MHC چیست؟

MHC چیست؟

اسلاید 1: MHC چیست

اسلاید 2: تاريخچهژن H2 در موش هاي inbred توسط snell و همكاران برروي كروموزوم 17 كشف شد .سپس دانشمنداني مثل J.Dausset,J.V Rood وهمكارانشان كشف كردند كه در سرم افرادي كه چند بار خون و يا پيوند كليه دريافت كرده اند و يا در سرم مادراني كه چند بچه زاييده اند آنتي بادي وجود دارد كه مي تواندپروتئينهاي سطح سلولهاي لكوسيت دهندگان و نيز در سطح سلولهاي پدري را شناسايي كندوبنابر اين نام اين پروتئينها را HLAگذاشتند و بعدا متوجه شدند كه توارث آللهاي ويژه HLA شاخص مهمي در پذيرش و يا رد پيوند مي باشد.در دهه هاي 60 و 70 ميلادي مشخص شد كه ژنهاي MHC اهميت اساسي درپاسخ هاي ايمني نسبت به آنتي ژنهاي پروتئيني دارندوآنها را ژنهاي پاسخ ايمني مي نامند(Immune response gene)

اسلاید 3: MHCوظايف اصلي سلولهايT :الف)دفاع عليه ميكروبهاي داخل سلوليب)فعال سازي ساير سلولها مثل سلولهاي B و ماكروفاژهاشناسايي پپتيدها بوسيله سلولهاي T و B متفاوت استسلولهاي B آنتي ژنهاي محلول وغير محلول را شناسايي مي كنند در مقابل سلولهاي T تنها پپتيدهايي را شناسايي مي كنند كه همراه با پروتئين هاي MHC در سطح سلولهاي APC بيان مي شوند

اسلاید 4: MHCژنهاي MHC پلي مرف هستندژنهاي MHC بصورت هم غالب درهر فرد بيان مي شونددونوع MHC اصلي وجود دارد و نقش فيزيولوژيك اين مولكولها :الف)معرفي پپتيدها به سلولهاي Tب)كنترل پاسخ ايمني نسبت به تمام پروتئينهاج)رد پيوندMHC كلاس I پپتيدهاي سيتوزولي را به سلولهاي Tc و MHCكلاس II پپتيدهاي اندوسيتوز شده را به سلولهاي Th معرفي مي كند

اسلاید 5: HLA genes MHC locus On human chromosome 6 and mouse chromosome 17HLA class III. are soluble molecules as complement, TNF, HSP and Many other proteins involved in antigen presentation

اسلاید 6:

اسلاید 7:

اسلاید 8:

اسلاید 9: چنانچه در دو اسلايد قبلي مشاهده شد سه ژن كلاسيك در ناحيه يك وجود دارند كه A,B,C نام داشته و زنجيره آلفاي HLA-A,HLA-B,HLA-C را كد ميكنندوژنهاي غير كلاسيك X,E,F,G,H,j كه محصول و عملكرد خاصي براي آنها تا كنون مشخص نشده استسه ناحيه ژني كلاسيك هم براي كلاس II وجود دارند كه DP,DQ,DR نام دارند و ژنهاي غير كلاسيكDM,DN,DO در ژنهاي ناحيه II ، ‍ژن A زنجيره آلفا وژن B زنجيره بتا را كد مي كنند و براي هركدام از اين دو زنجيره بيش از يك ژن وجود دارد

اسلاید 10: MHC –I structure

اسلاید 11:

اسلاید 12: زنجيره بتا دو ميكروگلوبولين از كروموزوم 15 كد مي شودوبراي پايداري مولكول HLA در سطح سلول لازم است در واقع سه بخش :زنجيره آلفا ، پپتيد آنتي ژنيك و زنجيره بتا دو براي بيان پايدار مولكول HLA الزامي استدومين 3 در كلاس I لنگرگاه CD8 ودومين 2 لنگر گاه CD4 مي باشد

اسلاید 13: MHC-II structure

اسلاید 14: بیان مولکولهای MHC تحت تاثیر سیتوکاین ها هم در پاسخ های ایمنی ذاتی و هم درپاسخ های ایمنی اختصاصی افزایش می یابداینترفرونها ( (,,سیتوکاینهایی که در آغازپاسخ های ایمنی ذاتی علیه ویروسها ترشح می شوند بیان مولکولهای کلاس I را در سطح بیشتر سلولها افزایش می دهندIFN- سیتوکاین اصلی است که درتحریک بیان مولکولهای کلاس II درسلولهای دندریتیک و ماکروفاژها نقش دارد این سیتوکاین ممکن است بوسیله سلولهای NK در ایمنی ذاتی و یا بوسیله سلولهای T تحریک شده در ایمنی اختصاصی تولید شودسلولهای B همواره مولکولهای MHC-II را بیان می کنند ولی درپاسخ به شناسایی آنتی ژن و نیزسیتوکاین ها ی سلولهای Tبیان آنها افزایش می یابد

اسلاید 15: هرمولکول کلاس I یا II دارای یک شکاف متصل کننده پپتید بوده که در هر زمان یک پپتید را متصل می کند اما هر مولکول MHC بسیاری از پپتیدهای مختلف را می تواند متصل کند MHC-I پپتیدهای با طول 11-8 اسید آمینه را جا می دهند در حالیکه MHC-II پپتیدهای با طول 30-10 اسید آمینه یا بلند تر را جا می دهند

اسلاید 16: T cell receptor and MHC interaction

اسلاید 17: مولکولهای MHC هم پپتید های خودی و هم پپتیدهای غریبه را می توانند بیان کنند.TCR بصورت توام بخش هایی از پپتید و بخش هایی از MHC را شناسایی می کند یعنی کمپلکس MHC-peptide را شناسایی می کندچنانچه در فردی آلل ویژه ای ازMHC برای یک پپتید خاص وجود داشته باشد که بتواند آن را به سلول های T معرفی کند نسبت به آن پپتید پاسخ ایمنی ایجاد می شود

اسلاید 18:

اسلاید 19: پروتئینهای با منشاء داخل مثل پروتئینهای ویروسی و سرطانها و یا میکروبهای داخل سلولی ، متفاوت از پروتئینهای با منشاء خارج (پروتئینهایی که وارد سلول می شوند و در اندوزوم ها قرار می گیرند )عمل آوری (process) می شوندپروتئینهایی که درداخل سیتوزول تولید می شوند همراه با MHC-I به سلولهای Tc معرفی می شوندپروتئین های خارجی همراه با مولکولهای MHC-II به سلولهای Th معرفی می شوند

اسلاید 20: پروتئینهای سیتوزولی توسط پروتئازوم عمل آوری شده وبه پپتید تبدیل می شوندپروتئازوم ها متشکل از چندین آنزیم با طیف گسترده فعالیت پروتئولیتیک می باشند که در هسته و در سیتوپلاسم سلولها وجود دارندپپتیدهایی که بدینوسیله تولید می شوند بایستی به شبکه اندوپلاسمی (ER) منتقل شوند چرا که محل تولید MHC در این شبکه است.پپتیدها پس از انتقال به ER با MHC-I باند شده و از ER خارج می شوند و از طریق گلژی درسطح سلول بیان می شوند.پروتئینهای با منشاء خارج وارد اندوزوم ها می شوند وبوسیله آنزیم های پروتئازی موجود درلیزوزوم ها که عمدتا کاتپسین ها می باشندو در PH اسیدی فعالیت می کنندبه پپتیدها تبدیل می شوند.

اسلاید 21: در سیتوپلاسم سلول اندوزوم های حاوی MHC-II با اندوزوم های حاوی پپتید ترکیب می شوند.Ii تحت تاثیر آنزیم ها ومولکول HLA-DM از شکاف جدا شده و اجازه می دهد تا پپتید به MHC متصل شود سپس اندوزوم حاوی کمپلکس Peptide-MHC راه خود رابطرف غشای سلول ادامه می دهد.

اسلاید 22: Polymorphism of class IIHLA-DPA 12HLA-DPB 88HLA-DQA 17HLA-DQB 42HLA-DR >400

اسلاید 23: Polymorphism of class IHLA-A >280HLA-B >500HLA-C >130

اسلاید 24: HLA expression

اسلاید 25: HLA haplotypes in a typical familyHaplotype is combination of allelic forms of HLA molecules on one chromosome.We inherit 3 types of heavy chains for HLA class I. molecules from each parent .Everybody expresses 6 different types of HLA class I. molecules unless honmozygous status for some of the types was inherited.

اسلاید 26: ارتباط HLA و بیماریهاSome HLA alleles occur at a much higher frequency in people suffering from certain diseases than in the general population. The diseases associated with particular MHC alleles include autoimmune disorders, certain viral diseases,disorders of the complement system,some neurologic disorders, and several different allergies.

اسلاید 27: HLA and diseases

اسلاید 28: More interesting factsErythrocytes will adsorb some Class I antigens viz. Bg blood group system (B7,A28, B57….)HLA B most polymorphic system and studies have shown is most significant followed by A and then C

اسلاید 29: HLA-G ( a role in Ag recog.by NK cells) These are present on fetal cells at the maternal-fetal interface and are credited with inhibiting rejection by maternal CD8 T cells by protecting the fetus from identification as foreign, which may occur when paternally derived antigens begin to appear on the developing fetus HLA-H (involved in iron metabolism)HLA-DM that facilitates the loading of antigenic peptides into class II MHC molecules.HLA-DO molecules, which are expressed only in the thymus and on mature B cells, have been shown to serve as regulators of class II antigen processing