ایمونولوژی

ایمونولوژی

اسلاید 1: Mechanisms of protection against infection and disease are diverse. Primarily they can be divided into two major categories: non-specific (innate) and specific (adaptive), which differ as follows :

اسلاید 2:

اسلاید 3: The elements of the innate immune system: anatomical barriers, secretory molecules, cellular components. Anatomical barriers: Skin, intestinal movement, oscillation of broncho-pulmonary cilia, etc. Prevent pathogens from entering and/or getting a foothold in the body.

اسلاید 4: Secretory molecules: organic acids in skin secretions, lysozyme in oro-naso-pharyngeal lacrimal secretions (Of or relating to tears), thiocyanate in saliva, low molecular weight fatty acids in the lower bowel; bile acids and low molecular weight fatty acids in lower GI tract; transferrin, lactoferrin, lysozyme, interferons, fibronectin, complement, acute phase proteins, etc. in serum; Interferons and tumor necrosis factor (TNF) at the site of inflammation.

اسلاید 5: Transferrin and lactoferrin deprive organisms of iron. Interferons inhibit viral replication and activate other cells which kill pathogens. lysozyme, in serum and tears, breaks down the bacterial cell wall (peptidoglycan); fibronectin coats (opsonizes) bacteria and promotes their rapid hagocytosis.

اسلاید 6: Complement components and their products cause destruction of microorganism directly or with the help of phagocytic cells. Acute phase proteins (such as CRP) interact with the complement system proteins to combat infections. TNF-a up presses viral replication and activates phagocytes (nitric oxide pathway).

اسلاید 7:

اسلاید 8: Cellular Components: Phagocytic cells: Neutrophils (PMN) ,macrophages and monocytes are the most important cellular components of the non-specific immune system. Neutrophils : are most important cellular components in bacterial destruction.

اسلاید 9: They are relatively large and most abundant white blood cells with lobed nucleus and cytoplasmic granules (lysosomes). They are identified by their characteristic morphology. In addition, monoclonal antibodies against characteristic cell surface protein, cluster differentiation marker, CD66 can be used to identify these cells.

اسلاید 10: PMN granules are of two kinds: primary (azurophilic) and secondary (specific). Primary azurophilic granules are characteristic of immature and very young neutrophils. They contain NADPH oxidase co-factors, cationic proteins, defensins (small molecular weight proteins),proteases (elastase, cathepsin G, etc.), lysozyme and myeloperoxidase (characteristic of primary granules).

اسلاید 11: Secondary granules are more characteristic of (specific for) mature neutrophils. They contain lysozyme and NADPH oxidase cofactors, lactoferrin and B-12-binding protein, the last two are characteristic for these granules.

اسلاید 12: Mononuclear phagocytes are the other population of phagocytic cells and include monocytes in circulation, histiocytes in tissues, microglilal cells in the brain, Kupffer cells in the liver and MQs in serous cavities and lymphoid organs. They also have granules similar to those in neutrophils, although not as abundant. They are recognized by their morphology, ability to adhere on glass/plastic surface, phagocytic property and CD14 marker.

اسلاید 13: All phagocytic cells have receptors for a variety of molecules. Most pertinent to non-specific immunity are scavenger and TOLL-like receptors and receptors for the Fc part of IgG, complement, interferons, TNF and certain bacterial components. Interaction of organisms with these receptors promotes phagocytosis and phagocyte activation for a more efficient killing of pathogens.

اسلاید 14:

اسلاید 15: Phagocyte response to infection: Chemotaxis: Bacteria produce N-formyl-methionine-containing peptides which are powerful attractants (chemotactic) for phagocytic cells. Many bacteria also act on proteins of the complement and clotting systems to produce peptides that cause vasodialation vascular permeability and expression of adherence molecules on vascular endothelial cells.

اسلاید 16:

اسلاید 17:

اسلاید 18:

اسلاید 19:

اسلاید 20:

اسلاید 21:

اسلاید 22:

اسلاید 23: Classes of IymphocytesB lymphocytes recognize soluble antigens and develop into antibody-secreting cellsHelper T lymphocyte recognize antigens on the surfaces of APCs and secrete cytokines, which stimulate different mechanisms of immunity and inflammationCTLs recognize antigens on infected cells and kill these cellsRegulatory T cells suppress and prevent immune response, e.g. to self antigensNK cells use receptors with more limited diversity than T or B cell antigen receptors to recognize and kill their targets, such as infected cells

اسلاید 24: The Adaptive Immune ResponsThe adaptive immune system uses three main strategiesto combat most microbes.. Secreted antibodies bind to extracellularmicrobes,block their ability to infect host cells, and promotetheir ingestion and subsequent destruction byphagocytes.. Phagocytes ingest microbes and kill them, and helperT cells enhance the microbicidal abilities of thephagocytes.. CTLs destroy cells infected by microbes that are inaccessibleto antibodies.

اسلاید 25:

اسلاید 26: Phases of adaptive immune responses Adaptive immune responses consist of distinct phases, the first three being the recognition of antigen. the activation of lymphocytes. and the elimination of antigen (the effector phase). The response contracts (declines) as antigen-stimulated lymphocytes die by apoptosis. restoring homeostasis, and the antigen-specific cells that survive are responsible for memory. The duration of each phase may vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitudeof the response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B lymphocytes) and cell-mediated immunity (mediated by Tlymphocytes).

اسلاید 27: They also induce, on phagocytic cells, expression of proteins (e.g., integrins) that promote binding to endothelial cells. Phagocytic cells respond to chemotactic peptides of bacterial and host origin and migrate across the capillary wall (diapedesis) to the site of infection/inflammation.

اسلاید 28:

اسلاید 29: Attachment: Once at the site of infection, phagocytes can attach to bacteria via a number of receptors for bacterial components (scavenger receptor, LPS receptor, mannose receptor, TOLL-like receptors, etc.) or host proteins (opsonins) that coat (opsonize) bacteria (e.g., fibronectin, complement, IgG antibody, etc.).

اسلاید 30: This attachment triggers the activation of respiratory burst (hexose monophosphate shunt), internalization of the organisms (phagosome formation), phagosome lysosome fusion (phagolysosome) etc.

اسلاید 31: Respiratory burst and phagocytosis: The process of attachment and phagosome formation is accompanied by the activation of the respiratory burst (hexose monophosphate shunt) which results in the production of superoxide anion, singlet oxygen, hydroxyl ion and hydrogen peroxide . These molecules are microbicidal and cause killing of organisms in the phagosome.

اسلاید 32:

اسلاید 33: Phagosome-lysosome fusion: Phagosome, soon after its formation, fuses with granules (lysosomes) to form a phago-lysosome. As mentioned earlier, lysosomes contain a variety of anti-microbial substances (e.g., lysozyme, defensins, proteases, lactoferrin, transferrin,etc.) and phago-lysosome fusion results in the exposure of microorganisms to these substances and their destruction.

اسلاید 34: Also, fusion of phagosome with primary granules (in newly recruited phagocytes) that contain myeloperoxidase results in the production of OCl , (or other halides: I and Br) and halogenation of bacterial proteins. This ultimately leads to bacterial killing.

اسلاید 35:

اسلاید 36: Three modes of intracellular killing by phagocytosis: (1) by lysosomal antibacterial substances (lactoferrin, cationic proteins, lysozyme, defensins, proteases, etc.) without the requirement of respiratory burst (oxygen-independent killing.

اسلاید 37: (2) by products of respiratory burst (super-oxide, singlet oxygen, hydroxyl radical, hydrogen peroxide, etc.) without the need for myeloperoxidase (oxygen-dependent, myeloperoxidase-independent killing. (3) by halogenation of bacterial proteins catalyzed by meyloperoxidase (oxygen-dependent, myeloperoxidase-dependent killing:

اسلاید 38: These processes occur simultaneously and act synergistically. A defect in any of thesepathways, for example, a deficiency of NADPH oxidase (cytochrome b558) components (p91, p22,47 p61-phox), myeloperoxidase, etc. would impair the killing activity of phagocytes and render the host more susceptible to pyogenic infections. NADPH oxidase is the most serious of all these defects.

اسلاید 39: Oxygen independent mechanisms of intracellular killing

اسلاید 40: Neutrophils also contain catalase and glutathion (GS) which detoxify excess H2O2 . GS, in its reduced form (GSH), also recycles NADP to NADPH. Interaction of phagocytic cells with certain humoral factors (e.g. interferons, TNF, , etc.) can increase their phagocytic function,respiratory burst and intra-cellular killing.Certain proteins secreted by various cells (cytokines) can also induce phagocytic cells, particularly macrophages, to produce nitric oxide (NO) that is toxic to microorganism and malignant cells.

اسلاید 41: آنتی ژن Ag هر ماده ای که بتواند با پاسخ ایجاد شده توسط سیستم ایمنی واکنش اختصاصي نشان دهد آنتی ژن نام دارد یا اینکه بتواند خود موجب ایجاد پاسخ ایمنی گردد . آنتي ژن ريشه يوناني دارد : Gen= producing وAnti=against بطور کلی آنتی ژن ها دو دسته هستند : 1-توانایی تحریک سیستم ایمنی را دارند و پاسخ سیستم را به راه می اندازند به عبارتی موجب تحریک و پاسخ می شوند که به این دسته ایمونوژن Immunogene گفته می شود. - دسته ای که توانایی تحریک و به راه افتادن پاسخ سیستم را ندارند به آن ها هپتن Haptenمی گویند. یکی از دلایل عدم تاثیر هاپتن ها بر روی سیستم ایمنی مربوط به کوچکی اندازه مولوکول است لذا برای رفع این نقیصه Hapten ها را به موادی به نام حامل یا Carrir اتصال می دهد که در نتیجه تحریک و پاسخ را سبب می شود . تذکر هر آنتی ژنی ایمنوژن نیست ولی هر ایمنوژنی آنتی ژن می باشد.

اسلاید 42: دسته اي از آنتي ژنها سوپر آنتي ژن نام دارند كه بر عكس آنتي ژنهاي معمولي بدون نياز به عرضه آنتي ژن توسط ماكروفاژها، مستقيما از طريق مجموعه آنتي ژنهاي سطح MHC II در اين سلولها، لنفوسيتهاي T را با اتصال به ناحيه متغير زنجيره بتاي واريابل گيرنده (vβ) آنتي ژني تحريك مي كنند.آنتي ژنهاي معمولي از هر 10000 تا 100000 T Cell يكي را تحريك مي كنند در حاليكه سوپر انتي ژنها از هر 5 تا 50 يكي را تحريك مي كنند، لذا سوپر آنتي آنتي ژنها به سرعت و در مدت 3 ساعت تعداد زيادي از T Cell ها را تحريك كرده و منجر به ترشح مقدار زيادي اينترلوكين- 2((IL-2 ، اينترفرون گاما ((INF-γ و فاكتور نكروز دهنده تومور (TNF) مي گردد.ترشح زياد اين مواد در بدن مي تواند تظاهرات مسموميت غذايي، تب شديد و در مواردي سبب مرگ شود. تعدادي از سوپر آنتي ژنها به شرح زير است:

اسلاید 43: Staphylococcus centrotoxins Toxic Shock Syndrome Toxin-1(TSST-1),(staphylococcal exotoxin) Staphylococcal exfolitative toxin or epidermolytic toxin Stroptococcal exotoxin-A Stroptococcal M proteins Rabies nucleucapsid protein Mycoplasma arthritidis Murine leukemia virus(MuL-v) HIV virus (gp 120?) ایمنوژنیسیته : به معني قدرت ايمني زايي يك ماده ، خاصیتی که ایمونوژن برای تحریک سیستم ایمنی از خود نشان می دهد است.

اسلاید 44: ویژگی های یک مولکول برای ایمنوژنیسیته بودن : ویژگی های آنتی ژن و 2- ویژگی های میزبان ویژگی های آنتی ژن 1- اندازه مولکولی Molecular size یک آنتی ژن اندازه های مختلفی می تواند داشته باشد و هر چه این اندازه بزرگتر باشد آنتی ژنیسیتی آن بیشتر است. مولکول های دارای اندازه ی مولکولی -100000-10000 دالتون باشد قدرت آنتی ژنیسیتی متوسط دارد.ميكروبها، ويروسها و گلبولهاي قرمز با وزن مولكولي بالاتر از 100000 دالتون قدرت آنتي ژني قوي دارند ولي از 10000 به پایین قدرت آنتي ژني کمتر بوده واصلا آنتی ژن محسوب نمی شود.

اسلاید 45: 2- پیچیدگی Complexity معمولاَ آنتی ژن هر چه از لحاظ ساختمانی پیچیده تر باشد از نظر آنتی ژنیسیتی قویتر است و این مسئله تا حدودی به ماهیت شیمیائی آنتی ژن ها بستگی دارد مثلا پروتئین ها چون از اسید آمینه هایی با تنوع زیاد تشکیل شده اند لذا می توان مولکول های پیچیده ای ایجاد کرده و قدرت آنتي‍‍ژني بالاتری داشته باشند. آندسته از مولکول هایی که دارای اسید آمینه آروماتیک باشند از لحاظ قدرت آنتی ژن قویترند مانند تیروزین یا فنیل آلانین. پلی ساکارید ها به دلیل ساختمان یکسانشان، هموپليمر،(و لیپید ها و اسید های نوکلئیک ) از لحاظ آنتی ژنبک ضعیف هستند و در صورتی که با پروتئین ها ترکیب شوند قدرت آن ها بالا می رود

اسلاید 46: 3-ثبات ساختمانی Stabilityیک آنتی ژن وقتی قوی محسوب می شود که ثبات ساختمانی خوبی داشته باشد ،این ثبات با قدرت تحریک یا Flexibility متفاوت است مثلاً فلاژلین که در فلاژل باکتری ها بوده و دارای قدرت تحریک زیادی است از نظر ثبات ساختمانی ضعیف بوده و لذا از لحاظ آنتی ژنیک هم ضعیف است .4- قدرت تجزیه شدن Degradebilityبسته به نوع پاسخ ایمنی وضعیت آنتی ژن متفاوت است بطوریکه در پاسخ ایمنی همورال لنفوسیت های B آنتی ژن را در حال سه بعدی شناسائی می کنند ولی لنفوسیت های T هنگامی آنتی ژن را شناسائی می کنند که قبلاً توسط سلول های عرضه کننده آنتی ژن پروسس شده باشند.

اسلاید 47: 5- بیگانگی آنتی ژن Foriegnnessهر چقدر آنتی ژن نسبت به بدن غیر خودی باشد non self پاسخ به آن نیز سریعتر می باشد . تجربیات نشان میدهد در پیوند عضو بین دوقلوهای متشابه مونوزیگوت پیوند رفع نمی شود اما در دوقلوهای هتروزیگوت احتمال دفع زیاد تر است و هرچقدر فاصله خویشاوندی بیشتر باشد ،شدت پاسخ برای دفع بیشتر است مثلاً پیوند کلیۀ شمپانزه به انسان بیشترین پاسخ را ایجاد می کند.6- مسیرهای تجویز آنتی ژندر حالیکه یک آنتی ژن ممکن است وقتی داخل رگی تزریق شود تولید پاسخ نکند اما تزريق زير پوستي آن ايجاد پاسخ مناسبي بكند.7- شکل فضایی آنتی ژن Conformationهر چه شکل فضایی مولکول بیشتر پیچیده باشد و دارای زنجیره های جانبی فراوان تری باشد قدرت آنتی ژنیسیتی آن هم بیشتر است .شاخصهاي شكلي قدرت ايمني زايي بيشتري دارند نسبت به ساير شاخصهاي يك آنتي ژن.اين شاخصها بيشتر در زواياي مولكول قرار دارند و در نتيجه قدرت چرخش ((Flexibilityزيادي دارند و بهتر مي توانند سيستم ايمني را تحريك نمايند.

اسلاید 48: 8-بار الكتريكي آنتي ژن (Charges) بار الكتريكي هر آنتي ژن در قدرت ايمني زايي و خصوصيات آن آنتي ژن نقش دارد.از آنجايي كه بارهاي الكتريكي هيدروفيلي آنتي ژن باعث كشش و تماس بيشتري بين مولكولها مي شوند، بنا بر اين بار الكتريكي و در دسترس بودن اپي توپ هاي آنتي ژن در تحريك سيستم ايمني بدن لازم و ملزوم يكديگرند. بطور استثناء مولكولهايي كه كاملا فاقد بار الكتريكي هستند ممكن است در مواردي ايمونوژنيك شوند مانند دكستران (.(Dextran

اسلاید 49: بار الكتريكي مطلق ((Net charge يك آنتي ژن با آنتي بادي ضد آن نسبت عكس دارد مثلا پروتئين با بار مثبت در بدن حيوان آزمايشگاهي آنتي بادي با بار الكتريكي مطلق منفي توليد مي كند.اتصال هاپتن به اين پروتئين تغييري در بار الكتريكي مطلق آنتي بادي عليه آن ايجاد نمي كند.9- Optical configuration چرخش نوري اسيدهاي آمينه موجود در طبيعت اكثرا از نوعَ L-Amino Acidهستند و آنزيمهايي كه در بدن هستند اين دسته پروتئينها را متابوليزه كرده و عليه آنها عكس العمل نشان مي دهند.پلي پپتيدهاي مصنوعي با اسيد آمينه هاي ِD اگر به حيوان تزريق شود ايجاد پاسخ نخواهد كرد. اگر مولكولهاي يك هاپتن مثل پني سيلين را به پليمر اسيد آمينه هاي نوع D اسيد گلوتاميك و -D ليزين پيوند دهيم و به موش تزريق شود ايمني موش عليه پني سيلين مهار مي شود كه (Immunological tolerance) نسبت به پني سيلين كه به يك حامل ايمونوژن متصل شده است ايجاد شده است.

اسلاید 50: 10-مقدار آنتي ژن مقدار آنتي ژن تزريقي در نوع پاسخ ايمني عليه آن انتي ژنها نقش مهمي دارد.مقدار كم آنتي ژن بتدريج يا مقادير زياد يكباره اگر تزريق شود ممكن است تحمل ايجاد شود. روش قديمي بسردكا بر همين مبنا بوده و سرم همولوگ حيواني را براي درمان يك بيماري كه به آن سرم حساس است و نجات وي با آن سرم ممكن مي شود را تزريق مي كنند.امروزه به آن حساسيت زدايي يا Desensitization گويند.براي درمان ايمونولوژيكي بيماريهاي آلرژي آتوپي ( (Atopyَ هم از اين روش استفاده مي شود. Optimal dose يك آنتي ژن بهترين پاسخ را ايجاد مي كند.

اسلاید 51: ویژگی های میزبان :1-ساختمان ژنتیکی میزبانپاسخ های سیستم ایمنی تحت تأ ثیر ژن های کنترل کننده سیستم ایمنی هستند که شاملMHC ،IR می باشد ممکن است دو حیوان از یک گونه دارای پاسخ های متفاوتی در مقابل یک آنتی ژن باشند مثلاً افراد انسانی در مقابل ویروس های آنفلوانزا پاسخ های متفاوتی نشان می دهند از طرف دیگر ممکن است آنتی ژن برای گونه ای از حیوانات محرک نباشد ولی برای گونه های دیگر تحریک کننده باشد . مثلاً سرم گاوی برای گاو ایمنوژن نیست ولی برای انسان ها ایمنوژن است لذا تمام پاسخ های سیستم ایمنی تحت کنترل ژنتیک هستند.2- وضعیت تغذیه ای میزبانبعد از ژنوم وضعیت تغذیه ای شدیداً در کنترل پاسخ آنتی ژن اثر دارد.3- حضور بیماری های مختلف در بدن انسانبیماری ها می توانند سیستم ایمنی فرد را دچار اختلال نمایند و پاسخ را کم یا زیاد ویا نابود سازد مثلاً دیده شده است در مناطق که مالاریا بومی است واکسن کزاز اثرچندانی بر افراد ندارد.

اسلاید 52: اپی توپ Epitopeکـــــــــــــوچکترین جزء مــــولکول آنتی ژن که آنتــــی بادی به آن اتصال می یابد یا سایت های ((sites آنتی ژنی که پاسخ های مناسب سیستم ایمنی بر علیه آن ها ایجاد می گردد شاخص های آنتی ژنیک یا اپی توپ نام دارد.اپي توپها در نقاط مختلف آنتي ژن واقع شده اند و بسته به محل آنها نامگذاري شده اند. شاخصهايي كه در زواياي مولكول آنتي ژن قرار دارند شاخصهاي شكلي (Conformational or Topographical determinant) نام دارند. گاهي شاخصها از روي هم انباشته شدن دو رديف اسيد آمينه به وجود مي آيند كه در اين صورت به آنها منقطع ((Discontinious يا بهم پيوسته (assembled) گويند.

اسلاید 53: شاخصهاي شكلي و منقطع در حقيقت ساختمان سوم و چهارم مولكول پروتئين هستند. شاخصهايي كه در سطح صاف مولكول هستند ، اپي توپهاي رديفيSequential) ) و يا خطيLinear –Sequence)) ناميده مي شوند، برعكس اپي توپهايي كه در داخل مولكول هستند شاخصهاي نهفته (Crypto- or Hidden) نام دارند. پروتئينهاي با ساختمان كروي مثل گاما گلوبولينها بيشتر داراي اپي توپهاي شكلي و پروتئينهاي با ساختمان رشته اي مانند ابريشم و اكثر قندها داراي اپي توپهاي رديفي هستند. شاخصهاي به هم پيوسته و شكلي آنتي ژن قدرت آيمني زايي بيشتريImmunodominant)) نسبت به ساير اپي توپهاي يك آنتي ژن دارند و آنتي بادي بيشتري نسبت به اين شاخصها توليد مي شود.

اسلاید 54: از آنجايي كه شاخصهاي شكلي در اطراف مولكول آنتي ژن قرار دارند و در حقيقت تصويري از ساختمان سه بعدي مولكول هستند آنها را Mimotope determinant (mimo يعني رونويس ، مانند و شبيه) نيز مي گويند. اگراین سایت یا اپی توپ بیشترین پاسخ ایمنی را به خود اختصاص دهد Immuno dominant اپی توپ نام دارد و اگر پاسخ ایجاد شده منجر به خنثی کردن اثرات مضر آنتی ژن باشد اصطلاحاً اپی توپ محافظ یا Protective epitope گفته می شود. اپی توپ ها از اسید آمینه و قندها تشکیل شده اند. از طرف ديگر عليه شاخصهاي رديفي و نهفته يك مولكول بيشتر واكنش ايمني سلولي يا ازدياد حساسيت تآخيري صورت مي گيرد.

اسلاید 55: بطور كلي هر اپي توپ يك زير دسته خاص از لمفوسيتهايB ، T cell كمكي يا T cell مهار كننده را تحريك مي كند.بنابر اين واكنش ايمني عليه يك آنتي ژن در حقيقت برآيند جمع جبري واكنش ايمني لمفوسيتهاي مختلف عليه اپي توپهاي آنتي ژن است. بعضي از شاخصهاي آنتي ژني در شرايط خاصي قدرت ايمني زايي دارند.بعنوان مثال اگر اين شاخصها را جدا كرده و به يك مولكول ديگر متصل نماييد در اين صورت سيستم ايمني را تحريك مي كنند ولي در خود مولكول قدرت ايمني زايي ندارند.اين شاخصها را خاموش Immunosilent determinant مي گويند.

اسلاید 56: یک آنتی ژن هم میتوانـــد اپـــــی توپ های متعدد و هم اپی توپ های متنوع داشته باشد مثلاً در سم دیفتری 10 نوع اپی توپ در سطح مولکول دیفتری و سم کزاز 8 نوع اپی توپ در سطح خودش دارد.هرچه اپی توپ ها بیشتر باشند خاصیت بیماری زایـــــی بیشتر است و پاسخ نیز موفق تر خواهد بود اگر پاسخ بر علیه چنین اپی توپ های متنوعی براه افتد شاخص آنتی ژنیک ایجــــاد می گردد.انواع اپي توپها از نظر ويژگي:1) اپي توپهاي اختصاصي Specific 2)اپي توپهاي اشتراكي ‍Cross-reacting

اسلاید 57: اپي توپهاي اختصاصي فقط در يك آنتي ژن مشخص وجود دارد و مخصوص همان آنتي ژن است. مثلا در ميكروب بروسلا عامل بيماري تب مالت اپي توپهايي وجود دارد كه فقط مخصوص اين ميكروب است و در ميكروبهاي ديگر ديده نمي شود.اپي توپهاي اشتراكي در چند آنتي ژن مشترك هستند كه شناختن آنها در آنتي ژنهاي مختلف در تفسير آزمايشهاي سرولوژي و ايمونولوژي اهميت زيادي دارد.

اسلاید 58: بطور مثال ميكروبهاي بروسلا، ويبريو كلره آ Yersinia Enterocolitica, و Francisella Tuleransis داراي اپي توپهاي اشتراكي هستند بنابر اين اگر فردي به اين بيماريها مبتلا شده و يا واكسن آنها را تزريق كرده باشد آزمايش رايت(Wright) او براي تب مالت نيز مثبت مي شود.در چنين مواردي با رقيق كردن سرم بيمار مي توان جواب قابل قبولي از تيتر يك سرم براي بيمار بدست آورد.

اسلاید 59: تشابه بين آنتي ژنهاي مختلف براي اولين بار توسط Forssman در سال 1911 گزارش گرديدبه همين دليل به آنتي ژنهايي كه قرابت ژآنتي ژني دارند آنتي ژنهاي فرسمن، هتروفيل ويا هتروژنيك گويند.آنتي ژنهايي كه در انسان ايجاد واكنش هاي ايمني و بيماري مي كنند از سه منشاء سر چشمه مي گيرند:1- منشائ غير انساني (exogenous) مانند بيماري سرمي serum sickness در نتيجه تزريق سرم هترولوگ، بيماريهاي آلرژيك و بيماريهاي عفوني.

اسلاید 60: 2-منشاء انساني (Homologous) ، مانند عكس العمل هاي انتقال خون ناجور و اريتوبلاستوز جنيني3-منشاء خود شخص (Autologous ) مانند بيماري لوپوس اريتماتوز سيستميك (Systemic Lupus Erythematosus) و آرتريت روماتوئيد ((Rheumatoid arthritis.

اسلاید 61: براي سرنوشت ورود يك آنتي ژن به بدن ، سه حالت متصور است:1-تحريك سيستم ايمني عليه ماده و پاسخ سلولي يا آنتي بادي و يا هر دو.چنين ماده اي آنتي ژن يا ايمونوژن است.اگر آنتي ژن سبب بروز ازدياد حساسيت تاخيري ((Hypersensitivity شود، آنر ا Allergen گويند. اگر ماده بطور غير اختصاصي سيستم ايمني را تحريك نمايد Mitogenنام دارد مانند عصاره گياه Pokewood كه تمام لمفوسيتها را تحريك مي كند.

اسلاید 62: 2-ممكن است سيستم ايمني را عليه خود مهار (suppress) كند. به اين حالت تحمل ايمنولوژيكي گويند (Immunological Tolerance) يا عدم پاسخ ايمونولوژيكي (Immunological unresponsiveness) و به اين ماده تحمل زا Tolerogen) ) گويند.

اسلاید 63: Toleranceيك وضعيت فعال ايمونولوژيكي است كه در جهت منفي توسط سلولهاي خاص سيستم ايمني (T Suppressor ) ايجاد مي شود و در حيوانات آزماييشگاهي مي توان آن را با تزريق يك ماده تولروژن ايجاد كرد. ايمونوژنها را مي توان تولروژن كرد، مثلا گاماگلوبولين گاو در موش گاماگلوبولين ضد موش توليد مي كند اما مولكولهاي مونومر گاماگلوبولين گاو كه با اولتراسانتريفيوژ جدا مي شود سيستم ايمني موش را عليه گاماگلوبولين گاو مهار مي كند ولي موش به ساير آنتي ژنهاي گاو واكنش نشان مي دهد.كاربرد تولروژن در پيوند بافت و درمان بيماريهاي آلرژيك و خود ايمن اهميت دارد.

اسلاید 64:

اسلاید 65: 3-يك ماده ممكن است بخودي خود قدرت تحريك سلولهاي سيستم ايمني را نداشته باشد و بعبارت ديگرنه آنتي ژن باشد و نه تولروژن به چنين ماده اي هاپتن گويند مانند داروها، فلزات، مواد شيميايي و غيره.هاپتن يوناني است به معني چسبيدن و پيوستن يا .Fastenهاپتن ها يك اپي توپ و آنتي ژنها چند اپي توپ دارند.در آزمايشگاههاي تحقيقاتي از 2و4 دي نيترو فلوروبنزنDNP بعنوان هاپتن استفاده مي كنند.

اسلاید 66: نقش هاپتنها در تشخيص سرولوژيكي بيماريهااگر يك هاپتن را به ايمونوژن مانند پروتئين با پيوند اشتراكي (Covallent bonds) متصل كرده و سپس به حيوان آزمايشگاهي تزريق كنيم سيستم ايمني حيوان عليه هاپتن و پروتئين تحريك شده و توليد آنتي بادي مي كند.به اين پروتئين حامل ((carrier و آنتي بادي كه به اين طريق عليه هاپتن ها توليد مي شود براي اندازه گيري مقادير بسيار جزيي داروها، هورمونها، و غيره به روش راديو ايمني اسي ((Radioimmunoessay يا ELISA استفاده مي شود.

اسلاید 67: واکنش متقاطع Cross Rea Ctivityبعضی از آنتی ژن ها دارای ساختمان های متشابه هستند بطوری که پاسخ علیه یکی از این آنتی ژن ها منجر به پاسخ علیه آنتی ژن دیگر می گردد یا در حقیقت محصولات پاسخ ادجوانت هاي اول با آنتی ژن دوم هم ایجاد واکنش می کند که اصطلاحاً به ایـــــــن پدیده واکنش متقاطع می گویند مانند تشابه اپيتؤپیک استرپتوکوک بتا همولیتیک با بافت های دریچه ای قلب یا وجود آنتی B در بدن افراد گروه خونی A بدون اینکه قبلاً با هیچ گونه خونی از گروه B برخورد کرده باشد.

اسلاید 68: یاد آورها يا مواد همراه يا Adjuantes ادجوانت در لاتين يعني كمك كردن ((To help . به ترکیباتی گفته مي شود كه که همراه آنتی ژن يا موادي كه ايمونوژن ضعيفي هستند تجویز می شوند تا تولید پاسخ بیشتری را عليه آن مواد بنمایند. از جمله کارهای زیر را Adjuantes انجام می دهند.از متابولیزه شدن آنتی ژن آنتی ژن جلوگیری می کنند مخزنی هستند برای ذخیرۀ آنتی ژن .باعث آزاد شدن تدریجی آنتی ژن می شوند باعث هجوم سلول های صلاحیت دار ایمنی به محل تزریق آنتی ژن يا محل inflamation می شوند باعث افزایش پاسخ ایمنی علیه آنتی ژن می شوند

اسلاید 69: ادجوانت ها از ترکیبات مختلفی تشکیل یافته اند از جمله ميكروبها يا عصاره آنها، مثل ميكروب كشته شده سياه سرفه در واكسن ثلاث و آندوتوكسين باسيلهاي گرم منفي و يا ترکیبات آلومینییم (فسفات و يا هيدروكسايد) كه در واكسن كزاز و اكثر واكسنهاي انساني به كار مي روند .دسته اي از ادجوانت ها وجود دارند که از آب + روغن + مایکوباکتریوم کشته شده تشکیل یافته اند وبه آن ها Complete Freunds Adjuantes می گویند .Bordetlla pertousis خودش بعنوان یک Adjuant با آنا توکسین کزاز و دیفتری بکار می رود و در ایجاد IgE مؤثر است و آندوتوکسین هایی دارد که بصورت Adjuante عالی عمل می کنند و تولید آنتی بادی های هموسیتوتروپیک را افزایش می دهد و نیز فاکتور LSF (Lymphoeyte Stimulating Factor) که باعث لمفوسیتوز در محل می شود شناسایی گردیده است که از این باکتری ایجاد می شود.

اسلاید 70: اگر ادجوانت فاقد باكتري سل باشد به آن incomplete adjuant يا ادجوانت ناكامل گويند. ادجوانت كامل فروند شامل مشتقات زير است كه بخوبي با آنتي ژن محلول بايد مخلوط شوند: Mineral : Marcol 52 or Drakeol 6VR 86% (v/v)Emulesifier: Arlacel A (Manide Mano Oleate)15% (v/v Heat Killed M.tuberclusis powder 2.0 mg/ml

اسلاید 71: امروزه براي تهيه واكسنهاي خوراكي يا استنشاقي از ميكروكپسول به عنوان ادجوانت استفاده مي كنند.يكي از اين ميكروكپسول ها Immuno-stimulating complex (ISCOMs) نام دارد كه شامل گليكوزيدهايي است بنام Quil A كه از عصاره پوست درخت Quilaja Saponaria Molina در آمريكاي جنوبي استخراج مي شود.آنتي ژنها از نظر ساختمان فيزيكوشيميايي به سه دسته تقسيم مي شوند:محلول Solubleغير محلول Insolubleكلوئيدي ‍Colloidalبراي تهيه آنتي بادي عليه آنتي ژن هاي محلول مانند پروتئين ها و پلي ساكاريدها احتياج به ادجوانت است ولي آنتي ژنهاي ذره اي يا غير محلول مانند باكتري ها، گلبول هاي قرمز و ويروس ها معمولا احتياج به ادجوانت نيست چون اين خاصيت در خود آنها نهفته ((Intrinsic است.مواد كلوئيدي بخودي خود ايمونوژن خوبي نيستند.

اسلاید 72: What is an antibody?An antibody is a protein used by the immune system to identify and neutralize foreign objects like bacteria and viruses. Each antibody recognizes a specific antigen unique to its target. Monoclonal antibodies (mAb) are antibodies that are identical because they were produced by one type of immune cell, all clones of a single parent cell. Polyclonal antibodies are antibodies that are derived from different cell lines.

اسلاید 73: Antibody KEY WORDS: Immunoglobulin, Valence, Heavy chain, Light chain, Variable region, Constant region, Hinge region, Domain, Hypervariable region, Framework region, Groups & subgroups, Fab & Fc, F(ab)2 , Type & subtype, Class & subclass, Opsonin, J chain, Secretory component.

اسلاید 74: STRUCTURE & FUNCTION DEFINITION A. Immunoglobulins (Ig) - Glycoprotein molecules which are produced by plasma cells in response to an immunogen and which function as antibodies. The immunoglobulins derive their name from the finding that when antibody-containing serum is place in an electrical field the antibodies, which were responsible for immunity, migrated with the globular proteins (Figure 1).

اسلاید 75:

اسلاید 76: Ag binding Immunoglobulins bind specifically to one or a few closely related antigens. Each lg actually binds to a specific antigenic determinant. Antigen binding by antibodies is the primary function of antibodies and can result in protection of the host.

اسلاید 77: Valency The valency of antibody refers to the number of antigenic determinants that an individual antibody molecule can bind. The valency of all antibodies is at least two and in some instances more.

اسلاید 78: Effector Functions Often the binding of an antibody to an antigen has no direct biological effect. Rather, the significant biological effects are a consequence of secondary effector functions of antibodies. The immunoglobulins mediate a variety of these effector functions. Usually the ability to carry out a particular effector function requires that the antibody bind to its antigen. Not every immunoglobulin will mediate all effector functions.

اسلاید 79: Fixation of complement lysis of cells, release of biologically active molecules. Binding to various cell types Phagocytic cells, lymphocytes, platelets, mast cells, and basophils have receptors that bind Igs and the binding can activate the cells to perform some function. Some Igs also bind to receptors on placental trophoblasts resultsing in transfer of the Ig across the placenta and the transferred maternal antibodies provide immunity to the fetus and newborn.

اسلاید 80: DefinitionsFab = Fragment, antigen bindingFc = Fragment, crystallineThe Fc fragment specifies other biological activities of the molecule. For example, the Fc fragment may determine whether the antibody simply prevents signaling through a receptor, or alternatively, causes the cell’s destruction through complement fixation or targeting immune effector cells.

اسلاید 81: Can Antibodies Destroy Foreign ‘Objects’?The antibody alone may not be sufficient to destroy a foreign ‘object’.For example, a common test for HIV is the presence of anti-HIV antibodies in the blood. Obviously, those antibodies alone are not sufficient to protect the host from the virus.

اسلاید 82: History of Mab development1890 Von Behring and Kitasato discovered the serum of vaccinated persons contained certain substances, termed antibodies1900 Ehrlich proposed the “ side-chain theory” 1955 Jerne postulated natural selection theory. Frank Macfarlane Burnet expended. Almost the same time, Porter isolated fragment of antigen binding (Fab) and fragment crystalline (Fc) from rabbit y-globulin.1964 Littlefield developed a way to isolate hybrid cells from 2 parent cell lines using the hypoxanthine-aminopterin-thymidine (HAT) selection media. 1975 Kohler and Milstein provided the most outstanding proof of the clonal selection theory by fusion of normal and malignant cells. This resulted in the first monoclonal antibodies, for which they received the Nobel Prize in 1984.

اسلاید 83: Abها Immunoglobolins ) )ساختمان آنتی بادی که از گليكوپروتئین ساخته شده است درسال 1330 توسط هایدبرگرمورد توجه قرار گرفت. وی آنتی بادی را درکنارآنتی ژن مننگوکوک قراردارد و براثرخنثی شدن آن بـــــه این کشف مهم نائل آمد. درالکتروفورز نیز نشان داده شد که آنتی بادی ها قادرند روی ژل رسوب کنند ودرمنطقه ای ازمنحنی رسوبی پروتئین قرارگیرند که اصطلاحاً منطقۀ گاما(آند) گفته می شود بدین سبب به آن ها گاماگلوبولین نیز گفته می شود.

اسلاید 84: امروزه مشخص شده است که Ig ها درمنطقۀ بتا نیزرسوب مــــــی کنند. اگرپروتئین هـــــــای سرم در الکتـــــروفورز قرارگیرند برحسب بارالکتریکی ، وزن مولوکولی و خصوصیات محیط اطراف به سمت آند یا کاتد حرکت مــــــــی کنند ومنحنی رسوبی را تشکیل می دهند.این منحنی یک منطقه ای دارد که آلبومین درآنجا رسوب می کند وحدود 40% پروتئین رسوبی را تشکیل می دهد . مناطق بعدی عبارتند از آلفا1 ،آلفا2 ،بتا و گاما . بدین ترتیب عمدۀ مولوکول های آنتی بادی درمنطقۀ گامـــــا ومقداری نیز درمنطقۀ بتا رسوب می نماید.

اسلاید 85: تحقیقات بعدی بوسيله ادلمن انجام شد. وی با استفاده ازتیومرکاپتو اتانول که آن را برروی آنتی بادی اثر داد توانست مولکول آنتی بادی را شکسته وباندهای دی سولفیدی بین زنجیره ای را از هم پاشیده وبدین ترتیب ساختمان مولکول را مشخص نماید . اثرمولکول های آنزیمی پروتئولیتیک برروی مولکول آنتی بادی :پاپائینــ این آنزیم مولکول را به سه قسمت مجزا تقسیم نموده ، دوقسمت که مشابه بـــــــــــودند Fab نام گرفتندFragment antigen binding) ) ویک قسمت که قابل کریستالیزه شدن می باشد وFc نام گرفتــه است. Fragment crystalyzable) ) .پپسین ـــ اثراین آنزیم باعث می شود که مولکول آنتی بادی به دو منطقه تقسیم شود که اصطلاحاً یک قطعه را F(ab)2 ودیگری را Fc نامیدند

اسلاید 86: تحقیقات مشخص ساخت که آنتی بادی دارای منطقه ای است بنام لولا یا Hinge که از 15 اسیدآمینه ساخته شده است وبیشتر از انواع پرولین هستند. پرولین اسیدآمینه ای است که Configuration خاصی دارد وحدود 90درجه درمنطقۀ خودش می چرخــــد. این خاصیت باعث می شود که بازوی آنتی بادی حول محورمرکزی مولکول چرخش داشته باشد واین عمل اتصال آنتی بــــادی وآنتی ژن را تسهیل می نماید. آنزیم پاپایین روی سایت آنزیمی دربالای منطقۀ لولا اثرمی کند ومولکول آنتی بادی رابه سه قسمت تقسیم می کند، درحالی که مولکول پپسین درپائین منطقۀ لولا اثرنموده ومولکول را به دو قسمت تقسیم می کند. منطقۀ اثر پپسیـــن بین اسیدآمینه های آلانین و لوسین است.

اسلاید 87: The structure of antibodieshttp://www.path.cam.ac.uk/~mrc7/igs/mikeimages.html

اسلاید 88:

اسلاید 89: زنجیرۀ سبک : ازحدود 214اسیدآمینه تشکیل یافته است ودرحدود نیمی از این اسیدهای آمینه که دربخش کربوکسیلی قراردارند تقریباً ثابت هستند ونیمی دیگر که دربخش N-Terminal قراردارند متغیراند ، لذا زنجیرۀ سبک ازدوقسمت تشکیل شده است.قسمت متغیر زنجیرۀ سبک Variable Light (VL) قسمت ثابت زنجیرۀ سبک Constant Light (CL) درانسان وحیواناتی مثل موش و خرگوش مولکول های آنتی بادی ازدو نوع زنجیرۀ سبک تشکیل یافته اند :الف ) کاپا K و ب ) لامبدا L

اسلاید 90: درهرمولکول آنتی بادی دو زنجیرۀ سبک یا ازنوع كاپا K هستند یا ازنوع لامبدا L که اصطلاحاً می گوییم مولکول متقارن است. درانسان حدود دو سوم زنجیرۀ سبک ایمنوگلوبولین ها از نوع K و یک سوم ازنوع L هستند درحالی که در موش 95% مولکول های ایمنوگلوبولین دارای زنجیرۀ سبک از نوع K و 5 % ازنوع L هستند. بخش متغیر زنجیرۀ سبک خرگوش ازتعدادی اسیدآمینه که نسبتاً ثابت هستند تشکیل گردیده است وچهارچوب این بخش را تشکیل می دهد وهمچنین ازتعدادی اسید آمینـــه متغیرتشکیل شده است که به این نقاط Hyper Varible گویند که سه نقطه هستند ومعمولاً از6تا10 اسیدآمینه تشکیل یافتته اند.

اسلاید 91: زنجیرۀ سنگین : از446اسیدآمینه تشکیل یافته است ودرحدود110تا ازاین اسیدآمینه ها که درناحیۀ N-Terminal قرار دارند متغیر هستند وبه این نقطه منطقۀ variable زنجیرۀ سنگین می گویند درحالی که330 اسیدآمینه دیگر در منطقه ای اززنجیره قراردارند که به آن منطقۀ ثابت زنجیرۀ سنگین گویند. دربخش variableزنجیرۀ سنگین هم نقاط بسیارمتغیری قرار دارند که به آن ها Hyper Varible زنــجیرۀ سنگین گویند ومجموعاً 4 نقطه اند که سه تای آن ها فعال هستند.

اسلاید 92: علاوه برپیوند دی سولفیدی ( تیواستری ) بین مولکولی تعدادی پیوند دی سولفیدی بین زنجیره ای نیز وجود دارنـــــــــد، بنابراین زنجیرۀ سبک یا سنگین درنقاطی داخل خودشان پیوندهایی ایجاد می کنند که این پیوندها ساختمان هایی بنام Domein (دومن) یا حلقه یا لوپ را تشکیل می دهند لذا زنجیرۀ سبک ازدو domain تشکیل یافته است یکی درناحیۀ ثابت ودیگری درناحیۀ متغیر.بنظرمی رسد که هردومن از110 اسیدآمینه تشکیل شده است. درزنجیرۀ سنگین 4 دومن وجود دارد یکی درناحـــــیۀ متغیر وسه تای دیگر درناحیۀ ثابت که اصطلاحاً به آن ها CH1 ،CH2 ، CH3 وبه دومن ناحیۀ متغیرV.H می گویند.

اسلاید 93: CH1 معمولاً به V.H متصل است وCH2 و CH3 بدنبال CH1 قرار گرفته اند. درIgM و IgE که نسبت بـــــــــــه بقیۀ کلاس های ایمنوگلوبولین بلندترهستند یک دومن اضافی وجود دارد که به CH4 نام گرفته است.مناطق Varible زنجیرۀ سبک و زنجیرۀ سنگين سايت ها یا محل های را تشکیل می دهند که محل اتصال آنتــــــی ژن است. این نقاط را Antigen binding site یا Paratope می گویند وآن نقطه ای است روی مولکول آنتی بادی که Epitope آنتی ژن به آن متصل می شود .

اسلاید 94: Isotype :ایمنوگلبولین ها را براساس نواحی ثابت زنجیرۀ سنگین به گروه هایی تحت عنوان کلاس class دسته بنــــدی نموده اند . این کلاس ها رامی توان به کلاس های فرعی نیزتقسیم نمود . درانسان 5 کلاس ایمنوگلبولین وجود دارد که عبارتند از :IgM ، IgD ، IgE ، IgG و IgAاین ایمنوگلبولین ها را علاوه بر ترتیب اسیدهای آمینه براساس ساختمان آنتی ژن هم می توان از هم جدا نمود. According to differences in their heavy chain constant domains, immunoglobulins are grouped into five classes, or isotypes: IgG, IgA, IgM, IgD, and IgE.

اسلاید 95: به علت اینکه تمامی انواع نواحی ثابت زنجیرۀ سنگین ( H ) که کلاس ها وکلاس های فرعی را ایجاد می نماید باهم درسرم یک فرد طبیعی یافت می شوند آن ها را انواع مختلف یک ایزوتيپ می نامند. انواع زنجیرۀ سنگین این ایزوتوپ ها به شرح زیراست.IgM = مو IgD = دلتا IgE = اپسیلون IgG = گاما و IgA = آلفا کلاس ها ازنظر وزن مولکولی با هم متفاوت اند واز900000 تا 150000 دالتون گزارش گردیده اند.

اسلاید 96: Allotype : شاخص های آنتی ژنیک هستند که برروی نواحی ثابت زنجیرۀ سبک وسنگین واقع می باشند. ایـــن شاخص ها دارای نقش آنتی ژنیک هستند و توسط آلل های موجود در یک جایگاه ژنی رمزدهی می شوند وجزء مارکــــــــــــرهای ژنتیکی هستند.ابتدا این شاخص های آنتی ژنیک را دربیماران آرتریت روماتوئید پیدا کردند که برروی ایمنوگلبولیــــن G آن ها واقع شده است. مطالعات بعدی نشان داد که که این شاخص های آلوتیپی درافراد مختلف روی زنجیرۀ سبک وسنــــــگین آن ها واقع شده است(برروی Ig افراد) و تفاوت آن ها در وجود یک یا دو اسیدآمینه درنقاط خاصی از این زنجیره هــــــــا است که این اسیدهای آمینه درآنجا قرار گرفته اند.

اسلاید 97: Idiotype : شاخص های ایدیوتایپیک درنقاط Hyper variable زنجیرۀ سبک و سنگین قرار دارنــــــد به عبارت ديگر این نقاط منطبق بر نقاط Hyper variable هستند ودارای نقش آنتی ژنیک برای مولکول آنتی بادی مـــــی باشند. درواقع این نقاط هستند که در بدن برعلیه آن ها آنتی بادی تولید می شود امروزه این نقاط مورد توجه زیادی واقع شده اند و در واکسن سازی کاربرد دارند.

اسلاید 98: کلاس ها و زیرکلاس های ایمنوگلبولین ها :IgG All current therapeutic antibodies are of the IgG classدارای زنجیرۀ سنگین گاما وزنجیرۀ سبک K وL است که برحسب تغیـرات درباندهای دی سولفیدی ، تعداد اسیدهای آمینه درزنجیرۀ سنگین وتغیرات جزئی درناحیل لولای این مولکول به 4 ساب کــــــــلاس تقسیـــــــم مــــــــی شود. IgG1 (70%) ( IgG2 (14-20% IgG3 (8-12%)IgG4 (2-6%)

اسلاید 99: IgG این ایمنوگلبولین درحدود 80% کل ایمنوگلبولین های سرم و 15% كل پروتئين هاي سرم را تشکیل می دهد، دارای 4 دومن درزنـــجیرۀ سنـــگین و دو دومــــن درناحیۀ سبک می باشد و توسط باندهای دی سولفیدی به هم متصل می باشند. ماکروفــــاژها دارای گیرنده برایIgG1 و IgG3 می باشد و به نظرمی رسد ناحیۀ اتصال مولکول ازدومن انتهایی (CH3) باشد. اجـــــــزای کمپلمان می توانند درناحیۀCH2 به مولکول متصل شوند . When the objective of antibody therapy is to directly kill the target cell, the isotype of choice is IgG1, since this isotype is optimal for complement fixation

اسلاید 100: تنها ایمنوگلبولینی است (بجز2 (IgG که ازجفت عبورکرده وبــرای نوزاد نقش محافظتی را تا سنین 5 تا 6 ماهگی بعهده دارد.همچنین IgG آغوز نیز ازراه نفوذ ازمخاط رودۀ نوزاد درمصونیت نوزاد نقش فعالی دارد. نیمۀ عمرمولکول حدود 23 روز است (به استثناي IgG3 با 7 روز) ودر برخورد مجدد آنتی ژن ازعمدۀ ایمنوگلبولین های تولید شده همینIgG می باشد. به علت نيمه عمر بالا در ايمن سازي غير فعال ايده آل است. IgG آسانترازسایرIgGها به فضاهای خارج عروقی بدن مهاجرت می کنند و به عنوان بهترین عامل بی اثرکنندۀ سموم باکتری ها و تسهیل کنندۀ عمل فاگوسیتوز دراین فضاها می باشد. داراي خاصيت اپسونيزاسيون كنندگي از راه چسبيدن FC خود به ماكروفاژها و چند هسته اي ها مي باشد.

اسلاید 101: داراي خاصيت سيتو توكسيسيتي با واسطه سلولي و وابسته به آنتي بادي است(Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity )سيستم كمپلمان را فعال مي كند.مولكولهاي IgG موجب آگلو تينه شدن آنتي ژنهاي ذره اي(غير محلول) مي شوند.

اسلاید 102: IgA بیشترین ایمنوگلبولین بعد ازIgG می باشد و حدود 15% Ig های سرم را تشکیل می دهد و به دو فرم monomere و Dimere دیده می شود. فرم های سه تایی و چهارتایی هم دیده شده است . فرم دایمر IgA معمولاً درترشحات ازجمله ترشحات مخاط ها، در عروق ، ترشحات پروستات ، واژن ، شیر و کلستروم، اشک ، ترشحات ریه ، بزاق و بینی دیده می شود .اصلي ترين Ig شير و آغوز است.قطعه J مولكول را بهم متصل و فرم دايمر ايجاد مي كند و مولكول دايمر با قطعه S مترشحه ازسطوح اپي تليال كه بعنوان گيرنده به سطح آنها چسبيده به داخل مايع خارج سلولي مي رود.

اسلاید 103: درحالی که فرم مونومر درسرم بیشتردیده می شود بگونــــه ای که 80% آنتی بادی های IgA درترشحات ازنوع دایمر و 20% ازنوع مونومر است و درسرم 80% آنتی بادی های IgA ازنوع مونومر و20% دایمر است. IgA1 (90%) and IgA2 (10%), stomach and intestinesفرم دایمر درمقابل آنزیم های تجزیه کنندۀ پروتئین مقاومت نشان می دهد.اگر تمام IgA موجود در سطوح مخاطي (تنفس،گوارش و ادراري) به حساب بيايد فراوانترين Ig بدن است.بعلت فراواني در ترشحات اهميت ذخاصي در دفاع ايمنولوژيك اوليه عليه عفونتهاي موضعي مجراي گوارش يا تنفس دارد.

اسلاید 104: IgAدایمر متشکل ازدو مولکول IgA ویک قطعۀ ترشحی ( sc ) می باشـــد که این قطعه توسط مولکول های اپی تلیال ساخته می شود و یک زنجیرۀ پپتیدی با وزن مولکولی 70000 دالتون است. گيرنده براي كمپلمان ندارد اما اگر ليزوزيم موجود باشد گرم منفي ها را مي كشد. IgA ترشحي ضد ويروسي مؤثري است و آگلوتينه كننده مؤثري هم هست.

اسلاید 105: آنتی بادی های IgA با پوشاندن میکروب ها مانع از اتصال آنها به سطــوح مخاطی می شوند و درنتیجه نسوج بدن را از گزند آن ها حفظ می کنند. IgA به سلول های پلی مورفونوکلئرمتصل می شـــــــود ونیزقادراست کمپلمان را ازمسیرآلترناتیو فعال کند . از جمله IgA با همکاری لایزوزیم و کمپلمان می تواند کـــلي فرم هـــــــا را نابود سازد.بیشتراین فعالیت ها مربوط به IgA دایمر است وبه صورت زیر خلاصه می شود:فعال کردن کمپلمان ازمسیرآلترناتیو آنتی ژنی که به IgA متصل شده است راحت تر توسط لکوسیت ها گرفته می شوند بسیاری از آنتی ژن های مشابه سلول هــای بدن را در داخل روده می پوشانند لذا نقش مهمی در بیماری های خود ایمنی داردآلرژن ها را می توانند خنثی نمایند لذا معتقدند بچه ای که از شیر مادر محروم شده است آلرژی بیشتری نسبت به مواد خارجی خواهد داشتنیمه عمرش 3 تا 5 روز است

اسلاید 106: IgM زنجیرۀ سنگین این مولکول μ و زنجیرۀ سبک آن K و L می باشد وبه دو فرم مونومر و پنتامر دیده می شود که این تعداد مولکول ها توسط باندهای دی سولفیدی به هم متصل می شوند ویک زنجیره است بنام J که باندهای دی سولفیدی را تثبیت می نماید. ( درفرم دایمر IgA نیز زنجیرۀ sc مولکول ها را درمحل باندها تثبیت می کند) . این مولکول را ما کروگلبولین نیز می گویند چون وزن مولکولی اش بسیاربالاست (900000دالتون ).IgM مونومر به همراه IgD برروی غشـــاء لنفوسیت های B دیده می شود ولی چون قــــسمت آب گریز درناحیۀ انتهای c زنجیرۀ سنگین قرار دارد به سطح سلول اتصال یافته و بنابراین مهمترین گیرنده ای که لنفوسیت B جهت شناسایی آنتی ژن از آن استفاده می کنند IgM می باشد.

اسلاید 107:

اسلاید 108:

اسلاید 109: درپاسخ اولیه به آنتی ژن اولین ایمنوگلبولینی است که ترشح می شود و نيز تنها ايمونوگلوبوليني است كه توسط جنين از ماه پنجم جنيني ساخته مي شود. زیرمیکروسکــوپ ستاره ای است ولی هنگام اتصال به Ag بصورت خرچنگی است . چون 5 مونومراســــت وهرکدام دو ظرفیت دارند لــــذا بایستی 10ظرفیت داشته باشد ولی معمولاً 5 ظرفیت آن درمحل اتصال شرکت می کند شاید بخاطر انعطاف ناپذیری مولکول باشد . یک دومن اضافی ( CH4) دارد که کمپلمان می تواند به آن متصل شود . کمتراز10% کل ایمنوگلبولین های سرم را تشکیل می دهد . ایزوهماگلوتینین ها ( Anti AB ) وبسیاری از آنتی بادی های طبیعی از نوع IgM می باشند. نیمه عمرآن 3 روزاست.

اسلاید 110: ايزوتيپي است كه كودكان و بالغين بعد از ايمن سازي يا برخورد با آنتي ژن مستقل از تيموس بهد ميزان قابل توجهي توليد مي كنند و نيز تنها ايزوتوپي است كه بعد از ايمن سازي با آنتي ژنهاي وابسته به تيموس ساخته مي شود لذا افزايش آن نشانه برخورد جديد با آنتي ژن است.اگلوتينه كننده موثرفعال كننده موثر كمپلمان چون پنتامر است و موثرترين اغاز كننده تخريب ميكروارگانيسمها و ديگر سلولها با واسطه كمپلمان است(خطوط مقدم دفاع ضد باكتريايي).خاصيت خنثي سازي ضعيف براي سموم وخاصيت خنثي سازي ويروسها را ندارند.

اسلاید 111: IgD علیه انسولین ، پنی سیلین ، پروتئین های شیر، توکـــــسوئید دیفتری و آنتی ژن های هسته ای IgD پیدا شده است ولی فونکسیون خاصی را نشان نمی دهد زیرا مقدار آن درسرم بسیارکم است و نیمه عمرش پایین می باشد (8/2روز(.حدود 12% کربوهیدرات درساختمانش بکار رفته و به وسیلۀ این کربوهیدرات ها محافظت می شود ولی ممکن است مورد هجوم پروتئولیتیک ها قرارگیرد و لیز شود لذا کوتاه بــــودن نیمه عمرش رابه این علت منتسب کرده اند . بهمراه IgM مونومر برسطح لنفوسیت های B قراردارد و درجـــریان خون به کار شناسایی و تثبیت آنتی ژن مـــــــی پردازد . کمترین مقدار تولید و بالاترین سرعت کاتابولیک را داراست ( شاید به علت کاربوهیدرات های ساختمانی ).

اسلاید 112: IgE يا آنتي بادي راژنيك(Reagenic ) بدلیل نقش مهمی که در واکنش های آلرژیک دارد مشهوراست. غلظت این ایمنو گلوبین درسرم کم است چـــــــــون بخش کوچکی ازپلاسموسیت های بدن عهده دار ساخت این مولکول هستند . مانند IgM دارای 4 دومن درناحیۀ ثابت زنجیرۀ سنگین می باشد. این مولکول affinity ( وابستگی ) زیادی به ماست سل ها دارد و درصورتی که ازناحیۀ Fc متصل شده و آلرژن اختصاصـــــی مولکول به آن اتصال یابد باعث آزاد شدن تعداد زیادی Mediator ازماست سل ها می شود . ازجمله این مدیاتورها ، هیستامین است که درگشاد کردن رگ ها عروق و افزایش نفوذپزیری عروق و انقباض عضلات صاف نقش دارد . این فرایند مسئول ظهورتب یونجه و آسم با منشأ خارجی به هنگام برخورد با آلرژن هایی چون گرده گل ها و علف ها در افراد آلرژیک مــــی باشد.نقش اصلــــــی IgE درحالت طبیعی محافظت ازسطوح مخاطی بدن است که با جلب سایر ایمنوگلبولین ها و سلول های ایمنی به محل واکنش امکان پذیر می گردد . به این ترتیب IgE عامل محرکی برای شروع واکنش های التهابی حاد به شمار می رود .

اسلاید 113: دسته ای ازعوامل عفونت زا که از سد IgA عبورکرده باشند به IgE اختصاصی موجود در سطح ماستوسیت ها برمی خورند و درنتیجه ترکیبات مؤثر برعروق و عوامل جلب کننده گرانولوسیت ها از ماستوسیت ها خارج می گردند که که نتیجۀ آن هـــــــجوم IgG ، کمپلمان ، چند هسته ای ها و ائوزینوفیل ها به صحنۀ نبرد است . درچنین حالتی توانایی ائوزینوفیل ها درنابود سازی کرم های پوشیده از IgG و پاسخ کوبندۀ IgE به این انگل ها زمینۀ دفاع مؤثری را فراهم می سازد.ایمنوگلبولین ها درباند شدن به سطح مولکول ها دارای خصوصیات متفاوتی هستند یعنی بعضی از آن ها فقط بر روی بعضی از سلول ها دارای Receptor هستند .كوتاه ترين نيمه عمر را دارد(2 روز).

اسلاید 114: IgEIgDIgMIgAIgGخصوصيت200000180000900000160000 (Mono)150000 Da M Weight ___________________JJ & S_________Additional Prt Subunit0.000020-0.0411.812Conc. In Serum (mg/ml)0.002 on Bas,Mast cell, Salive ,Nasal secretion0.2 present ion lymphcyt surffac6 Mostly intra vascular13 intra Vasc & Secret.80 Equal intra Vasc. & Secret.Total IgG Distribution22.855.523Half life (days)___________________________________++Placental passage___________________________++_________Presence in Secretion__________________0 to trace++Prenence in Milk__________________+++_________+Complement Activation___________________________________++Binding to FC MQs, PMNs,NK__________________++++++Rela. Agglutin. Capacity__________________+++++++Antiviral activity__________________+++ (with complement)++ (with Lysosyme)+++Antibacterial Activity (g-)_____________________________________________Antitoxin Activity++_____________________________________Allergic Avtivity