time ‏نو‎ ——= 

صفحه 155:
One compartment 1 *نیمه عمر. مدت زمانی است که که برای خروج نیمی از ماده از بدن لازم است. *نیمه عمر در هر نقطه ای از منحنی زمان-غلظت قابل اندازه گیری است. لذا یک مقدار ثابت است که مستقل از مقدار سم می باشد. "نيمه عمر با ثابت سرعت دفع نسبت معکوس دارد. 

صفحه 156:
One compartment Model characteristics *The formula of a chemical concentration of body plasma vs time is: C = C, e*t *Half life of a chemical is independent of dose received. *Reduction of concentration in plasma and other tissues versus time is constant and it is called elimination rate constant (K ,)). 

صفحه 157:
One compartment 1 رابطه تغییرات غلظت با زمان: 2 ‏ابا‎ ‎32 log C = log Co - ‏ود‎ ‎a ‏غلظت در بافت(سر 1 ا‎ i ina, ‏بو‎ ‎1 i 24, i | i 2 ۱ ‏یپ‎ 

صفحه 158:
300 Tissue Concentration (ug/g) 0 5 3 3 3 5 Hours Figure 3—10. Schematic representation of the concentration of a chemical in plasma and var- ious tissues as a function of time after in- travenous injection if the body acts as a onc compartment system 

صفحه 159:
Second compartment Model *If linear relationship between log Conc. Versus time can not established and in turn is in form of a curve shape, toxicokinetics is then called multi- compartment Simplest multi-compartment is Second compartment Model 

صفحه 160:
* بیشتر مواد نياز به یک مدل دو جزئی دارند . *در مدل دو جزئى لين طور فرض مى شود كه ماده شيميليى به جزء مرکزی وارد می شود. كه شامل خون مى باشد سيس به سرعت وبه طور يكنواخت در ان توزيع مى شود. و در نهايت دفع شده و در محيط دومى توزيع مى شود كه مى تواند به محيط اول بازگردد. * غلظت در جزء مركزى به صورت تابعى از زمان كاهش مى يابد. غلظت جزء محيطى يا جزء دوم افزايش مى يابد به حداكثر رسيده و كاهش مى يابد. *با در نظر كرفتن مدل قبلىء نيمه عمر نيز براى ماده اى قلبل محاسبه است كه رفتار ان مناسب با مدل دوجزئى يا هر تعداد جزء ديكر باشد. 

صفحه 161:
Kinetic Model two compartment open model مدل دو جزئی خطی باز: 1> و 22 به ترتیب غلظت در جزه مرکزی و محیطی. و 2 و 21 مقدار ثابت جهت انتقال ميان دو جزء 

صفحه 162:
Plot of the logarithm of the concentration versus time for the Two-Compartment Model Compartment #2 A Compartment #1 Time —— showing In Cas a function of time for the central (Ci) and peripheral (C2) compartments 

صفحه 163:
10 Tissue Plasma Tissue Plasma ب ان 2 2 1 ‎Hours‏ Figure 3-12. Schematic representation of the concentration of a toxicant in plasma and tissue with time in a one-compartment open model (rop panel) and in a two-compartment open model (bottom panel). 

صفحه 164:
Half Life of compounds versus sampling time Too tast_ Sy Sy ‏و‎ 6 sampling ime Hatttte 

صفحه 165:
Calculation of Half Life _— ; KeT 0-6 om ~ 2 =C,e 7 4 _ ‏يی‎ Ker 1 Ln; =- KeT jaiite Li 1 ‏هن مد‎ Ke e 

صفحه 166:
Kinetic Model for chronic exposure (occupational) ] 3 0 6 2 6 24 3 * ارتباط بین میانگین غلفلت > و مدت زمان تفییرات غلظت برای یک ترکیب فرضی لظتهای ماکزیمم و مينيمم به ترتيب غلظت در هر بار فاصله زمانى ميان دزها 

صفحه 167:
Physiologically Based Kinetic Models(PBK) مدلهاىكينتيكسر لساب قفد نملمقم Absorption 1 Exeration ‏رفتار كينتيك تركيبات شيميايى فرار‎ * ۲ ( 1197-0971520 Tissues Poorly-parfused TISSUES Metabolism Excretion 

صفحه 168:
بیوترانسفورماسیون * این واکنشها به طور کلی به دو فاز اصلی تقسیم می شوند: *فاز یک شامل واکنشهای کاتابولیک و شکسته شدن مواد هستند (اکسیداسیون؛ احیاء و هیدرولیز) که در آن مواد و گروه های قطبی تولید و آزاد می شوند. لین متابولیتها یا مستقیماً دفع شده و یا وارد فاز دوم بیوترانسفورماسیون می شوند. * فاز دوم شامل ترکیب ماده آزاد شده از فاز یک با مواد شیمیایی و بیولوژیک بوده به طوری که این مواد حلالیت بیشتری در اب پیدا می کنند. 

صفحه 169:
Storage ‏*عواملی هستند که مواد سمی وارد و انباشته شده در بدن را خنثی می سازند و‎ ‏دفع مواد را آسان می کنند. این مواد با نام مواد كيليت کننده شناخته می‎ ‏شوند.‎ ‏نمونه اى از اين مواد بال‎ * British Anti Lewisite (BAL) , 2,3,dimercapto- ssl. propanol ‏*همچنین ماده ای به نام کلسیم اتیلن دی امین تترا استیک اسید یا کلسیم‎ 18 اط که با سرب ترکیب شده و دفع سریع ان را از بدن سبب می شود. 

صفحه 170:
Elimination ‏دفع‎ *وقتی یک ماده سمی یا متابوليت كن به سرعت از بدن دفع كردد. احتمال اينكه به غلظتى پرسد که بتواند سبب صذماث سلولی شود کاهش.می یاید. *شاخص پذیرفته شده در ارتباط با دفع مواد سمی, نیمه عمر ماده در بدن است که بستگی به نیمه عمر پلاسمایی یا نیمه عمر ان در کل بدن دارد. مثلا نیمه عمر سرب در خون ۲۱-۴ روز و در استخوان ها تا ۳۲ سال برآورد شده است. * کلیه ها به خاطر تعدد و مقدار مواد شیمیلیی دفع کننده مهمترین اندام دفع کننده مواد هستند. تعیین مقدار ماده سمی یا متابولیت آن در ادرار یک شاخص مناسب برای پی بردن به مقدار ماده سمی در خون است. 

صفحه 171:
*کبد و ریه در مورد دفع بعضی از مواد شیمیلیی خاص دارای اهمیت بیشتری هستند. (دفع اتانول از ریه) *از راههای دیگر دفع میتوان به مو و ناخن » شیر . بزاق» عرق و ملیع سیمن(منی) اشاره ‎os‏ * به عنوان مثال میتوان به دفع *جیوه از بزاق *ارسنیک و فلزات سنگین که دارای میل ترکیبی با گوگره هستند از طریق مو و ناخن *حشره کشهای کلره. الکل. آرسنیک. جیوه. مواد رادیو اکتیو و همچنین مواد محلول در چربی از طریق شیر 

صفحه 172:
دفع از طریق کلیه *کراتینین 

صفحه 173:
اثرات سموم بر روی بدن *الف). اثرات موضعی اثرلتی هستند که در محل ورود سم به بدن یا در محل تماس سم با بدن بوجود می ایند. مانند اثر مواد سوزاننده *ب). اثرات سیستمیک الف). اثرات سرطانزایی(کارسینوژنیک) ب). اثرات جهش زابی(موتازنیک) ج). اثرات بر روی جنین(تراتوژنیک) ذ). اثرات سمى 

صفحه 174:
* الف). اثرات سرطانزایی(کارسینوژنیک) لین مواد با تغییر ساختمان /201] و اختلال در کدهای ژنتیکی باعث رشد بی رویه سلولها شده و موجب ایجاد سرطان در بدن می شوند. ب). اثرات جهش زایی(موتاژنیک) اين ‎alge‏ باعث جهش در سلولهای جنسی شده و بواسطه آن ممکن است انتقال صفتی از یک نسل به نسل دیگر دچار اختلال گردد. * ج). اثرات بر روی جنین(تراتوژنیک) این مواد بر روی سلولهای جنین جهش ایجاد می کنند و در نتیجه جنین دچار نقص عضو و ناهنجاری خواهد شد. مرحله خطرناک در خصوص مواجهه با این مواد سه ماهه اول دوران بارداری خضوصاً روزهای ۲۳ تا ۴۰ می باشد. الکل به عنوان یک ماده تراتوژن متجر به تغییر شکل سر و لب نوزاد می شود. 

صفحه 175:
*د). اثرات سمی * اين اثرات ناشی از به هم خوردن تعادل حیلتی فرد بوده و ممکن است به یکی از صورتهای زیر ظاهر گردد. *اثرات روان تنی: همانند بی اشتهایی و برخی عوارض عصبی *اثرات فارماکولوژیک: لین اثرات به دز ماده سمی ارتباط داشته و در لثر قطع تماس با سم برطرف می شود. مانند اثرات اتانول *اثرات یائولوژیک : لین نوع اثرات وابسته به دز نیستند و در لثر قطع تماس با سم برطرف نمیشود مگر اینکه واکنش های ترمیمی بدن به مرور باعث حذف این اثرات گردد. این اثرات ممکن است در لثر تخریب غشای سلول, ارگانهای سلولی, اختلالات انزیمی و يا اختلال در واکنشهای بیوشیمیایی داخل سلول صورت پذیرد. *اثرات آلرژیک: این اثرات وابسته به دز نبوده و به اشکال مختلف ظهور می کنند. 

صفحه 176:
برخی از صاحبنظران اثرات سموم بر روی بدن را بر مبنای اثرات فیزیولوژیک انها به شرح زیر تقسیم بندی نموده لند اما از انجا که برخی مواد در غلظت های مختلف اثرات متقاوتی را از خود بروز می دهند بین این دسته بندی مرز شفاف و قطعی وجود ندارد: * مواد التهاب آور یا محرک *مواد خفگی آور * مواد بیهوشی آور *سموم سیستمیک *سایر مواد همچون گرد و غبار که ایجاد فیبروز می کنند. 

صفحه 177:


صفحه 178:


صفحه 179:


صفحه 180:
GIR ‏[سسا‎ 1۵1۲ OCOG Cie (| 7 0 entex— 45 3a OGOG weeded? AP sv, Pst, check Por ot DGOG direct Prow the wanPacturer? 6 86 600 6 ۴ 6 ٩ 1 4, 0 0 0 6 0 6 6۰0 0 ‏“ا‎ ‎WE Do be tochided te this trdex, seed the ORL oF pour ‏ونوج جومت‎ OGOG atte ty das@sirt.org Geord, searck our database rter whole or port words or sunpbers te the compe, produnt unre, or tee OBG vr OGO. (Onte: we do ‏ای امه‎ te crete oP these DOOG's, suds sec samthcble te dow on Geach 

صفحه 181:
Thiopental CHEMICAL IDENTIFICATION *** RTECS NUMBER : CQ6300000 CHEMICAL NAME : Barbituric acid, 5-ethyl-5- (1-methylbutyl)-2-thio- CAS REGISTRY NUMBER : 76-75-5 BEILSTEIN REFERENCE NO. : 0209361 REFERENCE : 5-24-09-00172 (Beilstein Handbook Reference) LAST UPDATED : 1996 DATA ITEMS CITED : 14 MOLECULAR FORMULA : C11-H18-N2-02-S MOLECULAR WEIGHT : 242.37 COMPOUND DESCRIPTOR : Drug Mutagen Reproductive Effector 

صفحه 182:
Aniline RTECS NUMBER : BW6650000 CHEMICAL NAME : Aniline CAS REGISTRY NUMBER : 62-53-3 LAST UPDATED : 1997 DATA ITEMS CITED : 105 MOLECULAR FORMULA : C6-H7-N MOLECULAR WEIGHT : 93.14 COMPOUND DESCRIPTOR : Tumorigen Mutagen Reproductive Effector Human Primary Irritant 

صفحه 183:
Aminopyrine RTECS NUMBER : CD2625000 CHEMICAL NAME : Antipyrine, 4- (dimethylamino)- CAS REGISTRY NUMBER : 58-15-1 LAST UPDATED : 199710 DATA ITEMS CITED : 51 MOLECULAR FORMULA : C13-H17-N3-O MOLECULAR WEIGHT : 231.33 COMPOUND DESCRIPTOR : Tumorigen Drug Mutagen Reproductive Effector Human 

صفحه 184:
سایت های سم شناسی *http://depts.washington.edu/ digital/ENVH590A/ 

صفحه 185:
3 رید | 1-8 8-8 0 کار 

صفحه 186:
Routes of absorption, distribution and excretion of toxicants in the body Bladder ‏امام‎ Fecee urine] [expat ar Seereions| 

صفحه 187:
Behzad Saranjam Occupational Toxicology For Occupational 

صفحه 188:
Sites Of Absorption =Skin . Gastrointestinal tract . Lungs . Intraperitoneal (i-p.) . Intramuscular (i. . Subcutaneous (s.c Be . Intravenous (i.v.) NOOR WNEFR 

صفحه 189:
متابولیسم يا بیوترنسفورماسیون ‎.)١ *‏ فرايندى است كه طى ان يك ماده شيميايى در بدن به ماده ديكرى تبديل مى شود. ۶ يا به تغيير شيميايى تركيبات در اندامهاى بدن موجود زنده كفته مى شود. * در نتيجه متابوليسمء اغلب مواد سمى لبيوفيل كه با سهولت بيشترى از غشاء عبور ميكند وبه كندى از بدن دفع ميشوند. به مواد هيدروفيل متابوليزه ميشوند و در نتيجه دفع انها از بدن با سهولت بيشترى انجام ميشود. وقتی متابولیسم منجر به تولید متابولیتهلیی با سمیت کمتر شود فرایند یک فرایند رفع سميت ‎detoxification‏ و هنگامی که متابولیتهای به وجود آمده سمیت بیشتری را داشته باشند فرایند افزایش سمیت 10601171101 (سنتز کشنده) است. 

صفحه 190:
Biotransformation *Biotransformation is vital to survival in that it transforms absorbed nutrients (food, oxygen, etc.) into substances required for normal body functions. For some pharmaceuticals, it is a metabolite that is therapeutic and not the absorbed drug. For example, phenoxybenzamine (Dibenzyline®), a drug given ‏مغ‎ relieve hypertension, is biotransformed into a metabolite, which is the active agent. * Biotransformation also serves as an important defense mechanism in that toxic xenobiotics and body wastes are converted into less harmful substances and substances that can be excreted from the body. 

صفحه 191:
Biotransformation - Good one *Fortunately, the human body has a well-developed capacity to biotransform most xenobiotics as well as body wastes. An example of a body waste that must be eliminated is hemoglobin, the oxygen- carrying iron-protein complex in red blood cells. Hemoglobin is released during the normal destruction of red blood cells. Under normal conditions hemoglobin is initially biotransformed to bilirubin, one of a number of hemoglobin metabolites. Bilirubin is toxic to the brain of newborns and, if present in high concentrations, may cause irreversible brain injury. Biotransformation of the lipophilic bilirubin molecule in the liver results in thc ‏ل سور ايم وي سو كر اج[ و ؤ عدت رحسو سو صم‎ 

صفحه 192:
Biotransformation - Bad one *The biotransformation process is not perfect. When biotransformation results in metabolites of lower toxicity, the process is known as detoxification. *In many cases, however, the metabolites are more toxic than the parent substance. This is known as bioactivation. Occasionally, biotransformation can produce an unusually reactive metabolite that may interact with cellular macromolecules (e.g., DNA). *This can lead to a very serious health effect, for example, cancer or birth defects. An example is the biotransformation of vinyl chloride to vinyl chinrida annyide which convalanthy hindc tn DNA 

صفحه 193:
محل انجام وا کنشهای بیوترانسفورماسیون *آنزیمهای متابولیزه کننده در تمام بدن وجود دارند ولی قسمت اعظم در کبد است. *در کلیهها ۸۱۰ و در ریهها ۸۳۰ آنزیمهای متابولیزه کننده وجود دارد. *پوست. رودهها و پلاسما توانلیی كمى را در لين زمينه دارا هستند. 

صفحه 194:
Liver The organ most commonly involved in the biotransformation of foreign compounds is the liver because of its: * Position + blood supply ۱ The liver, the largest gland in the body * Function 

صفحه 195:
Liver *Most foreign Inferior vena cava compounds are taken Hepatic vein Hepatic artery into the organism via Gite the: gastrointestinal Hepatic portal vein ‏ا‎ tract, and the blood that drains the tract ‘Superior mesenteric vein ‎flows through the portal‏ ع ‎Aorta‏ | ‎vein directly to the liver.‏ ‎Therefore, the liver represents a portal to the tissues of the body and is exposed to foreign compounds at higher concentrations than most other tissues. 

صفحه 196:
*محل اصلی استقرار آنزیمهای متابولیزهکننده در هپاتوسيتهاه در قسمت صاف شبکه رتیکولوم آندوپلاسمیک است. * قطعات قسمت صاف شبکه رتیکلوم آندوپلاسمیک را میکروزوم می نامند. * آنزیمهای موجود در میکروزوم. آنزیمهای میکروزومی نامیده می شوند. *اگرچه برخی از آنزیمهای اکسیدکننده و احیاء کننده در سیتوپلاسم حضور دارند ولی آنزیمهای میکروزومی معمولاًواکنشهای فاز یک را کانالیز می 

صفحه 197:
PHASE | METABOLISM (metabo tansfommation) FOREIGN CHEMICAL ‏موه‎ Product 8 ceactions ylochreme P4S0 alcohol (aky/acytecxidaton) [herot aromat:Rysoxlatan, O-deakyation) {epoxide (aromatic hydroxylation) ‘mine (N-deakylaton) hyroxyiamine (N-nycronylation) ketone (deamination) Havin moneoxygenase_hycroryiamine, amine oxide, hydrazone sulfoxice, suitone ehycrogenase aldehyde (aleahol danyarogenation) arboxyle acid (aldehyde detycrogenation) ‏ملد‎ amine & carboxy ‏(ممراهکرط هلاه که‎ esterase alcoho! & carboxylic acd (eter yore) eporide hydrolase ‏اه‎ amine (az0 & ntro group ecucton) Sustcate cartoxyle acd amine, ot (epoxide, o-f uneatuateds) FOREIGN COMPOUND excreted nile or wine hyéoiysis microsomal a ماوت ‎‘eluaclecaton‏ تعامج موه ۵( ,ادعام امطعل.. فمه علممنصاو0۳ ‎pheno!‏ مومع موه ‎Phosphoeutats‏ ‏۳ طسو ۳ ‎coenzyme & carboxylic acs‏ ‎Sadenesyimethionine amine, phono! ‎‘Beacon ‎ondation — mezosoral ‎ ‏سس ‎ ‏مرن ‎ ‎ ‎ ‏(«ماهویرومه) ااکل۱۸۵۲۸۵9 ۱ 288۴ ‎joucurerication mcrosomal ‎ ‎sutation ‏مره‎ ‎aktatsone con, ‘oso! ‎laceration peso! ‏ات‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 198:
متابولیسم یا پیوتراسفورماسیون به دو فاز تقسیم می شود. *فاز اول: تغییر و تبدیل نهایی مواد شیمیلیی وارد شده به بدن که می تواند ۸۱ مواد را دارای گروه عاملی نظیر ۰ © .011 ‎CHO .COOH‏ . و غيره نمايد. *فاز دوم: عمل جفت شدن با تركيبات حياتى كه همان ماكرومولكولهاى موجود در بدن هستند و در نهايت امكان دفع مولكولهاى جفت شده از بدن فراهم ميشود. 

صفحه 199:
Metabolism divided into two phases: Phase1 Phase 2 Oxidation Sulfation Reduction Glucuronidation Hydrolysis Hydration Acetylation Dehalogenation Amino acid conjugation Methylation OH OSO3H O Phase 1 O Phase 2 _ _ Benzene Phenol Phenyl Sulphate 

صفحه 200:
مشتق ان هیدروکسی ایجاد پیوند کووالانس نکروز کبد افلاتوکسین ۸و ‎٩‏ ۲ ۲ ‎TET‏ ايجاد ييوند كووالانس سرطان كبد ره خر ین 0 برمو بنزن ‎GS dine sleet!‏ وز کبد. کلیه و برمو بنزن ارماك ايجاد ييوند كووالانس إرولك نزو آلفا پیرن ينزو آلفا ييرن ایجاد پیوند کووالا: انواع سرطان بنزو آلفا پیرن ل ا ‎Spgs‏ ييوند كووالانس يا 1 7 باراتيون ‎petty‏ كوولاتت فلي عصبى ‎Bite‏ 

صفحه 201:
وینیل کلراید هیدروکرین های چند حلقه ای يى راديكالهاى ازاد ترى كلرومتان فسژن وینیل کلراید آپوکساید اپوکسیدها ایجاد پیوند کووالانس نکروز و سرطان کبد ایجاد پیوند کووالانس نکروز و سرطان کبد آکسیداسیون متهمو گلوبینی ایجاد پیوند کووالانس با ‎٩۱۷۸‏ ‎١‏ سرطان کبد و 0۷۸ سلولهای 5 کبد انواع سرطان» سمیت ایجاد پیوند کووالانس اوق سردان» سمی یجاد پیوند کووالانس ‎pits‏ 

صفحه 202:
Help to Excrete toxicant If you recall, toxicants that are lipophilic, non-polar, and of low molecular weight are readily absorbed through the cell membranes of the skin, GI tract, and lung. *These same chemical and physical properties control the distribution of a chemical throughout the body and it's penetration into tissue cells. *Lipophilic toxicants are hard for the body to eliminate and can accumulate to hazardous levels. However, most lipophilic toxicants can be transformed into hydrophilic metabolites that are less likely to pass through membranes of critical cells. ebhksAranhili-g rhamirale ara asaciar far tha had tn 

صفحه 203:
آنزیم ها * واکنش های شیمیایی به دلیل حضور پروتئینهای ویژهای به نام انزیم می باشند. * در واقع واکنشها را کاتالیز می کند. * بدون انزیم ها واکنش ها یا صورت نمیگیرد یا با سرعت پایینتری انجام ميشود. * آنزیم های متابولیزه کننده معمولاً پروتئین هایی با وزن مولکلی بالا هستند. * اغلب انزیمها فقط تعداد محدودی از واکنشها را کاتالیز میکنند.(خیلی اختصاصی) ثال: آنزیم فرمالدئید دهیدروژناز فقط واکنش برای فرمالدئید را کاتالیز می استیل کولین استراز تنها استيل كولين را متابوليزه ميكند 

صفحه 204:
*مهمترین آنزیم درگیر در واکنش های فاز یک سیستم آنزیمی سیتوکروم ۳-450 است. *لين سیستم که به عنوان منواکسیزناز (۲110۳ ۲۱۱۱۵۵ 06 نامیده می شود. در میکروزوم بوده و مسئول واکنش اکسیداسیون تعداد زیادی از ترکیبات شیمیایی است. 

صفحه 205:
*برخی از آنزیمها هم روی گروهی از مولکولها که دارای گروههای عاملی هستند واکنش می دهند. (الکلها) wy © Enzyme-Subobats Complex تس Leck-and-key Model The substats and enzyme actve ste have complementary shapes 

صفحه 206:
5۰۰7-5-3 Enzyme Substrate Enzyme-substrate Enzyme Products complex Enzyme - substrate fit 39 Enzyme Substance Unable to form enzyme-substrate complex Incompatible Enzyme - substrate 

صفحه 207:
*الکل دهیدروزناز آنزیمی است که الکل را با حذف هیدروژن متابولیزه می کند در نتيجه این واکنش, یک الدئید یا کتون خواهد بود. ethyl alcohol acetaldehyde 

صفحه 208:
Enzymes for metabolism Nucleolus Nucleus Ribosome Vesicle Oe Rough endoplasmic reticul Golgi apparatus (or "Golgi ‏ب‎ Cytoskeleton . Smooth endoplasmic reti . Mitochondrion 10. Vacuole 11. Cytosol 12. Lysosome TT 13. Centriole 14. Cell membrane مونم سم مه بح هه ف The enzymes involved in biotransformation also have a particular subcellular localization: many are found in the smooth endoplasmic reticulum (SER). Some are located in the cytosol, and a few are found in other organelles such as the mitochondria. 

صفحه 209:
*انزیم های متابولیزه کننده محدود هستند. *دز سمیت را بیان می کند *مضر یا مفید بودن متابولیتهای حاصل از متابولیسم به دز و شرایط محیط وابسته است. *استامینوفن در دز کم سریعا متابولیزه شده و در دز بالا متابولیت فعال ایجاد می کند. (کبد) 

صفحه 210:
*در واکنشهای بیوترانسفورماسیون, واکنشهای فاز یک با اضافه کردن یک گروه عاملی به ماده شیمیایی. ساختمان انرا تغییر میدهد و باعث میشود که ماده مذکور به واکنشهای فاز دوم متصل شود. *در واکنشهای فاز دوم ماده شیمیایی با مواد دیگر ترکیب (کنژوگه) میگردد. *محصولات سنتز شده مولکولهای بزرگتری نسبت به مولکول اول بوده و عموماً قطبی و از اين رو به راحتى از بدن دفع می گردند. 

صفحه 211:
۲۴ ۲۷ ۲ 6۵ ‏ی 8 ی یه‎ divided into two phases: *phase 1 and phase 2. Phase 1 is the alteration of the original foreign molecule so as to add on a functional group which can SO3H th ۱ a 0 Phase 1 O Phase 2 O — ‏تست‎ Benzene Phenol Phenyl Sulphate 

صفحه 212:
*برخی از مواد مانند فنول خود دارای گروه عاملی بوده و بدون واکنش فاز اول . کنژوگه شده و دفع می شود. در حالیکه برای مادهای مانند بنزن هر دو واکنش فاز اول و دوم لازم است تا ماده از بدن دفع گردد. Je Ol) benzene phenol phenyl sulfate 

صفحه 213:
0 7 oO aie Phenol ©» product) 0 3 ‎1,2,8-tnhydroxybenzene‏ وت ‎Phase 1 ‎*Phase 1 is the alteration of the original foreign molecule so as to add on a___ functional group, which can then be conjugated in phase 2 ‎٠ Phase 1 metabolism converts benzene into a variety of metabolites, but the major one is phenol. 

صفحه 214:
وا کنش های فاز اول *اکسیداسیون: یک واکنش شیمیایی است که در آن سوبسترا الکترون از دست می دهد. در این واکنشها چون به سوبستراء اکسیژن اضافه می شود این واکنشها را اکسیداسیون مینامند. سادهترین نوع واکنش اکسیداسیون. دهیدروژناسیون است که از مولکول هیدروژن گرفته ميشود. 

صفحه 215:
Phase 1 : Oxidation *majority of oxidation reactions are catalyzed by monooxygenase enzymes in SER (microsomal enzymes). icrosomal oxidations ‘may be subdivided into * aromatic hydroxylation; * aliphatic hydroxylation; * alicyclic hydroxylation; Non-microsomal oxidations may be subdivided into . heterocyclic hydroxylation; *amine oxidation, ° N-, S-, and O-dealkylation; 9 alcohol and * Neoxidation; aldehyde oxidation, + N-hydroxylation; * S:oxidation; * dehalogenation, + desulfuration; * purine oxidation, and + deamination; aromatization. and dehalogenation. 

صفحه 216:
انواع وا کنش های ا کسیداسیون عبارتند از: *الکل دهیدروژناسیون *دسولفوراسیون * آلدئید دهیدروژناسیون *انآلکیلاسیون *آلکیل هیدروکسیلاسیون *دآلکیلاسیون * آسیکلیک هیدروکسیلاسیون فاق اکتا سیون * آروماتيك هيدر وكسيلاسيون * سولف وكسيداسيون * دآميناسيون 

صفحه 217:
احیاء *واکنشی است که در آن سوبسترا الکترون به دست. می آورد. *لين فرایند اغلب در مورد موادی صورت می گیرد که اکسیژن کمی را دارا هستند. *عمل احیاء ممکن است روی بند دوگلنه بين نیترون نیتروین یا روی گروههای نيشرو رخ ذهن» *احیاء اغلب باعث افزایش سمیت ماده مي گردد تا اينکه از سمیت ان بکاهد. * تتراکلرورکرین ممکن است در نتیجه احیاء به رادیکال های ازاد تبدیل شده که كاملاً فعال بوده و با بافت بیولوژیک واکنش مي دهد. 

صفحه 218:
Phase 1 : Reduction pws a The azo group is a functional group consisting of a diazene molecule (HN=NH) where the hydrogen atoms are replaced with alkyl or aryl groups. The general formula for an azo group is R-N=N-R'. Also Known As: diimide aaa ka *azo and nitro groups *Reductases enzymes *in conditions of low oxygen concentré at hs ‏الا حك‎ Prontosil NHo, ny ‏با‎ + wk sont كك (ay 

صفحه 219:
Phase 1 : Reduction *azo and nitro groups *Reductases enzymes *in conditions of low oxygen concentration. NO, NH O ‎ag Be‏ هس ‎Nitrobenzene Aniline (B) ‎ ‎NO, NHOH Sy SS | ‏ده‎ ‎na NZ 1 1 0 0 ‎Nitroquinoline-N-oxide Hydroxylaminoquinoline-N-oxide 

صفحه 220:
*مثال احیاء نیترو : nitrobenzene aniline 

صفحه 221:
*تعداد واکنش های اختصاصی احیاء ۰ کمتر از واکنشهای اختصاصی اکسیداسیون است. عمدهترین لین واکنشها عبارتند از: *احیاء آزو *دهالوژناسیون *احیاء دی سولفید *احیاء نیترو *احیاء ان اکساید *احیاء سولفوکساید 

صفحه 222:
هیدرولیز *در این نوع واکنش با اضافه شدن لب به ماده سمی باعث تفکیک لن به دو مولکول کوچکتر می گردد. * در لین فرایند گروه هیدروکسیل ‎(OH)‏ در یک بخش و لتم هیدرون در بخش دیگر ماده ترکیب می شود. * برخى از مواد شيميايى مانند استرها . آمينهاء هيدرازينهاء و كارباماتها عموماً به وسيله هيدروليز متابوليزه مى شوند. *فسژن نیز در اثر هیدرولیز به دو بخش کوچکتر اسید کلریدریک و دی اکسید کربن می گردد. یل 

صفحه 223:
*مواد سمی که تحت واکنش های فاز اول قرار می گیرند به متابولیتهایی تبدیل میشوند که به قدر کافی پونیزه و يا هیدروفیل بوده و بدون نیاز به متابولیسم دیگر» میتوانند از بدن دفع شوند. * یا برای واکنش های ثاز دوم _آماده خواهند شد. *اين متابولیت ها ممکن است در برخی موارد سمی تر از ماده اولیه 

صفحه 224:
Phase 1 : Hydrolysis * Usually hydrolysis is a chemical process in which a molecule of water is added to a substance. Sometimes this addition causes both substance and water molecule to split into two parts. - Esters, amides, hydrazides, and carbamates can all be metabolized by hydrolysis. * Their hydrolysis occurs when the nucleophile (a nucleus- seeking agent, e.g., water or hydroxyl ion) attacks the carbon of the carbonyl group of the ester or amide. * The enzymes, which catalyze these hydrolytic reactions, carboxylesterases and amidases, are usually found in the cytosol, but microsomal esterases and amidases have been described and some are also found in the plasma. 

صفحه 225:
Phase 1 : Hydrolysis O 5 0 + ۳۵0۲/20) ‏واوااو0‎ GFOCHECHANCate ۳ Diethylaminoethanol é 1 8 p-Aminobenzoic acid ‏بم‎ ‎NH NH + -HANCH,CH2N(C2Hs)2 CNHCH,CH,N(CHa), CoH Diethylaminoethylamine 1 I Procainamide p-Aminobenzoie acid 0 (A) Hydrolysis of the ester procaine. (B) Hydrolysis of the amide procainamide. 

صفحه 226:
Phase 1 : Hydration * Hydration of Epoxides * Epoxides may undergo addition of water. OH 0 ‏ل‎ Ae “OH Benzene-1,2-oxide Benzene trans-1,2-dihydrodiol Figure 4.48 Hydration of benzene-1, 2-oxide by epoxide hydrolase. 

صفحه 227:
وا کنش های فاز دوم *موادی که تحت واکنشهای فاز یک قرار گرفتهاند متابولیتهای واسطهای می باشند که دارای گروه های عاملی فعال مانند هیدرو کسیل(۳۱-). آمینو(۱!۳۱2) و کربو کسیل(200۳۷)) *واکنش های فاز دوم واکنشهای کنژوگاسیون نیز نامیده ميشود. 

صفحه 228:
Phase 2 OH OSO3H Phase 2 ‏جنس‎ Phenol Phenyl Sulphate Phenyl sulfate, the final metabolite is very water soluble and is readily excreted in the urine. If the foreign molecule already possesses a functional group suitable for a phase 2 reaction, a phase 1 reaction will be unnecessary. Thus, if phenol is administered to an animal, then it may immediately undergo a phase 2 reaction, such as conjugation with sulfate. Generally, therefore, the function of phase 1 reactions is to modify the structure of a xenobiotic so as to introduce a functional group suitable for conjugation with glucuronic acid, sulfate, or some other highly polar moiety, so making the entire molecule water soluble. 

صفحه 229:
Phase 2 Conjugation reactions involve the addition to foreign compounds of endogenous groups, These groups are added to a_ suitable functional group present on the _ foreign molecule or introduced by phase 1 metabolism. With the exception of acetylation and methylation, conjugation renders the whole molecule more polar and hydrophilic (less lipid soluble). This facilitates excretion and reduces the likelihood of toxicity. Furthermore, phase 2 reactions are generally faster than phase 1 reactions. 

صفحه 230:
Phase 2 The endogenous’ groups’ donated in conjugation reactions include carbohydrate derivatives, amino acids, glutathione, and sulfate. Glucuronide Formation Sulfate Conjugation Glutathione Conjugation Acetylation Conjugation with Amino Acids Methylation 

صفحه 231:
مولکولهای موجود در بدن از جمله : *هیدراتهای کربن مانند اسید گلوکورنیک * گوگرد به شکل بنیان های سولفیت و سولفات *اسیدهای آمینه مانند گلایسین. سیستئین و گلوتامین. * بنيان هاى اتيل و متيل به محل فعال متابوليت فاز اول متصل مى شود. * در نتیجه متابولیت کنژوگه شدهای به دست می اید که که حلالیت بیشتری را در اب داشته و نسبت به ماده اولیه و یا متابولیت فاز اول با سهولت بیشتری از بدن دفع می گردد. 

صفحه 232:
*اسید گلوکورنیک از مشتقهای گلوکز یکی از معمولترین مولکولهایی است که مستقیماً به ماده سمی و یا متابولیت فاز اول متصل می شود. *کنژوگاسیون گلوکورنید در موادی صورت میگیرد که دارای اتمهای اکسیژن. نیتروژن و سولفور هستند. *لين سنتز معمولا باعث کاهش سمیت می شود و کنژوگههای به وجود آمده کاملاً هیدروفیل بوده و بسته به اندزه مولکول توسط کلیه ها و یا صفرا از بدن دفع می شوند. 

صفحه 233:
*کنژوگاسیون آنیلین با اسید گلوکورنیک NH—Glucuronic Acid UDPGA malt) Glucurony! transferase sniline aniline n-glucuronide 

صفحه 234:
*کنژوگه شدن با مولکول نوکلئوفیل سلولی گلوتاتیون» مکانیسم مهمی برای از بین بردن ترکیبات الکترون دوست به وجود آمده در فاز یک میباشد. *کنژوگاسیون سولفات از دیگر واکنش های فاز دوم بوده و برای بسیاری از مواد سمی اتفاق می افتد و سمیت را کاهش می دهد. *کنژوگه های سولفات بیشتر قطبی بوده و از طریق ادرار دفع میگردند. 

صفحه 235:
Sulfate conjugation Glucuronide conjugation Glutathione conjugation Amino acid conjugation Oxidation Reduction Hydrolysis Acetylation 

صفحه 236:
Phase 2. Glucuronide Formation It involves the transfer of glucuronic acid in an activated form as uridine diphosphate glucuronic acid (UDPGA) to hydroxyl, carboxyl, nitrogen sulfur, and occasionally carbon atoms. The UDPGA is formed in the cytosol from glucose-1- phosphate in a two-step reaction. The first step, addition of the UDP, is catalyzed by UDP glucose pyrophosphorylase, the second step by UDP glucose dehydrogenase. The enzyme catalyzina the coniuaation reaction is UDP- glucuronosyl trans ۶ NH—Glucuronic acid Glucuronosy! ‘transferase Aniline Aniline N-glucuronide 

صفحه 237:
Phase 2. Glucuronide Formation *واکنش های گلوکورنیداسیون به واسطه گروهی از انزیم ها به نام گلوکورونوزیل ترانسفرازها انجام می شود. *جایگاه این انزیمهاء رتیکولوم آندوپلاسمیک است. *لين انزیم میانجی انتقال گلوکورونیک اسید به گروههای کربوکسیل یا هیدروکسیل (فنل) و ماه ‎CN AIR dE Steet‏ NH, NH—Glucuronic acid o ۳ ‏باشند. تست‎ 9 transferase Aniline Aniline N-glucuronide 

صفحه 238:
Phase 2. Sulfate Conjugation + The formation of sulfate esters is a major route of conjugation for various types of hydroxyl group, and may also occur with amino groups. ٠ sulfate donor for this type 1 reaction is in an activated form, The sulfate donor for this type 1 reaction is in an _ activated form, as 3- phosphoadenosyl 5-phosphosulfate (PAPS) formed from inorganic sulfate and ATP. + The conjugation is catalyzed by a sulfotransferase enzyme. O80, Sulphotransferase + ‏#قت سستسات. وميم‎ + 3'-Phosphoadenosine 0 Phenol Phenyl sulphate 

صفحه 239:
Phase 2. Sulfate Conjugation *انزیم هایی که کنژوگاسیون سولفات را انجام می دهند انزیم سولفوترانسفراز نامیده می شوند. 

صفحه 240:
Phase 2. Glutathione Conjugation * Glutathione (GSH) is one of the most important molecules in the cellular defense against toxic compounds. * There are three pools of glutathione: in the cytosol, in the mitochondria, and also in the nucleus. It is found in most cells, but is especially abundant in the liver. 

صفحه 241:
Phase 2. Glutathione Coniuaation 0 so Glutathione 3 (GSH) Napthalene } Ghutamyl لضا ‎som’ |‏ ببومه برل حي بممعبی و م ود Cysteine conjugate ۳ s- ‏سود‎ 00 Mercapturic Acid 

صفحه 242:
Phase 2. Acetylation Acetylation is an important route’ of metabolism for aromatic amines, sulfonamides hydrazines, and hydrazides. This metabolic reaction is one of two types of acylation reaction and involves an activated conjugating agent, acetyl CoA. hence a type acetyl CoA reaction, Acetylation is notable in that the product may be less water soluble than the parent compound. Conjugation with Amino Acids is the second type of acylation reaction. Generally amino acid conjugation is a detoxication reaction. 

صفحه 243:
Phase 2. Acetylation NHCOCH, 4 50۱۳2 ‏ند‎ NHCOCH, O ‏و90‎ NH, SO,NHCOCH, Sulphanilamide Figure 4.68 Acetylation of sulfanilamide on the N1-sulfonamido or N4-amino nitro- Lowwncoct, ge" !© give the N1- and Né-acety! and Nt, N4-diacetyl derivatives. 

صفحه 244:
Phase 2. Methylation ‏دج‎ ‏با‎ + Amino, hydroxyl, and thiol groups and heterocyclic nitrogen in foreign compounds may undergo methylation. methyltransferase enzymes. ٠ Hydrogen sulfide, H2S, is detoxified by methylation first to methanthiol (CH3SH), which is highly toxic, but is then further methylated to dimethylsulfide (CH3-S-CH3). 

صفحه 245:
Phase 2. Methylation *The products methylmercury and dimethylmercury are more lipophilic, neurotoxic, and persistent in the environment than elemental or inorganic mercury. *Thus, the methylation reaction, like acetylation, tends to reduce the water solubility of a foreign compound rather than increase it. Hg** — CH,Hg* — (CH,),Hg 

صفحه 246:
Chemical Summery, 1 eae Toxicreactive 7 Stable ‏ا‎ ‎Metabolite ‎tm ‎with protective agents ‏ا‎ ‎Stable ‎Excretion ‎Toxic effect (A) \ a | Excretion Necrosis Toxic Antigenic DNA 9 conjugate damage Physiological, Pharmacological fo Biochemical effects Mutation Cancer 

صفحه 247:
8 ‏كللاءأناء‎ 0 IOs Qe ey ELM Ce dCeelleey Modern Toxicology 

صفحه 248:
Biotransformation No... This is wot a Frankenste iw experiment. 

صفحه 249:
Toluene Disposition *Physical and Chemical Properties: Toluene is a clear, colorless, non-corrosive, flammable liquid with a sweet, pungent, “aromatic" odor. Values reported for the odor threshold range from 0.2 to 16 ppm CH3 

صفحه 250:
Toluene Disposition 92.14 110.62°C -95°C 0.8869 36.7 mm Hg at 30°C Insoluble in water Very soluble in alcohol and ether 1 ppm = 3.77 mg/m? 1 mg/m? = 0.265 ppm 

صفحه 251:
Toxicity Summary *Acute and Short-Term Toxicity: The LC,, in Fischer rats for a 60-min inhalation exposure to toluene vapors is 26,700 ppm, and the LC,,, for a 60-min inhalation exposure is about 40,000 ppm. ‘Irritation and CNS Effects: exposure to toluene at 40 ppm for 6 h has been shown to be a_ no-observed-adverse- effect level (NOAEL) for irritation and CNS effects. 

صفحه 252:
۳2 Maki- Paakkanen et al., 1980 Andersen et al., 1983 Baelum et al., 1985 Andersen et al., 1983 Juntunen et al., 1985 McDonald et al., 1987 Weiss et al., 1979 Gamberale et al., 2 Gamberale et al., 1972 ۳ ican Human (n = 32) NOAEL for SCE and chromosome aberrations Human (n = 16), _NOAEL for irritation of eyes and ages 21-32 y ' nose, lung function, nasal mucus. flow, visual perception, vigilance, psychomotor functions, higher cortical functions Human (n= 41), Strong odor, fatigue, sleepiness, ages 29-50 y — inebriation; irritation of eyes, nose, and throat; decreased manual dexterity, decreased color discrimination; decreased accuracy in visual perception Human (n = 16), Odor; irritation of eyes and nose; ages 21-32 NOAEL for lung function, nasal mucus flow, visual perception, vigilance, psychomotor functions, higher cortical functions Human (n = 43) NOAEL for neurological functions, neuroanatomical changes, and neurophysiology Human (n = Congenital defects in children 301) Monkey (n = 1) Reduced shock avoidance Human (n = 12), NOAEL for impairment of ages 20-35 reaction time Human (n= 12), Impairment of reaction time ages 20-35 Sra Diet) Occupational (rotogravure) 6 hid, 4d 65h 6hid.4d Occupational. 22۷ Occupational. frequent 18h 6 hid, 4d 6 hid, 4d 006201 2 5 5 5 = 2 nN ار = 6 117 100 300 

صفحه 253:
100 (TWA) (proposed TLV = 50 ppm) 150 200 (TWA) (8 h/d, 40 h/2, lifetime) 300 (ceiling) 500 (ceiling) 100 (TWA) 200 (ceiling) 200 100 20 (continuous) 

صفحه 254:
Absorption *The major route of absorption of toluene is by inhalation. *Rate of breathing? *Blood Flow? * 

صفحه 255:
Distribution *Inhaled toluene 15 distributed widely throughout the body, most rapidly into highly vascularized tissues, with fatty tissues acting as reservoirs. During exposure, the concentrations of toluené¥are highest in the liver, then the brain at ‏د‎ 

صفحه 256:
Excretion *The majority of inhaled toluene is exhaled unchanged (25%-40%). *In humans, about 80-85% of total toluene is excreted in the urine as conjugates of benzoic acid. Of this, about 80% is hippuric acid (the glycine conjugate of benzoic acid) and 20% is benzoylglucuronide (the glucuronic acid conjugate of benzoic acid). *the total amount of hippuric acid excreted was nranortinnal tn thea tntal ayvnnciira 

صفحه 257:
Metabolism *Toluene is metabolized in several ways, but mainly it is converted by oxidation of the methyl group to benzoic acid via benzyl alcohol and benzaldehyde in the microsomes of the liver parenchymal cells. *Benzoic acid is conjugated with glycine to form hippuric acid (80%) and with glucuronic acid to form benzoylglucuronide (20%), which 

صفحه 258:
Toluene Biotransformation by CYP rather than alcohol oleae OO ‏ف تسد‎ Hippie Aid by A © co, = Hiatt 5 reaction With 0 Glucuroni of 3 Hydroxylation / pe sad by cytochrome | mitochondrial ‏بذ‎ ‎P450 |. aldehyde / (CYP) | “Ss dehydrogenase"2 ee) cy Hippuric acid is the 5 primary urinary metabplite of toluene a ‘Benzylmereaptari aid CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, CYP2C8, and CYP1A1 

صفحه 259:
Examples of Metabolism 0 | -SLUTATHON 2-083 6 CYCLOMEXADIENE ‏عم‎ ‎co — aur‏ كنا ‎Cg a OL ۳ 

صفحه 260:
Examples of Metabolism 0 oO )10۵( 2-0-6-0 —6-0—(CH "(Mos ‘Succinylcholine (Me).N"(CH2)2 OH Choline *Succinylcholine (drug): causes muscle relaxation, 7 6 ‏موس‎ ‎but its action only lasts a few minutes because | metabolism cleaves the 0۵۵ Succinic Acid molecule to yield inactive products 

صفحه 261:
Examples of Metabolism *ethylene glycol (which is metabolized to oxalic acid, partly responsible for the toxicity 0 0 Major CO2 H20H Minor Ethylene lycol om COOH ۳ Oxalic Acid 

صفحه 262:
Metabolism lead to... *Metabolism, therefore, is an extremely important phase of disposition as it may have a major effect on the biological activity of that compound: *transformation of the molecule into a more polar metabolite. *possible increase in molecular weight and Size. facilitation of excretion and so elimination from the organism. 

صفحه 263:
Consequences of these changes: *the half-life of the compound is decreased. *the possibility of accumulation is reduced. *a probable change in biological activity. *Sometimes metabolism may decrease water solubility and so reduce excretion. For example, acetylation decreases the solubility of sulphonamides in urine and may lead to crystallization in the kidney tubules causing necrosis of the tissue. 

صفحه 264:
9 1 OH pro 0 cytochrome P450 ۲ 0 PAPS benzene phenol ‘sulfate conjugate of phenol ‏او نود‎ enema, hemical ae Primary metabolite conusation 2” Secondary metabolite excreted Lipophilie —————————-+_ Hydrophilic 

صفحه 265:
00 rth.org/view/article/ 

صفحه 266:
2 ۸206 ۸69۱ 6 Metabolism of foreign After a foreign -&OMPOMAAS. into a biological system it may undergo metabolism (also known as biotransformation). The metabolic fate of the compound can have an important bearing on its toxic potential, disposition in the body and its excretion. 

صفحه 267:
100170۰ را تعریفک نید؟ يي ۵ حشوه كشن :ها ورا يتوسيد؟ *واکنش ‎cle‏ فاز دوم را نام ببرید؟