متابولیسم پورفرین ها (بیوسننتز و تجزیه هم)

صفحه 1:
پورفیرین ها و رنگدانه های صفراوی 

صفحه 2:
مقدمه ۲ پورفیرین ها تركيبات حلقوى هستند كه داراى 0 وس وی چهار گروه پیرول می باشند. 1 سر قا 1 ۲ اتصال ۴ حلقه پیرولی از نوع متينلى (-11©) ۳ می باشد. ۷ یکی از خواص پورفیرین ها اين است که اتم های نیتروژن حلقه های پیرولی با یون ها کمپلکس می سازند. در هموپروتلین ها ون متصل شده آهن می باشد. v در کلروفیل به جای آهن اتم منیزیم وجود دارد. Porphyrin ‏ما6‎ 

صفحه 3:
CH, CH=CH, : | | 5 CH, | 0 1 07 9 pynole 1 5 HOCCH,CH, | CH=CH, 7 5 Cc 7 H cH; CH; pyrrole ۱ 5 heme CH, rings I COH i 0 Heme is a derivative of the porphyrin. Porphyrins are cyclic compounds formed by fusion of 4 pyrrole rings linked by methenyl bridges. 

صفحه 4:
ساختار انواع پورفیربنوژن ها AP | | ۸ Uroporphyrins were first found in the urine, but they are not restricted to urine. A ‏مم‎ ‏مام‎ ‎Uroporphyrin | Uroporphyrin ‏الا‎ ‎MP ‎8 "۷ Coproporphyrins were first isolated from feces, but they are also found in urine. ™ ۴ Po Coproporphyrin | Coproporphyrin Ill 

صفحه 5:
ساختار انواع پورفیربنوژن ها MoV M M ۲ ‏ا‎ ‏اا م اا م‎ Protoporphyrin Ill (IX) Heme (parent porphyrin of heme) (prosthetic group of hemoglobin) 

صفحه 6:
برخی از نمونه های مهم هموپروتئین در انسان Protein Function Hemoglobin Transport of oxygen in blood Myoglobin Storage of oxygen in muscle Cytochrome c Involvement in electron transport chain Cytochrome P450 Hydroxylation of xenobiotics Catalase Degradation of hydrogen peroxide Tryptophan pyrrolase Oxidation of tryptophan 

صفحه 7:
—~ mitochondria ۳ protoporphyrin ik ۶ ‏مس‎ ‏ص۱۳‎ ‎+ ‏مه‎ ‎HCH 6 HEME co, protoporphyrinogen i 200; 9 HOOS-ChicH Crh = amine A) copreporshyinogen copropoephyrinogen it ‘coon cytosol et Oe oe Wee rotten مارو سرعم رط ۱ 

صفحه 8:
Summar 1. Major sites of i¥me synthesis liver and bone marrow (erythroblasts). 2. Matured red blood cells have no mitochondria, so can’t synthesize heme. 3. The substrates mainly include succinyl-CoA, glycine, Fe?* . 3. First and last 3 reactions take place in mitochondria, others in cytoplasm 

صفحه 9:
آنابولیسم هم gst 5 1 I 1 I ‏مه‎ = ae ‏بر‎ ‎oe g=0 bo wenn, Ae dn ‏عب‎ ۱ phosphate 4 5 ws 1 1 1 1 1 Gite He ‏یلبق‎ He tq@ggmp-t 4+, tS 1 i 11 ‏کی‎ ‎۷ ow NH. cn, | ‏ل‎ NI Two molecules of Porphobilinogen &-Aminolevulinate ] precursor pyrrole) 

صفحه 10:
ادامه آنابولیسم هم Porphoblinegen سیم یی أ سجن ‎oe‏ ‏1 وی ‎renin‏ 4005. J Ean ‏رس‎ ‏ا‎ ۳ ۳ 1۳ | ۲ =n ‏“م‎ Heme مره Miochonctia 

صفحه 11:
Hycroxymethyibilans inoar towapyrrato) 

صفحه 12:
Uroporphyrinogen I Coproporphyrinogen Ill 

صفحه 13:
تنظیم بیوسنتز هم * 21 سنتاز آنزیم تنظیمی سنتز هم می باشد. % به دو فرم نوع ۱ (کبدی) و نوع ۲ (اریتریدی) وجود دارد. ” هم از طریق تاثیر بر پروتئین آپورپرسور به عنوان تنظیم کننده منفی ساخت 1 عمل می کند. بنابراین در حضور هم سنتز هم کم می شود. ” برخى داروها مثل فنوباربيتورات ها و گریزئوفولین باعث افزایش سنتز هم می شوند. “" گلوکز و هماتین (شکل اکسیده هم) سنتز هم را کم می کنند. ۲ فلز سرب با ترکیب شدن با گروه -5۳۸ آنزیم هایی مثل فروکلانز و ‎ALA‏ ‏دهیدراتاز بر متابولیسم هم اثر می گذارد. ۲ تجویز 8- کاروتن با کم کردن رادیکال های آزاد در بیماران حساس به نور مفید مى باشد. ۲ تنظیم ۸۵۱۵52 با ۸۵۱۵51 فرق دارد. مثلا این آنزيم تحت تاثیر داروهای موثر بر ۸۵۱۵51 ثرار نمی گیرد و همچنین با هم تنظیم فیدبک نمی شود. 

صفحه 14:


صفحه 15:
Pathway for heme biosynthesis. Regulation by hemin at the key aminole- vulinic acid (ALA) synthase- catalyzed step and by lead at two steps is indicated. ۰ ١ HCN Glycine + Succinyl CoA CoA ALA synthase a 260 ۳ 62 Hemin ‏ماع‎ ‎[2 Molecules] ALA dehydrase Ky 9 Fo a ۳ ” Porphobilinogen ‎Molecules]‏ 4[ ل ‎ ‎ ‎ ‎Lead 1 ١ ‎Protoporphyrin IX ‎3. Fe’ » ‎Ferrochelatase ۳9 ‏زد ‎Heme ‎ ‎ 

صفحه 16:
@ ALA synthase is also ‏هو‎ ۷ inhibited by hematin. When there is excss of free heme without globin chains to bind with, the Fe*+ is oxidized to Fet++ forming hematin. Hematin will inhibit ALA synthase to prevent excessive unwanted production of heme. Hematin will also inhibit the translocation of ALA synthase from the cytoplasm into the mitochondria where its substrate, succinyl CoA is formed. thus heme synthesis is inhibited till there are sufficient globin chains to bind with. 

صفحه 17:
2. Heme synthesis may be inhibited by heavy metals. the steps catalyzed by ALA dehydratase and ferrochelatase are inhibited by lead. 3. Exjdneppaisetbecr&2Q hormone called erythropoietin. - Function of erythropoietin is to stimulate the production of RBC. - The kidney produces 85~95% of the body's erythropoietin. - During kidney disease or failure, not enough erythropoietin is produced to maintain normal red 

صفحه 18:
Inhibition of Porphobilinogen Synthase (ALA dehydratase ) by Pb*t results in elevated blood ALA. High ALA is thought to cause some of the neurological effects of lead poisoning, although Pb+*+ also may directly affect the nervous system. ALA is toxic to the brain, perhaps due to: ٠ Similar ALA & neurotransmitter GABA (y-aminobutyric acid) structures. Goo coo” ٠ ALA autoxidation generates reactiv bre be oxygen species (oxygen radicals). | | mw 1 90 re Chey Oe Ve One 

صفحه 19:
پورفیرین ها رنگی و فلورسان هستند ” همه انواع پورفیرینوژن ها بی رنگ هستند اما پورفیرین ها رنگی می باشن ‎T T‏ ۳ نور جذیی تیزی در ناحیه ۴۰۰ الومتر دارند ‎eA‏ ‏که به آن سورت باند می گویند. لا ” تحت تاثير نور فرابنفش از خود خاصیت ‎HU ip‏ فلورسانس قوی و قرمزی ساتع می کنند. ۱ ۷ | 1 مسئول این خاصیت پیوند دوگانه پورفیرین ها می باشد. هس ‎FIGURE 31-10 Absorption spectrum of hematoporphyrin 5‏ ۳ در پورفیریا دفع ادراری ان ترکیبات زیاد می ‎ne‏ و ‏شود و توسط رنگ سنجی قابل اندازه گیری می باشند. ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ 

صفحه 20:
Porphyrias Porphyrias are genetic diseases in which activity of one of the enzymes involved in heme synthesis is decreased (e.g., PBG Synthase, Porphobilinogen ‎aa depending on‏ اع و0 ‎* the enzyme ‎* the severity of the deficiency ‎»* whether heme synthesis is affected primarily in liver or in developing erythrocytes. 

صفحه 21:
Red call counts and hemoglobin decreased Urinary ALA and coproporphytin increased Urinary ALA and PBG increased Urinary, fecal, and red cel Uroporphyrin increased Urinary uroporphyrininreased Urinary ALA PRG, and ‘coproporphyrin il and fecal ‘coproporphyrin ll increased. Urinary ALA, PG, and ‘oproporphytin il and fecal protoporphyrin ikincreased Fecal and red cl protoporphyrin Iincreased ‘Anemia ‘Abdominal pain, neuropsychiatric symptoms ‘Abdominal pain, ‘neuropsychiatic symptoms Photosenstvty Photosenshivty Photosenstty abdor pain, neropsychitic symptoms Photosenstiviy, abdominal pain neuropsychiatc symptoms Photosenstvity 1١ ALAsynthase (erythroid form) ‏لا‎ siderobastc anemia’ (erythropoietic) (OMIM 301300) 2, ALAdehydratase [ALA dehydratase deficiency (hepatic) (OMIM 125270) 3. Uroporphyrinogen synthase* Acute intermittent {hepatic (OMIM 176000) 4. Uroporphyrnagen tsymhase Congenital erythropoietic (eepthropoiete) (OMIM 263700) 5. Uroporphyrinagen Porphyria cutanea tard (hepatic) decarboxylase (OMM 176100) 6. Coproporphyrinogen oxdase Hereditary coproporphyta (hepatic) ‏مدرد سم‎ 7. Protoporphyrinogen oxidase Variegate porphyria (hepatic) (OMIM 176200) 8, Ferochelatase Protoporphytia (erythropoietic) (oma 177000) ‘On the biochemical dings in the active stages of thee zeae are ned Cetin iachemial abnomaltes re detectable in the ate stage of sme of he above Conditions Candtons 35 and are general the most prevalent porphyria. Condon 2 ae "the numbering ofthe enzymesin th Table corresponds to that uiedin igure 31-9 ‎anemia ota porphya buts incude here because ALA synthases iwalved‏ هام تنعل ‎“Ths enzyme fala caled POG deamnaze or hydronmethyoloe synthase ‘Abbreviations: ALA, 6aminolevunc acs PG, poyphebnogen. ‎ 

صفحه 22:
علل بیوشیمیایی. علایم و نشانه های اصلی پرفیری ها FIGURE 31-11 Biochemical causes of the major signs and symptoms of the porphyrias. 

صفحه 23:


صفحه 24:
کاتابولیسم هم ۳۳۲۲007 77 eae, Stercobilin 58 excreted in feces Hemoglobin Tee oxygenase یت ‎co‏ Urobilin exereted in urine Urobilinogen formed by bacteria Heme INTESTINE, Biliverdin IX via bile duct to intestines NADPH Bilirubin diglucuronide (water-soluble) KR 2 UDP-glucuronic acid Bilirubin (water-insoluble) LIVER via blood to the liver (water-insoluble) inconjugated Catabolism of hemoglobin 

صفحه 25:
خلاصه سه فرایند اصلی دخیل در انتقال بیلی روبین از خون به صفرا 

صفحه 26:
نکات کاتابولیسم هم ۷ در پرندگان و دوزیستان بیلی وردین سبز رنگ دفع می شود. 7 بیلی روبین بعد از ورود به خون توسط آلبومین به کبد فرستاده می شود. اتصال آلبومين به بيلى روبين حلاليت اين ماده را افزايش مى دهد. ۲ هر مولكول آلبومين داراى يك جايكاه با ميل تركيبى زياد و يك جايكاه با ميل تركيبى كم براى بيلى روبين مى باشد. ‎pola 6‏ از آنتی بیوتیک هاو سایر دازوها بز سر جایگاه دارای میل ترکیبی زیاد.با ‏آلبومین رقابت می کنند. 

صفحه 27:
نکات کاتابولیسم هم ai us . i v ‏بعد از ورود بیلی روبین به کبد نوعی سیستم حامل اشباع پذیر واقع در سطح‎ ‏سینوزوییدی سلول های کبدی بیلی روبین را برداشت می کند. این سیستم انتقال‎ ‏تسهیل شده ظرفیت بسیار زیادی دارد.‎ یگاندین (عضوی از خانواده گلوتاتیون 5 - ترانسفراز ) و يروتئين لا يا 2 متصل می شود تا حلالیت بیلی روبین افزایش یابد. 

صفحه 28:
کونژو گاسیون بیلی روبین در کبد UDP-Glucose UDP-Glucuronic acid 2NAD* 2NADH + 2H* UDP-Glucuronic acid (“ra | Bilirubin monoglucuronide + —_—_> 2 Bilirubin uoP + ‏لحك‎ + Bilirubin monoglucuronide upP 

صفحه 29:
نکات کونژوگاسیون بیلی روبین در کبد ۲ روند کونژوگاسیون غیر از گلوکورونات می تواند از سایر مولکول های قطبی مقل سولفات نیز استفاده کند. % بیشتر بیلی روبینی که به صفرا دفع مى شود به شکل بیلی روبین دی گلوکورونیک ily ‏می‎ “” فنوباربیتال ها می توانند آنزیم کونژوکه کننده را القا کنند. 

صفحه 30:
ترشح بیلی روبین به درون صفرا ۳ ترشح بیلی روبین کونژوگه به صفرا توسط ۸8۳-2 یا 10۲ و با مکانیسم انتقال فعال صورت می گیرد. ۲ ۷8۳-2 از لعضای‌خانواده ناقلنک اسطتصالیه ۸۲۲ می‌باشد % ورود بیلی روبین به صفرا مرحله محدود کننده سرعت تجزیه هم می باشد. داروهای القا کننده آنزیم ترانسفرازه ورود بیلی روبین به صفرا را نیز القا می کنند. 

صفحه 31:
دکنژوگاسیون بیلی روبین در روده ۲ در ایلنوم انتهایی و روده بزرگ آنزیم 8- کلوکورونیداز ساخته شده توسط باکتری ها گلوکورونیک اسید ها را بر می دارد و فلور روده بیلی روبین را به آوروبیلینوژن ها احیا می کند. بخش کوچکی از اوروبیلینوژن ها در ایلئوم انتهایی و روده بزرگ بازجذب می شوند و مجددا از کبد دفع می شوند(چرخه روده ای - کبدی). v ۲ در شرایط غیر طبیعی ممکن است اوروبیلینوژن وارد ادرار شود. ۲ در حالت طبیعی بخش زیادی از اوروبیلینوژن ها به ترکیبات رنگی اوروبیلین اکسید می شوند و از طریق ادرار دفع می گردند. 

صفحه 32:
انواع بیلی روبین ** بيلى روبين غير مستقیم (غیر کونژوگه): ۲ به گلوکورونات متصل نیست. ۷ در آب محلول نیست و مستقیما با معرف دی ازته واکنش نمی دهد برای رفع این مشکل از متانول استفاده می کنند. می تواند از سد خونی مفزی عبور کند و وارد دستگاه عصبی مرکزی شود و موجب انسفالوپاتی (کرنیکتروس) گردد. % وارد اذرار تنی شود. * بیلی روبین مستقیم (کونژوگه): ۷ مستقیما با معرف ارلیخ واکنش می دهد. متصل به گلوکورونات می باشد. که متطلول در آنبه انتبت:وزوارد آدرآر می شود: 

صفحه 33:
Bilirubin levels in adults Bilirubin level 0.0-1.4 mg/dL or 1.7-20.5 memol/L 0.0-0.3 mg/dL or 1.7-5.1 memol/L 0.2-1.2 mg/dL or 3.4-20.5 memol/L Bilirubin type Total bilirubin Direct bilirubin Indirect bilirubin 

صفحه 34:


صفحه 35:
هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه لأ کم خونی همولیتیک: ” لیز گلبول قرمز باعث افزایش تولید هم شده و در نتیجه بیلی روبین ظرفیت کونژوگه کردن کید است. رى توليد شده كه بالاتر از به علت ظرفيت زياد كبد در يردازش بيلى روبينء مقدار بیلی روبین غیر کونژوگه حتی در همولیز شدید نيز خيلى بالا نمى رود (كمتر از ؟ ميلى كرم بر دسى ليتر). یرقان فیزیولوژیک نوزادی: شايع ترین علت هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه می باشد. کاهش فعالیت آنزیم کونژوگه کننده و کاهش ساخت گلوکورونات از علل این بیماری هستند. اگر غلظت بیلی روبین بین ۲۰-۲۵ میلی گرم بر دسی لیتر شود احتمال کرنیکتروس وجود دارد و ممکن است باعث عقب ماندگی ذهتی شود. > 8 تجويز فتوباربيتال موثر است. نور درمانی هم باعث می شود که بخشی از بیلی روبین به مشتقاتی همچون قطعات مالئیمید وایزومرهای محلول تبدیل شوند و بتانند از طریق صفرا دفع شوند. % hy 

صفحه 36:
هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه لا سندرم گریگل - نجار نوع ا: ۲ جهش در ژن کد کننده آنزیم کونژوگه کننده بیلی روبین وجود دارد. و فعالیت آنزیم وجود ندارد. ۲ این بیماری معمولا در ۱۵ ماه نخست موجب مرگ می شود نور درمانی می تواند باعث كاهش بيلى روبين شود اما به تجويز فنوباربيتال ياسخ نمى دهند. بیلی روبین سرم معمولا بیش از ۲۰ می شود. به هیچ وجه در ادرار اوروبیلینوژن دیده نمی شود. سندرم گریگلر- نجار نوع ۲: جهش در آنزیم کونژوگه کننده وجود دارد. اما فعالیت آنزیمی به طور جزئی وجود دارد. % این بیماران به دوزهای بالای فنوباربیتال پاسخ می دهند. بیلی روبین سرم معمولا از ۲۰ تجاوز نمی کند. ۲ در ادرار اوروبیلینوژن دیده می شود. 

صفحه 37:
هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه لا سندرم ژیلبرت: ۷ یک بیماری خوش خیم است. | ۷ تقص در فعالیت آنزیم کونژوگه کننده وجود دارد. ‎anit‏ ۳ ‎wre” BY econ ne v‏ در مردان شايع تراست. ۳ ‎a‏ بيلى روبينمى سمى: اتيت و ... سلول های پارانشیم کید ‎v‏ در اثر سمومی مثل کلروفرم و استامینوفن و ویروس هپاتیت و دچار آسیب می شوند و کونژو گاسیون بیلی روبین مختل می شود. ‎۰۱ ‏در تمام موارد هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه به جز سندرم گریگلر-نجار نوع‎ oe ‏و بیلی روبین ادرار منفی (کونژوگه) است. چون بیلی روبین‎ ‏ایش یافته و نمی تواند وارد ادرار شود. ‎ ‎ ‏غیرکونژوکه در خون 

صفحه 38:
هیپربیلی روبینمی کونژوگه * انسداد درخت صفراوی: ۲ در اثر سنگ کیسه ضفرا یا سرطان سر لوزالمفده بوجودامی آید. ۲ دراثر سنگ صفراوی بیلی روبین دی گلوکورونات نمی تواند دفع شود و بنابراين افزايش بیلی روبین کونژوگه را داریم. - جانسون: خوش خیم است و در اثر جهش در ۷18۳-2 بوجود می آید. ۲ سلول های کبدی ناحیه مرکز لوبولی حاوی نوعی رنگدانه غیر طبیعی سیاه رنگ هستند که شاید از اپی نفرین ایجاد شده باشد. ببتورم مويه v سندرم روتور: ۷ علت دقیق اين بیماری مشخص نیست. ” ولی گفته می شود که مثل سندرم دوبین - جانسون است که در آن رنگدانه سیاه وجود ندارد. ** در همه موارد بالا اوروبيلينوزن ادرا منفى و بيلى روبين كونز گه مثبت است. 

صفحه 39:
Hemolytic anemias Obstruction of the biliary tree Neonatal “physiological Dubin-Johnson syndrome jaundice” Crigler—Najjar syndromes types Rotor syndrome land Il Gilbert syndrome Liver diseases such as the various types of hepatitis Toxic hyperbilirubinemia These causes are discussed briefly in the text. Common causes of obstruction of the biliary tree are a stone in the common bile duct and cancer of the head of the pancreas. Various liver diseases (eg, the various types of hepatitis) are frequent causes of predominantly conjugated hyperbilirubinemia. 

صفحه 40:
‎of jouedice‏ همه و وه ۱ و۳( ‎PRE-HEPATIC Hemolytic anemias (Vascular) ‎ ‎ ‎HEPATIC Liver diseases (Liver) (eg hepatitis, cancer) Gallstone POST-HEPATIC. Pancreatic cancer ‎(Biliary system & pancreas) 

صفحه 41:
بیلی روبین 8 ۲ حاصل اتصال کووالان بیلی روبین به آلبومین می باشد. ۲ نیمه عمر پلاسمایی زیادی دارد. ميزان اين بیلی روبین در مرحله بهبودی پرقان انسدادی حتی پس از افت بیلی رویین کونژوگه نیز بالا باقی می ماند. ۲ بنابراین می ‎OIF‏ علت زردی در برخی از بیماران حتی پس از طبیعی شدن مجدد میزان بیلی روبین کونژوگه را به وجود بیلی روبین دلتا نسبت داد. 

صفحه 42:
نشانه های بالینی اوروبیلینوژن و بیلی روبین ادرار Namal DieceO1-04mgldl 0-4 mg24 Absent 44-280mg724h Indirect: 0.2-0.7 mg/dl. Hemojticanemia ‘Nnciret Increased Absent Inceased Hepatitis ‘Direct andindirect Decreased ifmicro- Presentifmico- Decreased “obstruction is present obstruction occurs Obstructivejaundice’ ۵ Absent Present Trace to absent "Themes cmnon causes sce ‏مجامج ا شومر‎ cance othe head othe ances andacalsoneldgein the crmoniledutTeprseneot biirbinin the wine is sometimes refered to as cholua—therefre, hepatitis and obstruction ofthe conman ile duct cause colurundice, whereas the jaundice of tenclyicarema sree tas aco The sory usin ati with hepatitis are are depending on the event of amage parry celsand ‘heer ofmiac-cbstacinta bie cles Seu ef anne ainorasfrse (73nd aspartate aminotansfease (AT) usualy nated eatin ‏كايا مسومو كتمع داقو‎ alan phosphatase eee obstuciveiver cisese